2022年臨床試驗樣本量的估算

1、臨床試驗樣本量的估算 樣本量的估量涉及諸多參數(shù)的確定, 最難得到的就是預期的或者 已知的效應大小 （計數(shù)資料的率差、 計量資料的均數(shù)差值） ,方差（計 量資料）或合并的率（計數(shù)資料各組的合并率）,一般需通過預試驗 或者查閱歷史資料和文獻獲得, 不過許多時候很難得到或者牢靠性較 差；因此樣本量估量有些時候不是想做就能做的；SFDA的規(guī)定主要 統(tǒng)計的運算 是從安全性的角度動身, 保證能發(fā)覺多少的不良反應率；主要是從 power 動身,保證有多少把握能做出顯著來；但是中國的國情？有多少廠家情愿多做？建議方案里這么寫：從安全性角度動身, 依據(jù) SFDA 規(guī)定,完成 100 對有效病例,再考慮到脫落緣由

2、,再擴大20% ,即 120 對,240 例；或者：本討論為隨機雙盲、 勸慰劑平行對比試驗,只有顯示試驗藥優(yōu)于勸慰劑時才可認為試驗藥有效,依據(jù)預試驗結果, 試驗組和對比組的有效率分別為 65.0% 和 42.9% ,就每個治療組中能接受評判的病 人樣本數(shù)必需達到 114 例（總共 228 例）,這樣才能在單側顯著性水平為 5% 、檢驗功效為 90% 的情形下證明試驗組療效優(yōu)于對比組； 假設因調整意向性治療人群而丟失病例達 人的總樣本例數(shù)為 250 例；非劣性試驗（ =0.05, =0.2）時：1 / 8 10% ,就需要納入病計數(shù)資料：平均有效率（ P）等效標準（ ）N= 公式： N=12.3

3、65 P1-P/ 2 計量資料：共同標準差（ S）等效標準（ ）N= 公式： N=12.365 S/ 2 等效性試驗（ =0.05, =0.2）時：計數(shù)資料：平均有效率（ P）等效標準（ ）N= 公式： N=17.127 P1-P/ 2 計量資料：共同標準差（ S）等效標準（ ）N= 公式： N=17.127 S/ 2 上述公式的說明：1 該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻；2 N 是每組的估算例數(shù) N1=N2 ,N1 和 N2 分別為試驗藥和參 比藥的例數(shù)；3 P 是平均有效率,2 / 8 4 S 是估量的共同標準差,5 是等效標準；6 通常都規(guī)定 =0.05, =0.2（把握度 80）上述運算

4、的例數(shù)如少于國家規(guī)定的例數(shù),的就以運算值為準；詳細規(guī)定的最小樣本量如下：按規(guī)定為準； 多于國家規(guī)定II 期,試驗組 100 例；III 期,試驗組 300 例；隨機對比臨床驗證 （如 3 類化藥）試驗組 100 例； IV 期,2022 例；疫苗和避孕藥與上述要 求不同；例 1：某新藥擬進行II 期臨床試驗,與陽性藥按1:1 的比例支配例數(shù),考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥；依據(jù)以往的療效和統(tǒng)計學的一般要求,取 =0.05, =0.2,等效標準 =0.15,平均有效率 P=0.80 ,每組需要多少病例？由公式運算得, N=12.365 0.81-0.8/0.152=88 例 以上 88 例低于我

5、國最低例數(shù)（ 100 例）的規(guī)定,故新藥至少取 100 例進行試驗；如上例作等效性分析,就得,N=17.127 0.81-0.8/0.152=122 例；例 2：某利尿新藥擬進行 II 期臨床試驗,與陽性藥按 1:1 的比例安排例數(shù),考察 24h 新藥利尿量不差于陽性藥；依據(jù)以往的療效和統(tǒng)計學的一般要求,取 =0.05, =0.2,等效標準 =60 ml,已知兩組共同標準差 S=180 ml ,每組需要多少病例？由公式得, N=12.365 180/602=111 例；3 / 8 故本次試驗新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于 分析,就得, N=17.127180/602=154 例； s:11 111

6、 例；如上例作等效性臨床試驗討論中 ,無論是試驗組仍是對比組都需要有肯定數(shù)量的受試 對象；這是由于同一種試驗處理在不同的受試對象身上表現(xiàn)出的試驗 效應是存在著變異的； 僅憑一次試驗觀測結果或單個受試者所表現(xiàn)出 來的試驗效應說明不了什么問題； 必需通過肯定數(shù)量的重復觀測才能把討論總體真實的客觀規(guī)律性顯示出來,并且可以對抽樣誤差做出客觀地估量；一般說來重復觀測次數(shù)越多,抽樣誤差越小,觀測結果的 可信度越高；肯定數(shù)量的重復仍可起到部分抵消混雜因素影響的作用,增強組間的可比性；但重復觀測次數(shù)越多即樣本含量越大 試驗所要消耗的人力、物力、財力和時間越多,可能會使試驗討論成為不 可能；而且,樣本含量過大仍

7、會增加掌握試驗觀測條件的難度,有可能引入非隨機誤差,給觀測結果帶來偏性bias；所以在試驗設計中落實重復原就的一個重要問題就是如何科學合理確定樣本含量；由于在各對比組例數(shù)相等時進行統(tǒng)計推斷效能最高,因此多數(shù)情形下都是按各組樣本含量相等來估量； 但在個別情形下, 也可能要求各組樣本 含量按肯定比例來估量；1 與樣本含量估量有關的幾個統(tǒng)計學參數(shù) 在估量樣本含量之前, 第一要對以下幾個統(tǒng)計學參數(shù)加以確定或4 / 8 作出估量；1.1 規(guī)定有專業(yè)意義的差值 ,即所比較的兩總體參數(shù)值相差多 大以上才有專業(yè)意義； 是依據(jù)試驗目的人為規(guī)定的,但必需有肯定專業(yè)依據(jù)； 習慣上把 稱為辨論力或區(qū)分度 ； 值越小表

8、示對二個總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強,因而所需樣本含量也越大；1.2 確定作統(tǒng)計推斷時答應犯類錯誤 “ 棄真” 的錯誤 的概率 ,即當對比的雙方總體參數(shù)值沒有差到；但依據(jù)抽樣觀測結果錯誤地得出二者有差別的推斷結論的可能性, 確定的越小, 所需樣本含量越大； 在確定 時仍要留意明確是單側檢驗的 ,仍是雙側檢驗的 ；在同樣大小的 條件下； 雙側檢驗要比單側檢驗需要更大的樣本含量；1.3 提出所期望的 檢驗效能 power,用 1- 表示 ； 為答應犯類錯誤 “ 取偽” 的錯誤 的概率； 檢驗效能就是推斷結論不犯類錯誤的概率 1- 稱把握度；即當對比雙方總體參數(shù)值間差值的確達到以上時,依據(jù)抽樣觀測結果在

9、規(guī)定的 水準上能正確地作出有差別的推斷結論的可能性； 在科研設計中常把1- 定為 0.90 或 0.80；一般來說 1- 不宜低于 0.75,否就可能顯現(xiàn)非真實的陰性推斷結論；1.4 給出總體標準差 或總體率 的估量值；它們分別反映計量數(shù)據(jù)和計數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度；一般是依據(jù)前人體會或文獻報道作出估計；假如沒有前人體會或文獻報道作為依據(jù),可通過預試驗取得樣本 的標準差 s 或樣本率 P 分別作為 和 的估量值； 的估量值越大, 的估量值越接近 0.5,所需樣本含量越大；5 / 8 在對以上統(tǒng)計學參數(shù)作出規(guī)定或估量的前提下,就可以依據(jù)不同的推斷內容選用相應的公式運算出所需樣本含量；由于在同樣的要求和

10、條件下完全隨機設計 成組設計 所需樣本含量最大,故一般都要按完 全隨機設計作出樣本含量的估量；2 常用的估量樣本含量的方法 2.1 兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估量方法 1兩樣本例數(shù)要求相等時可按以下公式估算每組需觀看的例數(shù) n；n2* + / 2 公式 1 s, 、 式中 為要求的區(qū)分度, 為總體標準差或其估量值分別是對應于 和 的u 值,可由 t 界值表,自由度 -行查出來, 有單側、雙側之分, 只取單側值；例 1,某醫(yī)師討論一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效,以勸慰劑作對比；事前規(guī)定試驗組與對比組相比,平均多降低 0.5 mmol/L 以上,才有推廣應用價值；而且由有關文獻中查到高血脂患

11、者膽固醇值的標準差為0.8 mmol/L,如要求犯類錯誤的的概率不超過 5%,犯類錯誤的概率不超過 10%,且要兩組例數(shù)相等就每組各需觀看多少例 . 本例 0.5 mmol/L , 0.8 mmol/L, 0.05, 0.10,1- 0.90,查 t 界值表自由度為一行得單側 1.282,代入公式 1 n2*1.645+1.282 0.8/0.5244 6 / 8 t0.051.645,t0.1故要達到上述要求,兩組至少各需觀看 44 例；2兩樣本例數(shù)要求呈肯定比例 n1,再按比例求出 n2c*n1；n2/n1c時,可按以下公式求出n1 + / 2*1+C/C 公式 2 例 2 對例 1 資料

12、如一切要求都維護不變,但要求試驗組與對比 組的例數(shù)呈 21 比例即 C2,問兩組各需觀看多少例 . n11.645+1.282 0.8/0.52 1+2/2 33例對比組所需例 數(shù) n22 3366例試驗組所需例數(shù)； 兩組共需觀看 99 例多于兩組例數(shù)相等時達到同樣要求時兩組所 需觀看的總例數(shù) 2 4488；2.2 配對設計計量資料樣本含量對子數(shù) 估量方法配對設計包括異體配對、 自身配對、 自身前后配對及交叉設計的 自身對比,均可按以下公式進行樣本含量估量；n + d/ 2 公式 3 式中 、 、 的含義同前, 估量值 sd；d 為每對差值的總體標準差或其例 3 某醫(yī)院采納自身前后配對設計方案

13、討論某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量；事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加 35.6 mmol/L 以上方能認為有效,依據(jù)預試驗得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標準差sd89.0 mmol/L,現(xiàn)在要求推斷時犯類錯誤的概率掌握在 0.05 以下單側,犯類錯誤的概率掌握在7 / 8 0.1 以下,問需觀看多少例矽肺病人 . 本例 35.6 mmol/L, sd89.0 mmol/L, 0.05, 0.10；1- 0.90,單側 t0.051.645,t0.11.282,代入公式 3得到；n1.645+1.282 89/35.6254例 故可認為如該藥的確能達到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 54 例病人就能有 90%的把握,依據(jù) 0.05 的檢 以上,就只需觀看驗水準得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結論；2.3 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估量方法可按下式估算所需樣本含量 n；n + / 2 公式 4 例 4 已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L,標準差為25g/L,現(xiàn)欲觀看呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加,事先規(guī)定血 紅蛋白增加 10g/L 以上才能認為有效, 推斷結