藥物代謝酶基因多態(tài)性對(duì)藥物作用的影響

1、藥物代謝酶基因多態(tài)性對(duì)藥物作用的影響【摘要】藥物代謝酶基因多態(tài)性對(duì)藥物作用的影響是如今藥物研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。藥物代謝酶包括參與相代謝的細(xì)胞色素氧化酶YP450超家族YP1A1/2、1B1、2A6、2B6、28、29、219、2D6、2E1、3A4/5/7、乙醛脫氫酶ALDH、乙醇脫氫酶ADH、二氧嘧啶脫氫酶DPD等和參與相代謝的N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶NAT1/2、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPT等。其中細(xì)胞色素氧化酶P450是一組構(gòu)造和功能相關(guān)的超家庭基因編碼的同工酶，參與大多數(shù)內(nèi)源性物質(zhì)如脂肪酸、維生素、膽酸的代謝，外源性物質(zhì)如藥物的解毒，前致癌物質(zhì)如芳香類物質(zhì)的激活

2、，這些酶在藥物代謝中發(fā)揮重要的作用。而他們的多態(tài)性是造成藥物作用不同的關(guān)鍵?！娟P(guān)鍵詞】藥物酶基因多態(tài)性人群個(gè)體間對(duì)藥物的反響，毒性和治療效應(yīng)存在很大的差異，產(chǎn)生這種個(gè)體差異的原因有很多，如疾病的病理和嚴(yán)重程度、藥物的互相作用、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、器官功能、合并癥等，但遺傳因素，即藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物作用靶點(diǎn)如受體的遺傳多態(tài)性也是一個(gè)重要的影響因素。下面主要介紹藥物代謝酶基因多態(tài)性對(duì)藥物作用的影響藥物。藥物作為外源性的活性物質(zhì)，機(jī)體首先要將其滅活，同時(shí)還要促其自體消除。體內(nèi)的藥物主要在肝臟經(jīng)生物轉(zhuǎn)化失去藥理活性少數(shù)被活化，變?yōu)闃O性高的水溶性代謝產(chǎn)物進(jìn)一步被排出體外。而藥物的生物轉(zhuǎn)化那么有賴

3、于藥物代謝酶的催化。1藥物代謝酶藥物代謝酶包括參與相代謝的細(xì)胞色素氧化酶YP450超家庭YP1A1/2、1B1、2A6、2B6、28、29、219、2D6、2E1、3A4/5/7、乙醛脫氫酶ALDH、乙醇脫氫酶ADH、二氫嘧啶脫氫酶DPD等和參與相代謝的N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶NAT1/2、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPT等。其中細(xì)胞色素氧化酶P450是一組構(gòu)造和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶，參與大多數(shù)內(nèi)源性物質(zhì)如脂肪酸、維生素、膽酸的代謝，外源性物質(zhì)如藥物的解毒，前致癌物質(zhì)如芳香類物質(zhì)的激活，在藥物代謝中發(fā)揮重要的作用。許多藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性具有顯著的功能意義，導(dǎo)致

4、人群對(duì)其底物的代謝出現(xiàn)顯著的個(gè)體差異1表1。表1重要的YP450酶的代謝底物藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致作為其底物的藥理學(xué)作用增強(qiáng)或延長(zhǎng)；發(fā)生藥物不良反響或不良反響加重；不能使前藥代謝生成活性產(chǎn)物而產(chǎn)生藥理作用、藥物有效劑量降低；藥物經(jīng)由其他代謝途徑的代謝率代償性進(jìn)步；藥物互相作用增強(qiáng)。2YP29基因多態(tài)性YP29是YP2亞家族中的主要成員，占肝微粒體P450總量的20%。該酶催化約12%的臨床常用藥物，其在臨床藥物代謝中的重要性越來(lái)越受到重視。近年來(lái)研究資料說(shuō)明，YP29基因在人群中存在遺傳多態(tài)性。YP29的三種等位基因?yàn)椋篩P29*1Arg144/Ile359、YP29*2ys144/Il

5、e359和YP29*3Arg144/Leu359。后兩者均因單一氨基酸的交換而改變酶代謝底物的活性。YP29*2為第3外顯子416T，YP29*3為第7外顯子A1061T，從而改變酶對(duì)底物的特異性和催化活性。按基因型計(jì)算，YP29*1，YP29*2和YP29*3在白種人中的發(fā)生頻率分別為70%、22%和8%，而在東方人中頻率那么為92%、0%和8%。中國(guó)人中YP29*1，YP29*2和YP29*3的發(fā)生頻率分別為95%97%、0%和3%5%2。臨床意義：雖然YP29的突變發(fā)生率低，但因其導(dǎo)致臨床用藥不良反響嚴(yán)重，值得高度重視。下面分別列舉不同基因型的YP29對(duì)其主要底物代謝的影響及臨床應(yīng)用時(shí)的

6、本卷須知。氯沙坦是一種常用的抗高血壓藥物，它主要由YP29代謝，生成具有活性的代謝產(chǎn)物E-3174。Yasar等3學(xué)者研究了YP29基因型在瑞典安康志愿者中對(duì)氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物E-3174藥代動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)如今單劑量口服50g的氯沙坦后，YP29*3突變顯著影響氯沙坦向E-3174的代謝，導(dǎo)致代謝率顯著降低。在藥效上，研究者發(fā)現(xiàn)4YP29的基因型與氯沙坦的降壓效果親密相關(guān)。口服單劑量氯沙坦后16h，YP29*1/*1組收縮壓和舒張壓降低的效果要優(yōu)于YP29*1/*3組，但12h后氯沙坦對(duì)收縮壓的降低作用和6h后對(duì)舒張壓的降壓作用那么是YP29*1/*3組優(yōu)于YP29*1/*1組。氯沙坦及

7、其活性代謝產(chǎn)物E-3174的藥代學(xué)參數(shù)在YP29*1/*1個(gè)體組和YP29*1/*3個(gè)體組之間存在明顯的差異，并且這種藥代動(dòng)力學(xué)程度的差異進(jìn)一步造成了藥效學(xué)即降壓效應(yīng)上的差異。多項(xiàng)研究2，5說(shuō)明，YP29*1、YP29*3、對(duì)甲苯磺丁脲的代謝具有差異，其中YP29*3對(duì)甲苯磺丁脲的羥化活性較低。VanderEide等6學(xué)者研究了YP29的遺傳多態(tài)性對(duì)60例癲癇患者長(zhǎng)期口服苯妥英鈉的影響，發(fā)現(xiàn)攜帶有YP29突變等位基因的個(gè)體到達(dá)治療濃度時(shí)所需的苯妥英鈉口服劑量顯著低于YP29的野生型純合子個(gè)體。Drad等7學(xué)者對(duì)102名西班牙安康志愿者研究發(fā)現(xiàn)，基因型為YP29*3/*3的個(gè)體，尿液中雙氯芬酸同

8、它的4-羥化代謝產(chǎn)物的比值為野生型三倍，說(shuō)明YP29*3可導(dǎo)致YP29代謝才能下降，對(duì)雙氯芬酸的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程產(chǎn)生顯著性影響。除了上述藥物外，YP29*3基因型還影響YP29其他底物的體內(nèi)去除率，如磺胺類抗菌藥磺胺甲基異唑、鎮(zhèn)靜催眠藥如環(huán)己烯苯巴比妥、擬精神病藥四氫大麻酚、抗瘧藥5880、抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺、性激素黃體酮睪丸酮、前致癌物多環(huán)芳香族碳?xì)浠衔?、致突變劑雜環(huán)胺類、新型HIV-1蛋白酶抑制劑安潑那韋等。YP29顯著受利福平誘導(dǎo)，每天給利福平4501200g能顯著增加YP29底物去除率。除了底物間互相競(jìng)爭(zhēng)性抑制，YP29還有一系列體內(nèi)、外抑制劑，對(duì)許多臨床藥物去除率產(chǎn)生影響，影響到藥物效

9、應(yīng)和不良反響。這提示對(duì)攜帶YP29*3突變基因型的弱代謝患者應(yīng)調(diào)整給藥劑量，防止藥物毒性。3YP2D6基因多態(tài)性YP2D6僅占肝臟中總YP的1%2%，但其催化代謝的藥物多達(dá)八十余種。不同個(gè)體YP2D6活性最大可相差1000倍。人群中可區(qū)分為超快代謝者U、強(qiáng)代謝者E、中代謝者I和弱代謝者P。P中YP2D6酶活性缺陷的分子根底是YP2D6基因上的等位基因發(fā)生多種形式的突變。在歐美白人中，最常見的是YP2D6*3A，YP2D6*4A和YP2D6*4B，YP2D6*5和YP2D6*6A。這些突變基因使酶活性喪失，并因此決定為P表型。中國(guó)人中Ps主要是YP2D6基因缺陷，值得強(qiáng)調(diào)的是，51.6%的中國(guó)人

10、具有YP2D6*108，YP2D6*10表達(dá)的酶蛋白活性低，且不穩(wěn)定。超強(qiáng)代謝者是由于YP2D6活性位點(diǎn)的復(fù)制或增多，使酶的表達(dá)增多。復(fù)制或增多的YP2D6活性突變體外顯子6或9上有兩個(gè)突變，導(dǎo)致氨基酸取代，被命名為YP2D6L。臨床意義：YP2D6多態(tài)性對(duì)藥物代謝產(chǎn)生不可無(wú)視的影響。在一樣或不同種族間，YP2D6的弱代謝者P，其去除藥物的才能要弱于強(qiáng)代謝者E，藥物作用及毒副反響明顯增加。因此，理解YP2D6基因型是臨床指導(dǎo)上述藥物個(gè)體化治療的根本根據(jù)。由于YP2D6*10在中國(guó)人群中發(fā)生頻率極高，并具有顯著的功能意義，故在此重點(diǎn)討論YP2D6*10對(duì)各種藥物代謝的影響。美托洛爾是一種常用的降

11、壓藥，其-羥化代謝由YP2D6介導(dǎo)。Taguhi等9學(xué)者在34例日本患者的研究中發(fā)現(xiàn)，具有YP2D6*10/*10基因型的受試者血漿中的美托洛爾濃度顯著高于其他基因型的個(gè)體。卡維他洛是臨床常用的、受體阻滯劑，研究發(fā)現(xiàn)10，R-卡維地洛在YP2D6弱代謝者中的去除率遠(yuǎn)低于YP2D6強(qiáng)代謝者。S-卡維地洛在YP2D6弱代謝者中的AU藥物代謝時(shí)時(shí)量曲線下面積要高于YP2D6強(qiáng)代謝者。另有研究11說(shuō)明YP2D6*10/*10突變線性合子個(gè)體相對(duì)于YP2D6*1/*1和YP2D6*1/*10個(gè)體，三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的AU藥物代謝時(shí)時(shí)量曲線下面積顯著升高，口服去除率降低，消除半衰期延長(zhǎng)；同時(shí)生成的代謝

12、產(chǎn)物10-羥去甲替林的AU減小，半衰期延長(zhǎng)。具有YP2D6*10/*10基因型的個(gè)體在文拉法辛的ax和AU上顯著高于具有YP2D6*1/*10，YP2D6*1/*1基因型的個(gè)體12。單劑量口服抗精神病藥氟哌啶醇的研究說(shuō)明氟哌啶醇和復(fù)原氟哌啶醇的處置依賴于YP2D6的活性，YP2D6的基因多態(tài)性影響氟哌啶醇和復(fù)原氟哌啶醇的穩(wěn)態(tài)血藥濃度?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1iharaK，SuzukiA，KndT，etal.EffetsftheYP2D6*10allelenthesteady-stateplasanentratinsfhalperidlandreduedhalperidlinJapanesepatient

13、sithshizphrenia.linPharalTher，1999，653:291-294.2XieHG，PrasadH，KiRB，etal.YP29allelivariants:ethnidistributinandfuntinalsignifiane.AdvDrugDelivRev，2002，1854:1257-1270.3YasarU，F(xiàn)rslund-Bergengren，TybringG，etal.PharakinetisflsartananditsetabliteE-3174inrelatinttheYP29gentype.linPharalTher，2002，7118-9:589-592.5InueK，YaazakiH，IiyaK，etal.RelatinshipbeteenYP29and219gentypesandtlbutaideethylhydrxylatinandS-ephenytin4-hydrxylatinativitiesinliversfJapa