IPF診斷和治療現(xiàn)狀課件

1、的診斷和治療第1頁(yè)，共59頁(yè)。概述特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性病，在無(wú)明確原因的情況下肺內(nèi)廣泛形成瘢痕組織，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)呼吸困難，干咳是其主要臨床特征。屬于ILD或DILD家族中IIP的一個(gè)亞組。有七種各具特點(diǎn)的IIP，IPF是其中最常見(jiàn)的一種IPF常具有UIP的病理改變，因此也稱為IPF/UIP預(yù)后不良，常是致死性的，自然病程從診斷之日起計(jì)算一般大約3年。第2頁(yè)，共59頁(yè)。DPLD的分類第3頁(yè)，共59頁(yè)。病因?qū)W病因不明一、吸煙與IPF有關(guān)有一組調(diào)查表明其OR為3.6。還有一組調(diào)查表明：與吸煙OR1.9, 。二、與二氧化硅OR3.9 三、與家畜類接觸OR2.7 四、還有一組資料表明，IPF病

2、因涉及皰疹病毒和丙肝病毒有學(xué)者認(rèn)為病毒感染多發(fā)生在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，說(shuō)明與免疫抑制有關(guān)而非IPF的病因第4頁(yè)，共59頁(yè)。流行病學(xué)資料因?yàn)樵?000年歐美共識(shí)以前沒(méi)有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確的發(fā)病率尚無(wú)報(bào)告。有一組調(diào)查提示：10.7/100,000（男）；7.4/100,000(女）。另一組調(diào)查顯示：20.2/100,000（男）；13.2/100,000 （女）。IPF沒(méi)有種族、民族和社會(huì)環(huán)境的差異近幾年其發(fā)病率有上升趨勢(shì)與吸煙有關(guān)（OR2.3）發(fā)病年齡多在50-70歲之間，40歲以下少發(fā)，通常不累及兒童有家族傾向，第常染色體顯性遺傳。第5頁(yè)，共59頁(yè)。發(fā)病機(jī)制不明。目前公認(rèn)的推測(cè)是:肺泡上

3、皮細(xì)胞損傷，隨后釋放出大量的與正常組織修復(fù)相關(guān)的前炎性和纖維增生性介質(zhì)。由于不明的機(jī)制，這種修復(fù)過(guò)程不能適時(shí)終止，接踵而來(lái)的是肺纖維化IPF損傷區(qū)域內(nèi)病理性成纖維細(xì)胞灶的起源還是一個(gè)迷。其可能機(jī)制是：肺內(nèi)固有成纖維細(xì)胞的分化，循環(huán)中成纖維細(xì)胞的募集和上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成病理性成纖維細(xì)胞表型還有一個(gè)被忽視的問(wèn)題就是：IPF的血管生成活性增加，有與腫瘤形成相似的某些特征。已在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中得到了充分證實(shí)。血管生成趨化因子與血管生成抑制趨化因子失衡可用來(lái)解釋進(jìn)行性肺纖維化過(guò)程中的血管生成機(jī)制第6頁(yè)，共59頁(yè)。第7頁(yè)，共59頁(yè)。第8頁(yè)，共59頁(yè)。臨床特征病史和體格檢查 運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難 常因干咳影響日?；?/p>

4、動(dòng) 癥狀發(fā)生是緩慢的，但卻是進(jìn)行性的.通常在發(fā)生癥狀后6-24月才獲診斷 體重減輕、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛少有，如出現(xiàn)這些表現(xiàn)應(yīng)查找其 它繼發(fā)原因 velcro羅音、杵狀指（50%）、漫性肺心病休征，注意發(fā)現(xiàn)其它繼發(fā)原因特殊休征第9頁(yè)，共59頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查沒(méi)有特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ESR可輕度加快，ANA和RF可呈低滴度陽(yáng)性，提示炎癥的一般狀況。晚期可出現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥。高滴度自身抗體陽(yáng)性則提示其它原因如結(jié)締組織病第10頁(yè)，共59頁(yè)。肺功能改變FVC和FEV1均，但FEV1/FVC可正常或升高，提示限制性改變肺容量呈限制性改變，TLC減少肺順應(yīng)性降低彌散降低。有時(shí)可能在IPF的早期就可能存在氧合的問(wèn)題：靜息時(shí)血

5、液氧合正常，在終末期可能出現(xiàn)輕度的低氧血癥和呼吸性堿中毒。在稍活動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)低氧血癥。第11頁(yè)，共59頁(yè)。自然病史和預(yù)后自然病史尚不完全清楚，一般認(rèn)為是呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后不良。但也有部分患者在相當(dāng)一段時(shí)間保持穩(wěn)定，個(gè)體差異大。盡管如此，經(jīng)活檢確診者長(zhǎng)期存活很難期待。平均生存期為2-5年（自診斷之日算起）第12頁(yè)，共59頁(yè)。IPF的急性加重IPF的急性加重：由日本學(xué)者首先報(bào)道。急性加重又稱IPF的“終末并發(fā)癥”，表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀的突然加重，伴有低氧血癥和新的線浸潤(rùn)征象日本學(xué)者首先制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，在既往確診的病人中如出現(xiàn)下述四大癥狀：、近一月內(nèi)呼吸困難明顯惡化；、肺活量或氣體交換惡化；、線檢查出現(xiàn)

6、新的浸潤(rùn)；、缺乏其它臨床惡化的原因。以首發(fā)AE-IPF的病人常表現(xiàn)為急性呼吸衰竭。第13頁(yè)，共59頁(yè)。IPF的急性加重AE-IPF影像學(xué)改變：典型間質(zhì)增生基礎(chǔ)上出現(xiàn)毛玻璃改變病理特征：UIP和彌漫性肺泡損傷，表現(xiàn)為肺泡上皮損傷和透明膜形成。此外也可表現(xiàn)為UIP和機(jī)化性肺炎。AE-IPF的預(yù)后兇險(xiǎn)，死亡率為78-96%。通常的治療是糖皮質(zhì)激素，但效果甚微。第14頁(yè)，共59頁(yè)。IPF與肺動(dòng)脈高壓32-84%的IPF患者發(fā)生肺高壓，彌散能力與之呈負(fù)相關(guān)系限制性障礙嚴(yán)重程度與之無(wú)關(guān)第15頁(yè)，共59頁(yè)。IPF與肺氣腫IPF與肺氣腫共存，因?yàn)閮烧叨寂c吸煙有關(guān)常表為上葉肺氣腫，下葉纖維化。肺功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺

7、容量正常和明顯降低的彌散量IPF合并肺氣腫的發(fā)病率尚不確定，但有一組資料提示可能占IPF病人的35%。這種病人常合并肺高壓，對(duì)肺功能測(cè)量，運(yùn)動(dòng)耐力和預(yù)后都會(huì)產(chǎn)生明顯影響。第16頁(yè)，共59頁(yè)。IPF與肺氣腫綜合生理指數(shù)(CPI)是用來(lái)捕獲肺氣腫對(duì)肺功能的影響，CPI簡(jiǎn)單的計(jì)算公式為：CPI=91-(0.658DLCO/pred)-(0.53FVC/pred)+(0.34FEV1/pred)第17頁(yè)，共59頁(yè)。IPF與肺癌沒(méi)有明確證據(jù)表明兩者存在關(guān)系但是一組小樣本量的流行病學(xué)調(diào)查顯示IPF是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一項(xiàng)回顧性研究表明的肺癌發(fā)生率較一般人群高出七成。第18頁(yè)，共59頁(yè)。線檢查的價(jià)值大部分I

8、PF患者有普通胸片的異常。仍有10%已被活檢證實(shí)的患者呈現(xiàn)正常的胸部平片，HRCT可顯示其纖維化證據(jù)胸片發(fā)現(xiàn)網(wǎng)狀陰影和蜂窩肺，但其診斷準(zhǔn)確性小于50%，閱片者間的致性也很低，就是在放射線專家間的致性也低于70%。HRCT可彌補(bǔ)這一缺陷第19頁(yè)，共59頁(yè)。第20頁(yè)，共59頁(yè)。掃描的價(jià)值IPF在HRCT上的表現(xiàn)：、外周分布，主要是胸膜下的網(wǎng)狀陰；、胸膜下蜂窩肺；、牽引性支氣管擴(kuò)張。較大范圍的毛玻璃樣改變不多見(jiàn)具備上述三個(gè)表現(xiàn)者，在影像學(xué)上稱”確定的IPF.第21頁(yè)，共59頁(yè)。.Bilateral, peripheral, subpleural reticular infiltrates areev

9、ident. .The presence of advanced fibrosis is indicated byhoneycomb changes (arrowhead) . traction bronchiectasis (arrow). These features permit experienced clinicians tomake a confident radiographic diagnosis of IPF.第22頁(yè)，共59頁(yè)。第23頁(yè)，共59頁(yè)。HRCT金標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照HRCT的準(zhǔn)確性為90%因此在一些機(jī)構(gòu)很可能僅憑HRCT就能作出IPF的診斷，使患者避免了肺活檢另一些患者（

10、被活檢證實(shí)）缺乏特異的 網(wǎng)狀影，這在放射學(xué)上稱這可能的IPF第24頁(yè)，共59頁(yè)。1.A peripheral distribution of reticular opacities is demonstrated. 2.Honeycombing and traction bron- chiectasis are notably absent.In the absence of specific find-ings, a surgical lung biopsy was needed to make a diagnosis. * 第25頁(yè)，共59頁(yè)。HRCT不盡如人意之處然而HRCT并不是敏感的

11、IPF診斷工具，僅4/5確診患者會(huì)出現(xiàn)典型IPF的HRCT特征第26頁(yè)，共59頁(yè)。閱讀影像資料時(shí)應(yīng)注意明顯的毛玻璃樣改變、結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)和顯著的淋巴結(jié)腫大，都不是IPF的特征上肺的浸潤(rùn)與“影像學(xué)上確診的IPF”不符毛玻璃樣改變提示：心衰、NSIP、COP、DIP、RB-ILD和過(guò)敏性肺炎細(xì)結(jié)節(jié)則應(yīng)考慮過(guò)敏性肺炎，肉芽腫性感染和腫瘤的淋巴道播散上葉病變則多考慮：肺郎罕細(xì)胞增生癥、過(guò)敏性肺炎、塵肺、結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病，嗜酸性細(xì)胞肺炎綜合征肺門(mén)淋巴結(jié)腫大應(yīng)注意結(jié)節(jié)病、感染、惡性腫瘤等。第27頁(yè)，共59頁(yè)。其它輔助檢查支氣管肺泡灌洗液(BALF)細(xì)胞學(xué)分析：對(duì)IPF的診斷價(jià)值不大經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBB)

12、以對(duì)排除其它診斷如腫瘤、感染、郎罕細(xì)胞增生癥和職業(yè)性肺病等有一作用。外科肺活檢對(duì)于所有疑及IPF的病例都是適應(yīng)癥。對(duì)于已有HRCT確信的IPF患者可避免外科肺活檢。通過(guò)開(kāi)胸或電視胸腔鏡(VATS)實(shí)現(xiàn)外科肺活檢外科肺活檢應(yīng)慎重考慮，晚期患者肺功能差，高齡等都是相對(duì)禁忌癥。第28頁(yè)，共59頁(yè)。診斷標(biāo)準(zhǔn)確診：應(yīng)滿足以下四條標(biāo)準(zhǔn).1、外科肺活檢證實(shí)UIP的病理改變；、排除了其它原因的間質(zhì)性肺病如結(jié)締組織病、環(huán)境因素和藥物等；、肺功能異常；、HRCT表明一種“確信的”或“可能的”第29頁(yè)，共59頁(yè)。診斷標(biāo)準(zhǔn)可能診斷凡滿足四條主要標(biāo)準(zhǔn)和三條次要標(biāo)準(zhǔn)者。主要標(biāo)準(zhǔn)：、排除其它原因的間質(zhì)性肺?。?、肺功能異常；

13、、HRCT表明有“確信的”或“可能的”IPF、經(jīng)支氣管肺活檢或BAL不支持其它診斷。次要標(biāo)準(zhǔn)：、年齡歲；、潛隱發(fā)生的不可解釋的勞力性呼吸困難；、持續(xù)三個(gè)月以上；、雙下肺可聞及velcro音。第30頁(yè)，共59頁(yè)。鑒別診斷其它類型的IIP結(jié)締組織病包括頓錯(cuò)型或未分化型結(jié)締組織病慢性過(guò)敏性肺炎第31頁(yè)，共59頁(yè)。第32頁(yè)，共59頁(yè)。第33頁(yè)，共59頁(yè)。UIP與NSIP影像特征的區(qū)別第34頁(yè)，共59頁(yè)。NSIP第35頁(yè)，共59頁(yè)。NSIP第36頁(yè)，共59頁(yè)。UIPNSIP第37頁(yè)，共59頁(yè)。COP類固醇激素治療前類固醇激素治療后第38頁(yè)，共59頁(yè)。COP第39頁(yè)，共59頁(yè)。不典型COP第40頁(yè)，共59

14、頁(yè)。RB-ILD病灶分布CT圖像CT表現(xiàn)第41頁(yè)，共59頁(yè)。RB-ILD第42頁(yè)，共59頁(yè)。DIP病灶分布CT圖像CT表現(xiàn)第43頁(yè)，共59頁(yè)。DIP第44頁(yè)，共59頁(yè)。LIP類固醇激素治療前類固醇激素治療后第45頁(yè)，共59頁(yè)。AIP急性期圖29 AIP男性患者，22歲。高分辨率CT顯示雙側(cè)肺懸垂部分磨玻璃影（箭頭）和肺實(shí)變（箭）。肺前邊區(qū)域相對(duì)較少 第46頁(yè)，共59頁(yè)。AIP慢性期圖30 AIP纖維化期的女性患者，53歲，幸免于該病的急性期。在CT圖像上主要表現(xiàn)為肺非懸垂部分的纖維樣變，伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張和結(jié)構(gòu)扭曲（箭）。右側(cè)胸腔積液（箭頭）。第47頁(yè)，共59頁(yè)。預(yù)測(cè)預(yù)后的幾個(gè)指標(biāo)、活檢標(biāo)本

15、中的新的成纖維細(xì)胞灶；、在一年中的肺彌散量的降低程度；、在一年中的肺活量下降程度、HRCT的“蜂窩肺”第48頁(yè)，共59頁(yè)。藥物治療抗炎藥物/免疫抑制劑：皮質(zhì)類固醇逐漸減量/硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺。多中心臨床研究證實(shí)：效果不滿意N乙酰半胱氨酸：具有抗氧化作用。研究證實(shí):強(qiáng)的松/硫唑嘌呤/ N乙酰半胱氨酸方案在肺功能改善方面優(yōu)于強(qiáng)的松/硫唑嘌呤，但對(duì)IPF總體病情無(wú)改善和穩(wěn)定作用第49頁(yè)，共59頁(yè)。藥物治療吡非尼酮在美、日已完成了I、II期臨床實(shí)驗(yàn)。采用安慰劑對(duì)照，以六分鐘走步期間指脈氧監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)的脈搏氧飽合度為氣體交換的主要終點(diǎn)試驗(yàn)因?qū)φ战M過(guò)高的死亡率而過(guò)早中止以主要終點(diǎn)目標(biāo)分析顯示，兩組間沒(méi)有明顯

16、差異。然而，試驗(yàn)組在FVC和生存方面顯示出優(yōu)勢(shì)第50頁(yè)，共59頁(yè)。藥物治療以無(wú)進(jìn)展生存為主要終點(diǎn)，IFN-r臨床試驗(yàn)沒(méi)有顯示出益處以次要終點(diǎn)進(jìn)行分析，IFN-r治療顯示有生存的改善，但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第51頁(yè)，共59頁(yè)。非藥物治療器官移植-單肺或雙肺移植胚胎，間充質(zhì)或其他體細(xì)胞移植肺疾病康復(fù)治療：肢體的鍛煉，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量心理治療第52頁(yè)，共59頁(yè)。目前存在的問(wèn)題、病因不明、發(fā)病機(jī)制不明、沒(méi)有有效的治療方法第53頁(yè)，共59頁(yè)。今后努力的方向、鼓勵(lì)新的分子靶向藥物研究、鼓勵(lì)疾病遺傳易感性研究第54頁(yè)，共59頁(yè)。未來(lái)治療的可能途徑Alveolar epithelial cells A

17、poptosis (ACE-i, angiotensin type I receptor antagonists)Epithelial replacement (KGF, HGF)Procoagulant activity (PAI)GF production/inhibition 1)Anti-TGF-b therapy: anti-TGF Abs (CAT-192, CAT-152, GC1008), TGF-b receptor kinase inhibitors (PKI), inhibitors of post-receptors protein kinases, decorin 2

18、) Etanercept: phase II (completed) 3)PAF-receptor antagonists (WEB 2086), anti-integrin Abs 4)Imatinib mesylate: phase II (ongoing) 5)FG-1019: phase I (completed), phase II (ongoing) 6)Suramin第55頁(yè)，共59頁(yè)。未來(lái)治療的可能途徑Fibroblasts/myofibroblasts Matrix turnover (pirfenidone, relaxin) Inhibitors of fibroblast migration/proliferation 1.Zileuton: (phase II, ongoing) 2.PGE2, PGI2 analog, sildenafil 3.Pirfenidone phase II (completed), phase III (planned) 4.Angiotensin II in