人類疾病動(dòng)物模型論文

1、人類疾病動(dòng)物模型【摘要】人類疾病動(dòng)物模型是臨床和實(shí)驗(yàn)假說的試驗(yàn)基礎(chǔ)，在生物醫(yī)學(xué)研究中 具有重要的意義。人類疾病動(dòng)物模型的建立要遵循一定的原則，并要一定的技術(shù)和 方法對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。而且，人類疾病動(dòng)物模型的質(zhì)量受到一些因素的影響。我們要 充分認(rèn)識(shí)這些，從人類疾病模型動(dòng)物的選擇、檢疫隔離、飼養(yǎng)管理的特殊性、遺傳 質(zhì)量控制等方面加強(qiáng)管理，保持其固有生物學(xué)特性，提高其應(yīng)用價(jià)值。促進(jìn)人類疾 病動(dòng)物模型研究的發(fā)展。【關(guān)鍵詞】人類疾病模型動(dòng)物；一、人類疾病動(dòng)物模型的概念(模式動(dòng)物)指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)資料。應(yīng)用 動(dòng)物模型是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)生命科學(xué)客觀規(guī)律的實(shí)驗(yàn)方法和手段。通過

2、動(dòng)物模型直接 或間接反映疾病的發(fā)生和發(fā)展過程，在了解疾病的基礎(chǔ)上開創(chuàng)和改進(jìn)、優(yōu)化疾病的 治療。是臨床和實(shí)驗(yàn)假說的試驗(yàn)基礎(chǔ)。人類疾病動(dòng)物模型的研究，本質(zhì)上是比較醫(yī)學(xué)的應(yīng)用科學(xué)。研究人員可利用各 種動(dòng)物的生物特征和疾病特點(diǎn)與人類疾病進(jìn)行比較研究。人類各種疾病的發(fā)生發(fā)展 是十分復(fù)雜的，疾病的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防、治療機(jī)制是不可能也不允許在人體上試驗(yàn) 研究的，但可以通過應(yīng)用動(dòng)物復(fù)制出人類疾病的動(dòng)物模型，通過動(dòng)物模型的研究，有 意識(shí)地改變那些自然條件下不可能或不容易排除的因素，更能準(zhǔn)確地觀察模型的實(shí) 驗(yàn)結(jié)果，并將研究結(jié)果推及于人類疾病，從而更有效地認(rèn)識(shí)人類疾病的發(fā)生、發(fā)展 規(guī)律并研究防治措施。二、應(yīng)用動(dòng)物模型

3、的意義應(yīng)用動(dòng)物模型的意義主要表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：避免人體實(shí)驗(yàn)造成的危害動(dòng)物可以作為人類的替難者，可在人為設(shè)計(jì)的特定實(shí)驗(yàn)條件下反復(fù)實(shí)驗(yàn)研究。 使用動(dòng)物模型除了能克服在人類研究中經(jīng)常遇到的倫理和社會(huì)道德限制外，還能采 用某些不能應(yīng)用于人類研究的方法和途徑，甚至為了實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰€可以損傷動(dòng)物 組織、器官以至處死。應(yīng)用動(dòng)物模型可研究平時(shí)不易見到的疾病平時(shí)臨床很難見到放射病、毒氣中毒、烈性傳染病、戰(zhàn)傷等疾病，根據(jù)實(shí)驗(yàn)要 求能復(fù)制該疾病的動(dòng)物模型，供研究使用。可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長的疾病的動(dòng)物模型，縮短研究周期有些疾病如免疫性、代謝性、內(nèi)分泌和血液等疾病在臨床上發(fā)病率低，人們可 選用動(dòng)物種群中發(fā)病

4、率高的類似于人的疾病作為動(dòng)物模型，也可通過不同方法復(fù)制 這些疾病的動(dòng)物模型從事研究工作。還有些疾病如腫瘤、慢性氣管炎、動(dòng)脈粥樣硬 化、遺傳病、肺心病、類風(fēng)濕等疾病發(fā)生發(fā)展速度緩慢，潛伏期長，病程也長，短 的幾年，長的十幾年甚至幾十年，有的疾病要隔代或者幾代才能顯性發(fā)病。大多動(dòng) 物由于生命周期比較短，在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行一代或幾代的觀察就顯得十分容易.應(yīng)用 動(dòng)物模型來研究就克服了以上不足?？砂葱枰〉脤?shí)驗(yàn)樣品，克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)上的可比性臨床上許多疾病是十分復(fù)雜的：病人并非患有一種疾病，有的幾種疾病同時(shí)并 存，即使某單一疾病，由于病人的年齡、性別、體質(zhì)、遺傳以及社會(huì)因素對(duì)其疾病 發(fā)生發(fā)展都會(huì)有影

5、響，產(chǎn)生不同的效果。而用動(dòng)物復(fù)制的疾病模型，就可以選擇相 同品種、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)以及在相同的環(huán)境因素內(nèi)進(jìn)行觀察研 究，這樣對(duì)該疾病及其發(fā)展過程的研究就可以排除其他影響因素，使得到的結(jié)果更 加準(zhǔn)確，也可單一變換某一因素，使實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果更加深入，增加了因素的可比 性。樣品收集方便，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易分析動(dòng)物模型作為研究人類疾病的“代替品”，便于實(shí)驗(yàn)操作人員按時(shí)采集所需各種 樣品，及時(shí)或分批處死動(dòng)物收集樣本，以便更好地了解疾病過程，完成實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?這點(diǎn)在臨床是不易辦到的。有利于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)有些病原體不僅引起人類發(fā)生疾病，也可引起動(dòng)物感染，其臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)， 通過對(duì)人畜共患病的

6、比較，可觀察到同一病原體在不同的機(jī)體引起的損害，更有利 于全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)。此外，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，還可用于藥效臨床前研究、為教學(xué)服務(wù)點(diǎn)等。綜上所述， 動(dòng)物模型在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中做出了巨大的貢獻(xiàn)。三、人類疾病動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則成功的動(dòng)物模型常常依賴于最初周密的設(shè)計(jì)，動(dòng)物模型設(shè)計(jì)一般應(yīng)遵循下原則。相似性：復(fù)制模型應(yīng)盡可能近似人類疾病，最好能找到與人類疾病相同的動(dòng) 物自發(fā)性模型。如大鼠自發(fā)性高血壓、小型豬自發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。重復(fù)性：理想的模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化的。應(yīng)盡量選用標(biāo)準(zhǔn)化LA、標(biāo)準(zhǔn) 化實(shí)驗(yàn)設(shè)施、標(biāo)準(zhǔn)化飼養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)操作。可靠性：復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝

7、、結(jié)構(gòu) 變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)得以證實(shí)。適用性和可控性：復(fù)制模型應(yīng)盡量考慮今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的 發(fā)展，以利于開展研究工作。易行性和經(jīng)濟(jì)性：動(dòng)物選擇、復(fù)制方法、指標(biāo)檢測(cè)。四、動(dòng)物模型的評(píng)估疾病模型研究結(jié)果的可靠程度取決于模型與人類疾病的相似或可比擬的程度。 首先.應(yīng)再現(xiàn)所要研究的人類疾病，動(dòng)物疾病表現(xiàn)應(yīng)該與人類疾病相類似；其次動(dòng) 物能重復(fù)產(chǎn)生該疾病，最好能在2種動(dòng)物體復(fù)制該病；第三.動(dòng)物背景資料完整，實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物合格，生命周期要滿足實(shí)驗(yàn)需要；第四.動(dòng)物要價(jià)廉、來源充足、便于運(yùn)送； 第五.盡可能選用小動(dòng)物。五、影響動(dòng)物模型質(zhì)量的因素致模因素對(duì)動(dòng)物模型復(fù)

8、制的影響選擇好致模因素是復(fù)制動(dòng)物模型的第一步。應(yīng)明確研究目的，清楚相應(yīng)人類疾 病的發(fā)生、臨床癥狀和發(fā)病機(jī)制，熟悉致病因素對(duì)動(dòng)物所產(chǎn)生的臨床癥狀和發(fā)病情 況，致病因素的劑量。動(dòng)物因素對(duì)動(dòng)物模型復(fù)制的影響復(fù)制動(dòng)物模型的動(dòng)物種類繁多，如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、家養(yǎng)動(dòng)物和野生動(dòng)物。野生動(dòng)物 屬自然生態(tài)類型，其微生物感染復(fù)雜，遺傳背景不清楚，來源困難，很難飼養(yǎng)，因 此不便使用；家養(yǎng)動(dòng)物飼養(yǎng)方便，來源容易，但微生物控制不嚴(yán)，遺傳背景不清楚 也不提倡使用；應(yīng)盡可能使用標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。此外，動(dòng)物種類、品系、年齡和體重、性別、生理狀態(tài)和健康因素等均對(duì)動(dòng)物 模型質(zhì)量有不同程度的影響。實(shí)驗(yàn)技術(shù)因素對(duì)動(dòng)物模型復(fù)制的影響實(shí)驗(yàn)季節(jié)：動(dòng)

9、物體對(duì)外界的反應(yīng)情況，同樣受春、夏、秋、冬不同季節(jié)的 影響，不同實(shí)驗(yàn)季節(jié)，動(dòng)物的機(jī)體反應(yīng)性在某些方面有一定的改變，這種影響在進(jìn) 行跨季節(jié)的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)引起重視。晝夜不同時(shí)間的影響：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體溫、血糖、基礎(chǔ)代謝率、內(nèi)分泌激素 的分泌等隨著晝夜的不同發(fā)生節(jié)律性的變化。在復(fù)制動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，應(yīng) 注意實(shí)驗(yàn)中某種處理的時(shí)間順序?qū)Y(jié)果的影響。麻醉深度的影響：在復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)往往需要將動(dòng)物麻醉后才能進(jìn)行各種 手術(shù)，實(shí)施某些致模因素。不同麻醉藥物和不同麻醉劑量有不同的藥理作用和不良 反應(yīng)，如麻醉過深動(dòng)物處于深度抑制狀態(tài)，甚至瀕死狀態(tài)，動(dòng)物各種反應(yīng)受到抑制， 結(jié)果的可靠性受影響；麻醉過淺，在動(dòng)物身

10、上進(jìn)行手術(shù)或?qū)嵤┠承┲履Ｒ蛩?，將?成動(dòng)物強(qiáng)烈的疼痛刺激，引起動(dòng)物全身特別是呼吸、循環(huán)、消化等功能發(fā)生改變， 同樣會(huì)影響造模的準(zhǔn)確性。手術(shù)技巧的影響：在實(shí)驗(yàn)手術(shù)造模時(shí)，首先要選擇好最佳的手術(shù)路線，以 免過大、過繁的手術(shù)給機(jī)體帶來影響。手術(shù)技術(shù)熟練與否也是影響因素，技術(shù)熟練 可以減少對(duì)動(dòng)物的刺激、創(chuàng)傷和出血，將提高造模的成功率。實(shí)驗(yàn)給藥的影響：在造模過程中給藥是常規(guī)工作，但對(duì)造模也是影響因素， 如給藥的途徑、劑量、熟練程度等影響。對(duì)照組對(duì)造模的影響：在復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)常常因忽視或錯(cuò)誤應(yīng)用對(duì)照的問 題，而造成動(dòng)物模型的失敗或誤導(dǎo)錯(cuò)誤結(jié)論，應(yīng)根據(jù)不同要求設(shè)置好對(duì)照組。環(huán)境因素和營養(yǎng)因素對(duì)復(fù)制動(dòng)物模型的

11、影響營養(yǎng)因素對(duì)復(fù)制動(dòng)物模型，特別是長期實(shí)驗(yàn)，影響顯著，應(yīng)予以重視。如采用 國家標(biāo)準(zhǔn)飼料則問題就會(huì)解決。造模過程中應(yīng)注意給水量充分和給予符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 的飲水。環(huán)境因素是影響造模及其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要因素，居住條件、飼料、營養(yǎng)、光照、 噪聲、氨濃度、溫度、濕度、氣流速度等任何一項(xiàng)都不容忽視。六、人類疾病動(dòng)物模型的分類1、誘發(fā)型動(dòng)物模型(Experimental animal model)2、自發(fā)型動(dòng)物模型(Spontaneous animal model)3、抗疾病動(dòng)物模型(Negative animal model)4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型(Biomedical animal model)七、人類疾病動(dòng)

12、物模型的管理1、試驗(yàn)動(dòng)物選擇的一般原則選擇試驗(yàn)動(dòng)物時(shí)要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康目紤]以下幾方面：第一、動(dòng)物的品種品系；第 二、動(dòng)物的年齡與體重；第三、動(dòng)物的性別；第四、動(dòng)物的生理與健康狀況；第五、 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析2、人類疾病模型動(dòng)物的檢疫隔離實(shí)驗(yàn)動(dòng)物到達(dá)檢疫隔離場(chǎng)后，首先，檢查包裝是否破損，如果有破損說明存在 野蠻裝卸，動(dòng)物可能受到過驚嚇；在超凈工作臺(tái)內(nèi)打開包裝后，如果看到墊料、飼 料都集中到一側(cè)，說明動(dòng)物在運(yùn)輸過程中肯定受到過驚嚇，可能會(huì)對(duì)該批動(dòng)物的保 種造成不利影響。其次，驗(yàn)收時(shí)還要記錄引進(jìn)日期，引種來源、微生物控制等級(jí)、 品種品系的名稱、出生日期、性別、數(shù)量、是否有耳號(hào)及健康狀況等。13、人類疾病模

13、型動(dòng)物飼養(yǎng)管理的特殊性體質(zhì)差人類疾病模型動(dòng)物對(duì)日常飼養(yǎng)管理技術(shù)條件的要求高，需供給全價(jià)飼料、 合格的墊料、使用屏障環(huán)境設(shè)施。而保種群要通過剖腹凈化過程培育無菌動(dòng)物，確 保保種用動(dòng)物達(dá)到無特定病原體級(jí)別（specific pathogen free animal，SPF）級(jí)。4、人類疾病模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的遺傳質(zhì)量控制（1）生物學(xué)特性疾病模型、轉(zhuǎn)基因及基因敲除小鼠的繁殖保種過程中，會(huì)出現(xiàn)癲癇、腫瘤、毛 發(fā)脫落、皮膚松弛、反應(yīng)遲鈍、早衰、肥胖、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜變性、潰瘍、皮疹、 脫肛等眾多表型。而這些表型往往都是品系本身固有特征。飼養(yǎng)管理人員要注意觀 察，不應(yīng)把具有品系生物學(xué)特性的早發(fā)癥狀視為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的淘

14、汰特征。（2）應(yīng)選擇每胎產(chǎn)子46只的后代作為育種條件疾病模型、轉(zhuǎn)基因及基因敲除小鼠的選種、育種時(shí)，要特別注意不能一味地選 擇繁殖能力強(qiáng)，體格健壯的個(gè)體。這種個(gè)體往往丟掉了原來特定的基因，或是轉(zhuǎn)進(jìn) 的基因丟失，或是敲除的基因復(fù)位，或是突變基因發(fā)生回復(fù)突變。我們盡可能選擇 與原來繁殖能力相當(dāng)，體形和外貌一致并選擇繁殖能力及體格中等的個(gè)體作為種群。（3 ）自發(fā)性動(dòng)物疾病模型和基因修飾動(dòng)物疾病模型的繁殖方法自發(fā)性動(dòng)物疾病模型和基因修飾動(dòng)物疾病模型均歸屬為特殊近交系。所以，應(yīng) 采取近交系的保種方法，分核心保種群、擴(kuò)大群和生產(chǎn)群。而且核心保種群需要在3 5代進(jìn)行基因修飾:既要保證全同胞兄妹對(duì)交配35代后的

15、每個(gè)個(gè)體能夠找到共同祖 先，同時(shí)還應(yīng)在此時(shí)與其遺傳背景相同的品系回交一次，保持與對(duì)照組其他基因的 趨同性。（4）人類疾病模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基因丟失和修復(fù)及負(fù)突變轉(zhuǎn)基因模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過數(shù)代繁殖后有可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)人基因片段的丟失。敲除 基因模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過數(shù)代繁殖后有可能將所敲除的基因自行修復(fù)。突變基因模型 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)過數(shù)代繁殖后有可能發(fā)生自發(fā)回復(fù)突變。這樣則會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠、敲 除基因和突變基因小鼠的原有生物學(xué)特性的丟失。因此我們?cè)诶^代繁殖過程中總結(jié) 如下幾點(diǎn)應(yīng)對(duì)措施：如果該品系可以及時(shí)得到遺傳基因監(jiān)測(cè)，則按常規(guī)方法選2 4胎，產(chǎn)子數(shù)46只的仔鼠作為選種、育種的對(duì)象。如果該品系沒有條件進(jìn)行及時(shí) 的遺傳基因監(jiān)測(cè)，我們要嚴(yán)格按照近交系的保種制度進(jìn)行同質(zhì)純合子互交，同時(shí)要 考慮盡可能選擇