內(nèi)科學(xué)(第七版)呼吸系統(tǒng)疾病第十章 間質(zhì)性肺疾病與結(jié)節(jié)病

1、第十章 間質(zhì)性肺疾病與結(jié)節(jié)病第一節(jié) 間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和(或)細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，通常亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病(diffuse parenchymal lungdiseaseDPLD)。ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個(gè)病種。盡管每一種疾病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)改變有各自的特點(diǎn)，然而，它們具有一些共同的臨床、呼吸痔理生理學(xué)和胸部X線特征。表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進(jìn)展，逐漸喪失肺泡一毛細(xì)血管功能單位，最終

2、發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。【肺間質(zhì)的概念】肺實(shí)質(zhì)指各級支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)。肺間質(zhì)是指肺泡上皮與血管內(nèi)皮之間、終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管及淋巴管組織。正常的肺間質(zhì)主要包括兩種成分：細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)。(一)細(xì)胞成分在肺間質(zhì)內(nèi)，約7 5是細(xì)胞成分，其中約3040是間葉細(xì)胞；其余是炎癥細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞。間葉細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及血管周圍細(xì)胞等。成纖維細(xì)胞至少包括三種細(xì)胞：難以歸類的間質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞。炎癥及免疫活性細(xì)胞包括：單核一巨噬細(xì)胞(約占90)、淋巴細(xì)胞(約占l 0)以及很少量的肥大細(xì)胞等。淋巴細(xì)胞中包括T細(xì)胞、少量B細(xì)胞和自然殺傷

3、細(xì)胞(natural killer cells，NK)。這些細(xì)胞成分,特別是單核一巨噬細(xì)胞，在致病因子的刺激下可以產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子，在ILD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。(二)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)包括基質(zhì)及纖維成分。前者主要是基底膜，由糖蛋白、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等組成；后者主要是膠原纖維(約占70)，其次是彈力纖維。在組織學(xué)上，相鄰肺泡之間的空隙稱作間質(zhì)腔(又稱肺泡間隔)。間質(zhì)腔內(nèi)有毛細(xì)血管及淋巴管分布(圖2-1 01)。肺毛細(xì)血管壁表面有內(nèi)皮細(xì)胞，其下為基底膜，內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接較為疏松，毗連處有寬窄不均的空隙，平均為45 nm，最寬處可達(dá)2 0 nm，液體和一些蛋白質(zhì)顆粒可由此

4、通過，進(jìn)人間質(zhì)腔內(nèi)。在間質(zhì)腔內(nèi)，部分毛細(xì)血管緊貼肺泡壁(薄層腔)，保證血液和氣體有高的換氣效率；部分存在一定的間隙(厚層腔)有利于間質(zhì)液貯存和血管-間質(zhì)腔-肺泡之間液體移動(dòng)的調(diào)節(jié)。在間質(zhì)腔內(nèi)分布_的淋巴終末端,可吸引間質(zhì)腔內(nèi)的水分和蛋白質(zhì)，維持間質(zhì)腔的儲水量，防止間質(zhì)及肺泡水腫?！景l(fā)病機(jī)制】雖然不同的ILD的發(fā)病機(jī)制有顯著區(qū)別，如何最終導(dǎo)致肺纖維化的機(jī)制尚未完全闡明但都有其共同的規(guī)律，即肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管或末梢氣道都存在不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復(fù)過程中導(dǎo)致肺纖維化的形成。根據(jù)免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例不同，可將ILD的肺間質(zhì)和肺泡炎癥分為兩種類型：中性粒細(xì)胞型肺泡炎：中性粒細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞

5、比例降低(但仍占多數(shù))。屬本型的有特發(fā)性肺纖維化、家族性肺纖維化、膠原血管性疾病伴肺間質(zhì)纖維化、石棉沉著病等。淋巴細(xì)胞型肺泡炎：淋巴細(xì)胞增多，巨噬細(xì)胞稍減少。屬本型的有肺結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎和鍍肺等。炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞及其分泌的介質(zhì)和細(xì)胞因子，在引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用?；罨闻菥奘杉?xì)胞釋放的中性粒細(xì)胞趨化因子、多種蛋白酶、肺泡巨噬細(xì)胞源性生長因子、IL-1、IL-8及黏附分子等；活化T淋巴細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、IL-2；中性粒細(xì)胞分泌膠原酶、彈性蛋白酶和氧自由基；，損傷的肺泡上皮細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-(TNF-)、轉(zhuǎn)化生長因子-(T

6、GF-)和IL-8等，均參與肺組織損傷和隨后的修復(fù)過程。某些以炎癥改變?yōu)橹鞯腎LD，如果能夠在早期炎癥階段去除致病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉(zhuǎn)；如果炎癥持續(xù)，將導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變?！痉诸悺磕壳皣H上將LDDPLD分為四類；已知病圓的DPLD，如藥物誘發(fā)性、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)性(鈹、石棉)DPLD或膠原血管病的肺表現(xiàn)等；特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)，包括7種臨床病理類型：特發(fā)性肺纖維化(IPF)尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)，非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，隱源性機(jī)化性肺炎

7、(COP)機(jī)化性肺炎(OP)，急性間質(zhì)性肺炎(AIP)彌漫性肺泡損傷(DAD)，呼吸性細(xì)支氣管炎伴問質(zhì)性肺疾病(RB-ILD)呼吸性細(xì)支氣管炎(RB)，脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)，淋巴細(xì)胞問質(zhì)性肺炎(LIP)；肉芽腫性DPLD，如結(jié)節(jié)病、外源性過敏性肺泡炎、Wegener肉芽腫等；其他少見的DPLD，如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥、肺出血一腎炎綜合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥等(圖2-10-2)?！驹\斷】（一）病史詳細(xì)的職業(yè)接觸史和用藥史、發(fā)病經(jīng)過、伴隨癥狀、既往病史和治療經(jīng)過等，都可能是重要的診斷線索。職業(yè)性的粉塵接觸可以在1 02

8、0年后才出現(xiàn)ILD的癥狀。風(fēng)濕病司：|以先有肺部病變，隨后才出現(xiàn)關(guān)節(jié)或其他器官表現(xiàn)。(二)胸部影像學(xué)檢查絕大多數(shù)ILD患者，X線胸片顯示雙肺彌漫性陰影。陰影的性質(zhì)可以是網(wǎng)格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結(jié)節(jié)狀，亦可呈現(xiàn)多發(fā)片狀或大片狀等，可以混合存在。多數(shù)ILD可以導(dǎo)致肺容積減少。后期可見區(qū)域性囊性病變(蜂窩肺)，常伴肺容積的進(jìn)一步減少。陰影崔質(zhì)、分布規(guī)律和肺容積變化的特點(diǎn)有助于基礎(chǔ)疾病的診斷和鑒別診斷。高分辨睨(HRCT)更能細(xì)致地顯示肺組織和間質(zhì)形態(tài)的結(jié)構(gòu)變化和大體分布特點(diǎn)，成為診斷ILD的重要手段之一。(三)肺功能以限制性通氣障礙為主，肺活量及肺總量降低，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少。換氣功能往往在I

9、LD的早期可顯示彌散功能(DLco)明顯下降，伴單位肺泡氣體彌散量(DLcoVa)下降。ILD的中晚期均可見低氧血癥，但氣道阻力改變不大，常因呼吸頻率加快及過度通氣而出現(xiàn)低碳酸血癥。(四)支氣管肺泡灌洗檢查支氣管肺泡灌洗是通過將纖維支氣管鏡嵌頓在相應(yīng)的支氣管內(nèi)，以無菌生理鹽水灌人后再回吸獲得支氣管肺泡灌洗液(BALF)，對BALF進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、病原學(xué)、生化和炎癥介質(zhì)等的檢測。根據(jù)BALF中炎癥免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例，可將ILD分類為淋巴細(xì)胞增多型和中性粒細(xì)胞增多型。(五)肺活檢通過經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)或外科肺活檢(SLB，包括胸腔鏡或開胸肺活檢)獲取肺組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，是診斷ILD的重要手段

10、。經(jīng)皮穿刺肺活檢并發(fā)氣胸的可能性較高，而且取材過小，不易作出病理診斷，較少在ILD中使用。TBLB的創(chuàng)傷性小、費(fèi)用較低，目前在臨床上應(yīng)用較多，但同樣也因取得的肺組織很小(直徑l2mm)，有時(shí)難以確診。SLB可以取得較大的肺組織，有利于對特發(fā)性肺纖維化等進(jìn)行病理學(xué)診斷。(六)全身系統(tǒng)檢查ILD可以是全身性疾病的肺部表現(xiàn)，對于這類患者的診斷，全身系統(tǒng)檢查特別重要。例如，結(jié)締組織病的血清學(xué)異常和其他器官表現(xiàn)、Wegener肉芽腫的鼻腔和鼻竇表現(xiàn)等，都是重要的診斷依據(jù)。一、特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)系指IIP中病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)

11、性肺炎的一種類型，在IIP中最常見，占477 1。病變局限于肺部，引起彌漫性肺纖維化，導(dǎo)致肺功能損害和呼吸困難。此病的曾用名較多，包括Hamman-Rich綜合征、纖維化性肺泡炎、隱源性致纖維化肺泡炎、IIP等。隨著臨床和病理研究的進(jìn)展，確立IPF作為一個(gè)獨(dú)立的疾病，其臨床演變規(guī)律、對治療的反應(yīng)和預(yù)后與其他類型的IIP有明顯區(qū)別。IPF無準(zhǔn)確的流行病學(xué)資料。美國新墨西哥州報(bào)道的患病率為男性202l 0萬人口，女性741 0萬人口。歐洲和日本報(bào)道的患病率為(38)1 0萬人口。患病率隨著年齡增加而增加，男性多于女性。近年來臨床診斷的病例有增加的趨勢?！景l(fā)病機(jī)制】IPF的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與接

12、觸粉塵或金屬、自身免疫、慢性反復(fù)的微量胃內(nèi)容物吸入、病毒感染和吸煙等因素有關(guān)。遺傳基因?qū)Πl(fā)病過程可能有一定的影響。致病因素導(dǎo)致肺泡上皮損傷和上皮下基底膜破壞，啟動(dòng)成纖維細(xì)胞的募集、分化和增生，致使膠原和細(xì)胞外基質(zhì)過度生成。損傷的肺泡上皮和炎癥浸潤的白細(xì)胞通過自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF、TGF-和IL-8等。這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)肺纖維化過程。肺泡內(nèi)氧化負(fù)荷過重，也有可能參與肺泡的損傷過程。這種慢性損傷和纖維增生修復(fù)過程，最終導(dǎo)致肺纖維化?！静±怼縄PF的病理改變與病變的嚴(yán)重程度有關(guān)。主要特點(diǎn)是病變在肺內(nèi)分布不均一，可以在同一低倍視野內(nèi)看到正常、間質(zhì)炎癥、纖維增生和蜂窩肺的變化，以下肺和胸膜下區(qū)

13、域病變明顯。肺泡壁增厚，伴有膠原沉積、細(xì)胞外基質(zhì)增加和灶性單核細(xì)胞浸潤。炎癥細(xì)胞不多，通常局限在膠原沉積區(qū)或蜂窩肺區(qū)。肺泡腔內(nèi)可見到少量的型肺泡上皮細(xì)胞聚集?？梢钥吹椒涓C肺氣囊、纖維化和纖維增殖灶。繼發(fā)的改變有肺容積減小、牽拉性支氣管擴(kuò)張和肺動(dòng)脈高壓等改變?！九R床表現(xiàn)】通常為隱襲性起病，主要的癥狀是干咳和勞力性氣促。隨著肺纖維化的發(fā)展，發(fā)作性干咳和氣促逐漸加重。進(jìn)展的速度有明顯的個(gè)體差異，經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年發(fā)展為呼吸衰竭和肺心病。起病后平均存活時(shí)間為2836年。通常沒有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、體重減輕、消瘦、無力等。體檢可發(fā)現(xiàn)呼吸淺快，超過80的病例雙肺底聞及吸氣末期Velcro

14、啰音，2050有杵狀指(趾)。晚期出現(xiàn)發(fā)紺等呼吸衰竭和肺心病的表現(xiàn)?！据o助檢查】主要的輔助檢查是X線和肺功能。胸片顯示雙肺彌漫的網(wǎng)格狀或網(wǎng)格小結(jié)節(jié)狀浸滴影以雙下肺和外周(胸膜下)明顯。通常伴有肺容積減小。個(gè)別早期患者的胸片可能鞫本正?；虺誓ゲＡ幼兓?。隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)直徑多在31 5mm大小的多發(fā)性捌狀透光影(蜂窩肺)。HRCT有利于發(fā)現(xiàn)早期病變，如肺內(nèi)呈現(xiàn)不規(guī)則線條網(wǎng)格樣改變,伴有囊性小氣腔形成，較早在胸膜下出現(xiàn)，小氣道互相連接可形成胸膜下線等。肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散量減少。實(shí)驗(yàn)室檢查為非特異性變化，可以有血沉加快、血乳酸脫氫酶增高和免疫球蛋白增高；有1 026的患者類風(fēng)

15、濕因子和抗核抗體陽性?！驹\斷標(biāo)準(zhǔn)】診斷主要根據(jù)臨床特征、胸部影像學(xué)表現(xiàn)、肺通氣及彌散功能、病理活檢及排除其他已知原因?qū)е碌腎LD。根據(jù)是否有外科肺活檢的結(jié)果，有2種確診標(biāo)準(zhǔn)。(一)確診標(biāo)準(zhǔn)一1外科肺活檢顯示組織學(xué)符合尋常型間質(zhì)性肺炎的改變。2.同時(shí)具備下列條件排除其他已知的可引起ILD的疾病，如藥物中毒、職業(yè)環(huán)境性接觸和結(jié)締組織病等；肺功能檢查有限制性通氣功能障礙伴彌散功能下降；常規(guī)爻線胸片或HRCT顯示雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有少量磨玻璃樣陰影。(二)確診標(biāo)準(zhǔn)二無外科肺活檢時(shí)，需要符合下列所有4條主要指標(biāo)和3條以上的次要指標(biāo)。，1.主要指標(biāo) 除外已知原因的ILD，如某

16、些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和結(jié)締組織病等；肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙肺活量(VC)減少，而FEVlFVC正?；蛟黾雍?或)氣體交換障礙靜態(tài)運(yùn)動(dòng)時(shí)P(A-a)02增加或DLco降低；胸部HRCT表現(xiàn)為雙下肺和胸膜下分布為主的網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃樣陰影；經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢(TBLB)或支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查不支持其他疾病的診斷。2.次要診斷條件 年齡50歲；隱匿起病或無明確原因的進(jìn)行性呼吸困難i病程3個(gè)月；雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro啰音。【治療】目前的治療效果有限。習(xí)慣上采用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療，其使用劑量和療程視患者的具體病情而定。目

17、前推薦的治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嗓呤，具體方法為：1.糖皮質(zhì)激素 潑尼松或其他等效劑量的糖皮質(zhì)激素，每天05mgkg(理想體重，以下同)，口服4周；然后每天025mgkg，口服8周；繼之減量至每天01 25mgkg或025mgkg隔天l次口服。2.環(huán)磷酰胺 按每天2mgkg給藥。開始劑量可為2 550mgd口服，第71 4天增加25mg，直至最大量l50mgd。3.硫唑嘌呤 按每天23mgkg給藥。開始劑量為2550mgd，之后每714天增加25mg，直至最大量l50mgd。治療至少持續(xù)6個(gè)月。治療過程中需要監(jiān)測和預(yù)防藥物的副作用，尤其是骨髓抑制，粒細(xì)胞減少甚至缺乏。其他治療藥物

18、包括N-乙酰半胱氨酸、-干擾素和吡非尼酮(pirfellidone，TNF-抑制劑)、秋泳仙堿、青霉胺等。這些藥物的臨床療效尚有待進(jìn)一步論證。當(dāng)肺功能嚴(yán)重不全、低氧血癥迅蘧惡化，但不伴有嚴(yán)重的心、肝、腎病變、年齡小于60歲者，可考慮進(jìn)行肺移植。二、肺泡蛋白質(zhì)沉積癥肺泡蛋白質(zhì)沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是指肺泡和細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿不可溶性富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)的疾病。臨床上以隱襲性漸進(jìn)性氣促和雙肺彌漫性陰影為其特征。屬于少見病，但近年來臨床診斷的病例數(shù)有所增加。好發(fā)于中青年男性。病因未明，可能與抗粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)抗體、遺傳基因

19、和某些基礎(chǔ)疾病(造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和免疫缺陷性疾病)有關(guān)。【病理】肺大部分呈實(shí)變，胸膜下可見黃色或黃灰色結(jié)節(jié)，切面有黃色液體滲出。鏡檢示肺泡及細(xì)支氣管內(nèi)充填有富磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)，嗜酸性、過碘酸雪夫(PAS)染色陽性。肺泡隔及周圍結(jié)構(gòu)基本完好。電鏡下可見肺泡巨噬細(xì)胞大量增加，吞噬肺表面活性物質(zhì)，細(xì)胞腫脹，呈空泡或泡沫外觀?！九R床表現(xiàn)】發(fā)病多隱襲，典型癥狀為活動(dòng)后氣促，以后進(jìn)展至休息時(shí)亦感氣促，咳白色或黃色痰。全身癥狀不明顯，但可繼發(fā)肺部感染而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。早期輕癥病例可無癥狀，僅X線有異常表現(xiàn)。體征常不明顯，肺底偶聞及少量捻發(fā)音；重癥病例出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)有相應(yīng)的體征。胸部X錢表現(xiàn)為兩肺彌散性磨

20、玻璃影，病情進(jìn)展可出現(xiàn)斑片狀影和融合實(shí)變影，常有支氣管氣相。肺內(nèi)病灶分布不均勻，通常在肺門附近較明顯，酷似心源肺水腫。HRCT可顯示病灶與周圍正常組織形成鮮明對照的“地圖狀”改變，小葉間隙和間隔不規(guī)則增厚形成多角形態(tài)的“鋪路石”或“碎石路樣”?！驹\斷】主要根據(jù)臨床、影像學(xué)和支氣管肺泡灌洗物特點(diǎn)(牛奶狀、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色陽性)，或經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢病理診斷。【治療】目前沒有明確有效的藥物治療。主要采用肺灌洗治療，在全麻下經(jīng)雙腔氣管導(dǎo)管實(shí)行一側(cè)肺通氣、另一側(cè)肺灌洗。灌洗液用3 7生理鹽水，每次灌洗200500ml，直至回收液體清亮。通常需要的灌洗總量為50001 2 000m

21、l。一側(cè)灌洗完后，根據(jù)患者的具體情況決定繼續(xù)做另一側(cè)肺灌洗或間隔幾天后再做對側(cè)灌洗。灌洗治療后，多數(shù)患者的呼吸困難和肺功能顯著改善或恢復(fù)正常，X線胸片可變清晰。緩解狀態(tài)多數(shù)可保持?jǐn)?shù)年以上。少數(shù)患者復(fù)發(fā)，可再做肺灌洗。部分患者對粒細(xì)胞一巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)替代治療反應(yīng)良好。三、其他彌漫性間質(zhì)性肺疾病ILD的病因眾多，除特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以外，按病因分類，還包括結(jié)締組織病、藥物誘發(fā)、過敏性、遺傳性和放射性等疾病引起的ILD。(一)非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)系指IIP中病理表現(xiàn)不能診斷為其他已確定類型的間質(zhì)性肺

22、炎。根據(jù)細(xì)胞成分和纖維化成分，NSIP的肺病理改變可分為3個(gè)亞型：型以間質(zhì)性炎癥(細(xì)胞型)為主，型兼有炎癥和纖維化，型以纖維化為主。NSIP的病理特點(diǎn)是時(shí)相均一的炎癥和纖維化表現(xiàn)，蜂窩肺很少見。NSIP患者的臨床表現(xiàn)差異大，多發(fā)于4060歲，大部分患者有吸煙史，發(fā)病過程通常呈漸進(jìn)性，少數(shù)表現(xiàn)為亞急性。病程長短不一。咳嗽、呼吸困難和乏力是常見癥狀，可伴發(fā)熱和杵狀指。雙下肺可聞及吸氣相末的爆裂音。胸部X線主要表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀或斑片狀模糊影，多累及下肺。胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺斑片狀磨玻璃影或?qū)嵶冇?，呈對稱性分布，并以胸膜下區(qū)域?yàn)轱@著，伴不規(guī)則線影和細(xì)支氣管擴(kuò)張。肺功能表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散量減

23、少。支氣管肺泡灌洗液中的淋巴細(xì)胞比例增高，T細(xì)胞亞群、CD4CD8有明顯比例倒置。診斷主要根據(jù)臨床特征、胸部HRCT、肺通氣及彌散功能、病理活檢及排除其他已知原因?qū)е碌腎LD。目前采用腎上腺糖皮質(zhì)激素作為首選治療藥物。大多數(shù)患者經(jīng)治療后預(yù)后較好，5年存活率為90，部分患者幾乎能完全緩解。但可能復(fù)發(fā)，少數(shù)患者病情持續(xù)進(jìn)展甚至死亡。（二）結(jié)締組織病所致肺間質(zhì)性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等均可累及肺，產(chǎn)生肺間質(zhì)纖維化的病理、病理生理、影像學(xué)和臨床表現(xiàn)?？珊喜⒂行厍环e液。早期患者可能沒有明顯的臨床癥狀。參閱第九篇有關(guān)章節(jié)。（三)藥物性彌漫性肺間質(zhì)纖維化可引起彌漫性

24、間質(zhì)性肺炎和肺纖維化的藥物日益增多，包括胺碘酮及抗腫瘤藥物或細(xì)胞毒藥物(甲氨蝶呤、白消安、博來霉素等)、六烴季胺、麥角新堿、肼屈嗪、苯妥英鈉(大侖丁)、呋喃妥因等。用藥到發(fā)病間隔的時(shí)間不一，可為急性型或慢性型。除了博萊霉素等致肺纖維化強(qiáng)的藥物以外，多數(shù)表現(xiàn)為慢性型。至今對發(fā)生肺纖維化的機(jī)制還不很清著：如博來霉素通過氧自由基作用于肺泡，引起型上皮細(xì)胞增生及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞性肺泡炎。炎癥細(xì)胞可釋放TNF-、血小板衍化生長因子等細(xì)胞因子，促使肺纖維化的形成?；颊呖沙霈F(xiàn)氣促，或X線胸片見肺間質(zhì)性改變。早期停服藥后大多可恢復(fù)，但發(fā)展到纖維化則吸收困難。糖皮質(zhì)激素治療可有一定效果。(四)

25、慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(chronic eosinophilic pneumonia)本病病因不明。病理改變是肺間質(zhì)、肺泡和細(xì)支氣管內(nèi)有成熟嗜酸性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞浸潤，伴有少量淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞?？尚纬伞笆人嵝阅撃[”。本病多見于中青年女性，臨床表現(xiàn)為慢性病程，有發(fā)熱、咳嗽伴氣促，偶有少量咯血?？捎畜w重減輕、盜汗。周圍血嗜酸性粒細(xì)胞的比例多在2070。胸部X線片顯示非段或葉性分布的片陰影，常為雙側(cè)外帶分布(“肺水腫反轉(zhuǎn)”表現(xiàn))，陰影可呈游走性。診斷主要根據(jù)典型臨床表現(xiàn)、X線表現(xiàn)、血嗜酸性粒細(xì)胞增高和治療后的反應(yīng)等，但需除外其他嗜酸性粒細(xì)胞增多伴肺部病變(如單純性肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤癥、哮喘型肺

26、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等)。糖皮質(zhì)激素(潑尼松3040mgd)治療效果顯著，?？苫謴?fù)正常，因停藥較易復(fù)發(fā)，故療程需在一年以上。(五)肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture綜合征)本綜合征以肺彌散性出血、肺泡內(nèi)纖維素沉著和腎小球腎炎為特征。病因不明，多數(shù)人認(rèn)為可能在遺傳基礎(chǔ)上接受病毒或化學(xué)物質(zhì)刺激有關(guān)。腎小球基底膜和肺泡毛細(xì)血管基底膜有交叉抗原性。由于病毒感染、吸入化學(xué)物質(zhì)(烴或一氧化碳)等因素，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腎小球基底膜抗體和抗肺泡毛細(xì)血管基底膜抗體。通過自身免疫機(jī)制損傷腎小球和肺泡毛細(xì)血管基底膜，引發(fā)肺出血和腎炎。肺的病理改變主要是廣泛的新舊不一的肺泡內(nèi)出血，肺泡腔可

27、見有含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，局灶性肺泡纖維化。肺泡結(jié)構(gòu)保持完整。熒光染色有肺泡基底膜抗體沉著。本征好發(fā)于青中年男性，病程長短不一。肺出血可因輕微而被忽略，亦可因嚴(yán)重而危及生命?？┭槭装l(fā)癥狀(少量血痰到大咯血)，可有發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀。多數(shù)在咯血后數(shù)周(月)出現(xiàn)血尿、蛋白尿、貧血。血清中抗腎小球基底膜(GBM)抗體及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)滴度升高。病程較短的患者多數(shù)死于咯血、呼吸衰竭或尿毒癥。肺部X線顯示彌散性點(diǎn)狀浸潤陰影，從肺門向外圍散射，但肺尖少見。反復(fù)咯血者可因潴留于肺部的含鐵血黃素引起肺間質(zhì)纖維化。糖皮質(zhì)激素應(yīng)盡早使用，一般應(yīng)用潑尼松4060mgd。若有條件，可根據(jù)血清中

28、抗GBM抗體及ANCA滴度確定療程，潑尼松維持療法可在該滴度轉(zhuǎn)陰6個(gè)月停止。大劑量甲潑尼龍(1-29d)對危及生命的肺出血有效，3天后改為常規(guī)劑量。其他治療方法有血漿置換、細(xì)胞毒藥物等。出現(xiàn)氮質(zhì)血癥者需行透析治療。(六)特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic pulmonary hemosiderosis)本癥病因未明，以彌散性肺泡出血和繼發(fā)性缺鐵性貧血為特征。多見于兒童(12歲起病)，成人少見。由于肺毛細(xì)血管反復(fù)出血至肺間質(zhì)，其中珠蛋白部分被吸收，含鐵血黃素沉著于肺組織，病理見肺重量增加，切面有廣泛棕色色素沉著。鏡檢肺泡和間質(zhì)內(nèi)可見含有紅細(xì)胞及含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞。肺內(nèi)有程度不等的彌

29、漫性纖維化。電鏡下見彌散性毛細(xì)血管損害，伴內(nèi)皮細(xì)胞水腫、型肺泡上皮細(xì)胞增生及蛋白沉著于基底膜上。臨床表現(xiàn)與病變發(fā)展過程和年齡有關(guān)。急性期呈陣發(fā)性或持續(xù)性咳嗽、咯血和氣促?？┭掷m(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天，逐漸自行緩解，但數(shù)周或數(shù)月后又可復(fù)發(fā)。慢性反復(fù)發(fā)作期表現(xiàn)為咳嗽、血痰、發(fā)熱、喘息，此型以成人常見。靜止期無明顯臨床表現(xiàn)。反復(fù)出血者由于含鐵血黃素沉積形成肺間質(zhì)纖維化出現(xiàn)呼吸困難。肺部可聞及與出血時(shí)相相應(yīng)的體征。由于貧血，發(fā)紺常被掩蓋。病程后期常伴肺心病或杵狀指。大咯血是致死的常見原因。胸部X線示兩肺門或中、下野內(nèi)帶磨玻璃影、散在小結(jié)節(jié)陰影或網(wǎng)狀陰影。癥狀緩解時(shí)磨玻璃影可吸收。治療用糖皮質(zhì)激素可控制出血，但

30、不能長期穩(wěn)定病情和預(yù)防復(fù)發(fā)，對慢性病例療效不顯著。鐵劑可緩解嚴(yán)重貧血。(七)外源性過敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)本病是因吸入外界有機(jī)粉塵所引起的過敏性肺泡炎，為免疫介導(dǎo)的肺部疾病。本組疾病近年來不斷增加，如農(nóng)民肺(吸入發(fā)霉的干草、谷物)、蘑菇肺、甘蔗渣肺、飼鴿(鳥)肺、空調(diào)機(jī)肺(如嗜熱放線菌)、皮毛工人肺、咖啡工人肺及化學(xué)工人肺等。本病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，主要是通過型和型變態(tài)反應(yīng)途徑。部分患者可能有I型變態(tài)反應(yīng)參與。病理變化在急性期以肺泡炎和間質(zhì)性肺炎為特征。肺泡壁有淋巴細(xì)胞、多形核細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，肺泡腔有蛋白滲出。在亞急性期的特征為肉芽

31、腫形成，非干酪性肉芽腫分散于肺實(shí)質(zhì)中，慢性期呈彌漫性間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重者出現(xiàn)“蜂窩肺”。臨床特點(diǎn)是接觸抗原數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難、全身不適等癥狀；亦有起病緩慢，反復(fù)或持續(xù)接觸抗原一段時(shí)間后出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難；可伴有咳嗽、咳痰和體重減輕等表現(xiàn)。重者可出現(xiàn)呼吸衰竭。急性期胸部X線片顯示雙中、下肺野彌散性、細(xì)小、邊緣模糊的結(jié)節(jié)狀陰影。慢性期呈肺部彌散性間質(zhì)纖維化，伴“蜂窩肺”改變。本病的診斷主要依靠病史、癥狀及典型的X線胸部表現(xiàn)，血清特異抗體陽性。變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)對診斷有一定幫助，但要謹(jǐn)慎應(yīng)用。纖維支氣管鏡檢查有一定的診斷和鑒別診斷價(jià)值。治療方法是離開工作環(huán)境，脫離過敏原，同時(shí)可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

32、治療(潑尼松3060mgd，用藥12周)。急性發(fā)作病例療效好。對于慢性已形成纖維化的病例，糖皮質(zhì)激素療效較差。第二節(jié) 結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)是一種多系統(tǒng)器官受累的肉芽腫性疾病。常侵犯肺、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)，也可以侵犯幾乎全身每個(gè)器官。部分病例呈自限性，大多預(yù)后良好。【流行病學(xué)】由于部分病例無癥狀和可以自然痊愈，所以沒有確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。美國估計(jì)的年發(fā)病率為(1 140)1 0萬。發(fā)病率有明顯的地區(qū)和種族差異，寒冷地區(qū)多于熱帶地區(qū)，黑人多于白人，多見于中青年人。【病因和發(fā)病機(jī)制】病因尚不清楚。特殊病原體的感染(如分枝桿菌、丙酸桿菌、病毒、衣原體等)、自身免疫、吸入有機(jī)無機(jī)微粒等，均

33、可能是致病因素。也可能是在特殊基因類型的基礎(chǔ)上對致病因素的特殊反應(yīng)形式。發(fā)病機(jī)制尚不明確，細(xì)胞免疫功能和體液免疫功能紊亂可能參與了結(jié)節(jié)病的發(fā)病過程。炎癥反應(yīng)的始動(dòng)、類上皮結(jié)節(jié)的形成和肺纖維化的過程，與多種炎癥細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的活化與釋放有關(guān)。致病因素可能首先激活肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞(AM)和T輔助細(xì)胞(CD4+)。被激活的上述細(xì)胞釋放IFN-、TNF-及白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-1 2、IL-1 8等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，趨化和激活淋巴細(xì)胞，啟動(dòng)一系列的細(xì)胞免疫和體液免疫異常。被激活的淋巴細(xì)胞可以釋放單核細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞抑制因子和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白，促進(jìn)單核細(xì)胞的聚集。隨著病變

34、的發(fā)展，肺泡炎的細(xì)胞成分不斷減少，而由巨噬細(xì)胞衍生的上皮樣細(xì)胞逐漸增多，在其合成和分泌的肉芽腫激發(fā)因子(granulomainciting factor)等的作用下，逐漸形成非干酪性結(jié)節(jié)病肉芽腫。后期，巨噬細(xì)胞釋放的纖維連接素(fibronectin，F(xiàn)n)能吸引大量的成纖維細(xì)胞(Fb)，并使其和細(xì)胞外基質(zhì)黏附，加上其所分泌的成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblasts growth factor，F(xiàn)GF)，促使成纖維細(xì)胞數(shù)增加；與此同時(shí)，周圍的炎癥和免疫細(xì)胞進(jìn)一步減少以致消失，導(dǎo)致肺的廣泛纖維化。總之，結(jié)節(jié)病是致病因素與機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能相互抗衡的結(jié)果，受個(gè)體差異(年齡、性別、種族等)

35、、遺傳因素、激素、人類白細(xì)胞抗原(HLA)和機(jī)體免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的影響，并視其產(chǎn)生的促炎因子和拮抗因子之間的失衡狀態(tài)決定肉芽腫的發(fā)展和消退，從而表現(xiàn)出結(jié)節(jié)病的不同病理過程和自然緩解的趨勢。近年來還證實(shí)了HLA-DRBl和HLAB等位基因、T細(xì)胞受體(TCR)、免疫球蛋白(Ig)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)等基因多態(tài)性與結(jié)節(jié)病密切相關(guān)?！静±怼拷Y(jié)節(jié)病的病理特點(diǎn)是非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫。肉芽腫的中央部分主要是多核巨噬細(xì)胞和類上皮細(xì)胞，后者可以融合成朗格漢斯巨細(xì)胞。周圍有淋巴細(xì)胞浸潤，而無干酪樣病攣(圖21 0-3)。在巨噬細(xì)胞的胞漿中可見有包涵體，如卵圓形的舒曼(Schaumann)小體、雙折光的

36、結(jié)晶和星狀小體(asteroid body)(彩圖210-4)。初期病變可見有較多的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，累及肺泡壁和間質(zhì)。隨著病情的進(jìn)展，炎癥細(xì)胞減少，非特異性的纖維化逐漸加重。類上皮肉芽腫的組織形態(tài)學(xué)并非結(jié)節(jié)病的特異性表現(xiàn)，也可見于分枝桿菌和真菌感染，或?yàn)楫愇锘蛲鈧慕M織反應(yīng)，亦可見于鈹肺、第三期梅毒、。淋巴瘤和外源性變態(tài)反應(yīng)性肺泡炎等?！九R床表現(xiàn)】結(jié)節(jié)病的臨床表現(xiàn)和自然病程均有較大的個(gè)體差異，因起病的緩急和累及器官的多少而不同。9 0以上的病例累及肺和胸內(nèi)淋巴結(jié)。約5 0的病例無癥狀，只是于胸部X線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。早期結(jié)節(jié)病的特點(diǎn)是臨床癥狀較輕而胸部X線異常明顯，后期主

37、要是肺纖維化導(dǎo)致的呼吸困難。早期常見的呼吸道癥狀和體征有咳嗽、無痰或少痰，偶有少量血絲痰，可有乏力、低熱、盜汗、食欲減退、體重減輕等。病變廣泛時(shí)可出現(xiàn)胸悶、氣急，甚至發(fā)紺。肺部體征不明顯，部分患者有少量濕啰音或捻發(fā)音。如結(jié)節(jié)病累及其他器官，可發(fā)生相應(yīng)的癥狀和體征。皮膚的常見表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑(多見于面頸部、肩部或四肢)、凍瘡樣狼瘡、麻疹、丘疹等。眼部受累者可有虹膜睫狀體炎、急性色素層炎、角膜-結(jié)膜炎等。也可以累及外周淋巴結(jié)、肝、脾、骨關(guān)節(jié)、肌肉、心臟、神經(jīng)中樞等，而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀體征?！緦?shí)驗(yàn)室和其他檢查】(一)血液檢查無特異性變化?？捎醒猎隹?、血清球蛋白部分增高(以IgG增高者多見)和C反應(yīng)蛋

38、白增高等。在活動(dòng)期可有淋巴細(xì)胞中度減少、血鈣增高、血清尿酸增加、血清堿性磷酸酶增高、血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(sACE)活性增加(正常值為l 7。634Uml)、血清中白介素-2受體(IL-2R)和可溶性白介素-2受體(sIL-2R)增高，對診斷和判斷活動(dòng)性有參考意義。 (二)結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)約23的結(jié)節(jié)病患者對5IU結(jié)核菌素的皮膚試驗(yàn)呈陰性或極弱反應(yīng)。(三)X線檢查異常的胸部X線表現(xiàn)常是結(jié)節(jié)病的首要發(fā)現(xiàn)，約有90以上的患者伴有胸片改變。肺門、支氣管旁、縱隔淋巴結(jié)腫大和肺部浸潤影是主要的表現(xiàn)。典型的改變是雙側(cè)對稱性肺門淋巴結(jié)明顯腫大，呈土豆?fàn)?，邊界清晰，密度均勻。肺部病變多?shù)為兩側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、網(wǎng)結(jié)節(jié)狀、小結(jié)節(jié)狀或片狀陰影。后期可發(fā)展成肺間質(zhì)纖維化或蜂窩肺。CT(尤其是HRCT)更能準(zhǔn)確地估計(jì)結(jié)節(jié)病的類型、肺間質(zhì)病變的程度和淋巴結(jié)腫大情況。結(jié)節(jié)病的淋巴結(jié)腫大通常無融合和壞死，也不侵犯鄰近器官，有助于與淋巴瘤、淋巴結(jié)結(jié)核等疾病鑒別。根據(jù)X線胸片對結(jié)節(jié)病分5期，以I期和期為常見。0期 肺部X線檢查陰性，肺部清晰。期 兩側(cè)肺門和(或)縱隔淋巴結(jié)腫大，常伴右主支氣管旁淋巴結(jié)腫大，肺內(nèi)無異常。期 肺門淋巴結(jié)腫大，伴肺浸潤影。期 僅見肺部浸潤影，而無肺門淋巴結(jié)腫大。期 肺纖維化、肺大皰和肺囊腫的改