制劑新技術(shù)固體分散體的制備技術(shù)

1、制劑新技術(shù)固體分散體的制備技術(shù)授課內(nèi)容第一節(jié) 概 述第二節(jié) 固體分散體的特點與分類第三節(jié) 固體分散體的常用載體第四節(jié) 固體分散體成型技術(shù)第五節(jié) 固體分散體的速效原理第六節(jié) 固體分散體的緩釋作用第七節(jié) 固體分散體的質(zhì)量檢查與評定第一節(jié) 概 述固體分散技術(shù)是指制備制劑時固體藥物，特別是難溶性藥物的分散技術(shù)。 對于難溶性藥物口服固體制劑來說，藥物在制劑中的分散狀態(tài)是主要影響溶出與吸收的因素。通過改變組成(參加載體)和工藝，可改變這樣的規(guī)律，如防冠心病的蘇合香滴丸起效時間為23分鐘，而原粉膠囊劑起效時間卻長達(dá)1020分鐘。難溶性藥物的固體分散技術(shù)，目前主要有：藥物微粉化；制成粉狀溶液、溶劑沉積物；制成

2、固體分散體；第二節(jié) 固體分散體的特點與分類主要特點：分類：按藥劑學(xué)釋藥性能 速釋型 緩(控)釋型 定位釋藥型 按分散狀態(tài) 低共熔混合物 固體溶液 玻璃溶液 共沉淀物一、速釋型固體分散體所用的載體為：水溶性高分子化合物、有機酸及糖類，主要有聚乙二醇(PEG)4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素、枸櫞酸、琥珀酸、去氧膽酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等。 二、緩釋控釋型固體分散體常用的載體有：乙基纖維素、蠟脂、Eudragit等。 三、腸溶性固體分散體常用的載體有：鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，、號聚丙烯酸樹脂，EudragitL100和

3、EudragitSl00，羧甲基乙基纖維素CMEC等。低共熔混合物(eutectiemixture)、固體溶液solidsolution、玻璃溶液glass solution、共沉淀物coprecipitates。固體分散體按分散狀態(tài)主要分為四大類藥物與載體以適當(dāng)?shù)谋壤?，在較低的溫度下熔融(有時還借助于少量液體如水，得到完全混溶的液體，攪勻、速冷固化而成。藥物以超細(xì)結(jié)晶狀態(tài)分散于載體中，為物理混合物。當(dāng)藥物與載體以低共熔組成，從熔融體冷卻而到達(dá)低共熔溫度時，藥物與載體同時生成晶核，并在形成晶核過程中，二者的分子向各自的晶核擴散，以使晶核長大，但又相互抑制不易長大，而均以微晶析出。1低共熔混合物

4、(eutectiemixture)用X-射線衍射時，在衍射圖上存在衍射峰。 藥物溶解于熔融的載體中而成，溶質(zhì)主要以分子狀態(tài)分散于固體載體中，成為一均相系統(tǒng)。固體溶液按藥物與載體的互溶情況，可分為完全互溶的固體溶液和局部互溶的固體溶液兩類，按晶體構(gòu)造，可分為置換型固體溶液和填充型固體溶液兩類。2固體溶液solidsolution(1)完全互溶的固體溶液 藥物與載體可以任何比例互溶。形成這類固體溶液必須是藥物與載體的分子大小相近，二者的晶格相似。如萘與-萘酚可互溶 這類固體分散系統(tǒng)一般不能增大藥物的溶出速率 (2)局部互溶的固體溶液 藥物與載體可以完全互溶但又比例相差懸殊時，形成低共熔混合物 (3

5、)置換型固溶體： 藥物分子置換了載體晶格中的載體分子，這類固體溶液中藥物和載體分子大小和形狀相近。由于只是溶劑分子被大小和形狀相近的溶質(zhì)分子置換，所以晶格的形狀和晶格內(nèi)的分子數(shù)目保持不變，但其密度可以改變，環(huán)狀和可塑性化合物適合于這類固體溶液的載體，因為其晶格能和張力較低，藥物分子易置換其晶格中的分子。(4)填充型固體溶液： 藥物分子填充在載體分子的空隙內(nèi)，藥物分子的體積小于載體分子體積的20。一般有機藥物的相對分子質(zhì)量(Mv)大多在1000以下，而水溶性晶體高分子Mv很大，所以很適宜作為難溶性藥物的載體，并且這些載體的毒性小，在胃腸道內(nèi)不被吸收，PEG4000和PEG6000常用作這類固體溶

6、液載體。此類載體固化時粘度大能阻滯藥物分子聚集結(jié)晶，成為無定形的亞穩(wěn)態(tài)，這種無定形的亞穩(wěn)態(tài)也利于增大溶出速率。 藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到質(zhì)脆透明狀態(tài)的固體溶液，稱玻璃溶液。這種固體分散體加熱時逐漸軟化，熔融后粘度大。常用多羥基化合物作載體。常用的多羥基化合物有：枸櫞酸、PVP、蔗糖、葡萄糖、木糖醇等為載體。有較強的氫鍵效應(yīng)，能抑制藥物析出結(jié)晶。 3玻璃溶液 固體藥物與載體(常為PVP等多羥基化合物)以恰當(dāng)比例而形成的非結(jié)晶性無定形物。 如磺胺噻唑(ST)與PVP(1：2)共沉淀物中ST分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物結(jié)晶受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。4共

7、沉淀物coprecipitates第三節(jié) 固體分散體的常用載體一、載體的類型與常用載體二、載體選用原那么與載體對形成固體分散體的影響一、載體的類型與常用載體固體分散體載體可分為水溶性；水不溶性；腸溶性三大類；這三類載體還可分為單一載體和聯(lián)合載體。 (一)水溶性載體 多為水溶性高分子化合物、有機酸類，其它還有糖類等。1PEG4000和PEG6000： 最常用的水溶性載體。熔點低(5560)，毒性小。在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析，能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。 載體PEG6000用量越多，溶解速率越快， 2PVP： PVP對熱的化學(xué)穩(wěn)定性好。但加熱到150變色，能

8、溶于多種有機溶劑。同時蒸發(fā)凝固時，藥物不易結(jié)晶析出。由于熔點高，宜用于溶劑法制備固體分散體，不宜用熔融法。用PVP共沉淀法制共沉淀物時，還由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物形成具有較高能量的非結(jié)晶性無定形物。PVP是一種無定形物，在蒸去溶劑后，藥物與PVP形成的絡(luò)合物穩(wěn)定常數(shù)較大，那么形成共沉淀物。藥物和PVP形成共沉淀物時，PVP和藥物之間的相互作用是抑制藥物結(jié)晶的主要因素。 在藥物-PVP共沉淀物中，藥物分子沿著PVP鏈，以微弱的氫鍵形式與PVP結(jié)合。PVP形成氫鍵的能力與其Mr大小有關(guān)。PVP的Mr愈小，愈易形成氫鍵，形成的共沉淀物溶出速率愈高，次序是：P

9、VPkl5平均相對分子質(zhì)量Mr25000PVPk30(Mr60000)PVPk90 (Mr360000)。如布洛芬-PVP共沉淀物。稱取一定量的PVP加3倍量氯仿于60水浴中加熱溶解，參加布洛芬氯仿溶液，混勻，于4050水浴中減壓蒸發(fā)，成松球狀固體，枯燥器中枯燥，過篩得65100目粉末。 3Poloxamer 188(PluronicF68) ：乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，Mr為8350。為一種外表活性劑，易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。應(yīng)用Poloxamer 188作載體，采用熔融法或溶劑法制備固體分散體，可大大提高溶出速率和生物利用度。增加藥物溶出的效果明顯大于PEG

10、載體，是個較理想的速效固體分散體的載體。 4尿素 ：極易溶解于水。其特點是穩(wěn)定性高。由于具有利尿和抑菌作用，主要應(yīng)用于利尿藥類或增加排尿量的難溶性藥物作固體分散體的載體。如用于制備氫氯噻嗪和尿素的固體分散體(1：19)，最初的溶出速率為結(jié)晶的氫氯噻嗪的5倍，其t50減少1倍以上。 5有機酸類：枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。如3核黃素，97枸櫞酸的低共熔混合物，其溶解速率為核黃素的22倍。 6糖類及其與PEG的聯(lián)合載體： 常用作載體的糖類有：右旋糖酐、半乳糖及蔗糖等。多用以配合PEG類高分子物作聯(lián)合載體。因其Mr小，溶解迅速，可抑制PEG溶解時形成富含藥物的外表層阻礙對

11、基質(zhì)進(jìn)一步溶蝕的缺點。目前復(fù)合載體的應(yīng)用正在深入研究，推廣應(yīng)用。耿作成等，以PEG4000-葡萄糖(1：1)為聯(lián)合載體，與異丁基哌嗪力復(fù)霉素(2：1)制成固體分散體，體外溶出速率好。 PEG與葡萄糖(比例為1：1)聯(lián)合載體的藥物與聯(lián)合載體(比例為1：2)制成的固體分散體的體外溶出結(jié)果。說明PEG 4000的制成的聯(lián)合載體固體分散體溶出最正確。以不同比例的PEG-葡萄糖制成固體分散體的體外溶出結(jié)果均高于純藥。以50PEG-50葡萄糖為載體者溶出率為最高。 單獨用糖類作載體適用于皮質(zhì)甾醇類藥物，如醋酸可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、醋酸甲潑尼松龍等高熔點難溶性藥物的載體，利用熔融法制成玻

12、璃樣固體分散體。 (二)水不溶性載體：乙基纖維素、含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類材料和脂質(zhì)類材料。1乙基纖維素(ethylcellulose，EC) 根本性質(zhì)已在輔料章節(jié)講過，對酸性材料比纖維素酯類敏感，在較高溫度、陽光或紫外光下易氧化降解。宜貯存于732枯燥處。廣泛地應(yīng)用于緩釋固體分散體。常采用溶劑蒸發(fā)法制備。制備固體分散體多采用乙醇為溶劑。將藥物與EC溶解或分散于乙醇中，再將乙醇蒸發(fā)除去，剩余物枯燥即得。 EC為載體的固體分散體中釋藥速率受擴散控制，EC粘度和用量均影響釋藥速率，尤其是EC用量對釋藥速率有更大影響。在EC為載體的固體分散體中參加HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)

13、釋藥速率，獲得更理想的釋放效果，可到達(dá)按零級動力學(xué)釋放。參加外表活性劑如月桂醇硫酸鈉等，可增加載體潤濕性，調(diào)節(jié)釋藥速率。EC不受水分影響，浸在水中可吸收少量水，易蒸發(fā)除去。其軟化點152162，與石蠟有配伍禁忌。2含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類 EudragitE、EudragitRL和EudragitRS等 此類聚丙烯酸樹脂在胃液中溶脹，腸液中不溶，不被吸收，對人體無害。這類固體分散體一般用溶劑蒸發(fā)共沉淀法制備。由于它們含季銨基團的百分率不同而有不同穿透性能。配合使用可獲得理想的釋藥速度。參加一些水溶性物質(zhì)如PVP、PEG等可增加其穿透性，調(diào)節(jié)藥物釋放速率。目前是固體分散體采用的最好的載體。3脂

14、質(zhì)類 膽固醇、-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料都可以作為載體制備緩釋固體分散體。這類固體分散體常采用熔融法制備。 脂質(zhì)類載體降低了藥物溶出速率，延緩了藥物釋放，藥物溶出速率隨脂質(zhì)含量增加而降低，如參加去氧膽酸鈉、膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯等外表活性劑及乳糖、PVP等水溶性物質(zhì)改善載體潤濕性，增加載體中藥物釋放孔道，提高藥物釋放速率。(三)腸溶性載體 主要有鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和聚丙烯酸樹脂類等。 1HPMCP 為無臭、無味的腸溶性材料。由于它構(gòu)造中無醋酸根基團，不像CAP那樣，在保存過程中產(chǎn)生醋酸味，在pH5.05.5水中溶解。有HP-55和HP-50二

15、種型號，由于化學(xué)構(gòu)造有差異而粘度不同，釋藥速率也不同。將藥物及腸溶性材料溶于有機溶劑中，然后將此溶液噴霧于惰性輔料外表，在其外表形成固體分散體。體內(nèi)試驗結(jié)果說明，這種固體分散體具有很好的生物利用度，而且藥物釋放時間延長。2聚丙烯酸樹脂類 EudraigtL和EudragitS等均屬此類。前者相當(dāng)于國內(nèi)號聚丙烯酸樹脂，在pH6以上的微堿性介質(zhì)中溶解。后者相當(dāng)于國內(nèi)號聚丙烯酸樹脂，在pH7以上堿性介質(zhì)中溶解。一般用乙醇等有機溶劑將藥物和載體溶解后，蒸去溶劑而得固體分散體。如將二種載體以一定比例聯(lián)合應(yīng)用，那么可到達(dá)較理想的緩釋速率的固體分散體。根據(jù)相似相溶的機制選擇藥物相應(yīng)的載體 如潑尼松龍和PVP

16、或-環(huán)糊精-CYD以噴霧法制備的分散體中，穩(wěn)定性、釋藥速率方面，-CYD均優(yōu)于PVP。因此，載體的選用是否恰當(dāng)是影響固體分散體穩(wěn)定性的首要因素。二、載體選用原那么與載體對形成固體分散體的影響采用混合載體形成多元體系固體分散體，具有穩(wěn)定、增溶和調(diào)整釋放速率的作用。 舉例：吲哚美辛固體分散體，采用HP-55和PEG 4000為混合載體，可形成網(wǎng)狀構(gòu)造：增加PEG用量 可加快釋放；增加HP-55的用量 減慢藥物釋放速率。第四節(jié) 固體分散體成型技術(shù)一、固體分散體成型原理二、固體分散體成型技術(shù)一、固體分散體成型原理(一)水溶性載體 以常用的PEG類和PVP類為代表闡述。 PEG類高聚物為結(jié)晶性載體，易溶

17、于水，為難溶性藥物的常用載體，多用熔融法制備成型。不宜用共蒸發(fā)沉淀法制備，因為PEG熔點低，PEG的乙醇溶液降至40以下時本身就開場結(jié)晶，因而對藥物無抑制結(jié)晶作用。PEG類分散藥物的機制：在熔融狀態(tài)下，每個分子的兩個平行的螺旋狀鍵展開，如果藥物Mr較小(1000以下)那么進(jìn)入載體的卷曲鏈中形成分子分散體，而當(dāng)藥物分子與載體分子大小相近，又沒有空間位阻時，那么溶質(zhì)分子可取代溶劑分子，形成分子分散的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)溶液，或局部藥物呈聚集成膠體微晶狀態(tài)分散的固態(tài)溶液。PVP類高聚物為無定型載體，熔點較高，易溶于水。主要用于難溶性藥物，以共蒸發(fā)沉淀法制備成型的固體分散體(稱共沉淀物或共蒸發(fā)物)。不宜用

18、熔融法制備。PVP分散藥物的機制有二種論說：PVP在溶液中呈網(wǎng)狀構(gòu)造，藥物分子進(jìn)入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中而呈分子狀態(tài)分散，共蒸發(fā)過程中不易形成藥物結(jié)晶；藥物與PVP在溶劑中共蒸發(fā)過程時，由于氫鍵作用，復(fù)合作用和載體粘度增大而抑制藥物晶核形成和結(jié)晶的生長。 固體分散體常采用溶劑蒸發(fā)法制備。EC常用乙醇溶解，在溶液中呈網(wǎng)狀構(gòu)造，藥物同時溶于溶液，以分子狀態(tài)進(jìn)入網(wǎng)狀構(gòu)造，將溶劑蒸發(fā)除去后，藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在EC的網(wǎng)狀骨架中。藥物制劑溶出試驗時，釋藥速率受擴散控制。 (二)水不溶性載體 常用的EC和含季銨基團丙烯酸樹脂(Eudraigt) 常用HPMCP、CAP和Eudragit類。制備固體分

19、散體的方法，溶劑蒸發(fā)法制備。藥物多以分子或微晶狀態(tài)包埋于載體中。在胃液中藥物不溶出，而在腸液中溶出。(三)腸溶性載體 目前有人嘗試用熔融法以腸溶性載體與PEG類載體聯(lián)用，制備緩釋固體分散體，其中PEG作為速釋局部，藥物分散機制同水溶性載體，而腸溶性載體僅起到包封藥物-PEG固體分散體和藥物的作用，以控制藥物釋放速率，使制劑獲高效、緩效的結(jié)果。因此制備緩控釋制劑的方法和材料很多，應(yīng)根據(jù)不同藥物的理化性質(zhì)加以選擇。固體分散體常用制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑熔融法等。其它還有利用共熔原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及藥物溶于有機溶劑分散吸附于惰性材料(如SiO2)形成粉狀溶液等。下面主要介紹前三

20、種常用方法。二、固體分散體成型技術(shù)將藥物與載體混勻(載體粗粉碎)，用水浴或油浴加熱至熔融，也可將載體加熱熔融后，再參加藥物攪溶，然后將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊中后冷卻。為防止某些藥物立即析出結(jié)晶，宜迅速冷卻固化，然后將產(chǎn)品置于枯燥器中，室溫枯燥。經(jīng)1至數(shù)日即可使變脆而易粉碎。放置的溫度視不同品種而定。應(yīng)有冷凍枯燥裝置 (一)熔融法： 不同的藥物其物理性質(zhì)不同，那么制備方法也不同。例如，藥物-PEG類，只需室溫放置；而灰黃霉素-枸櫞酸固體分散體那么需37或更高溫度下放置，此法制得的固體分散體，一般說來，藥物在載體中有較高度的分散狀態(tài)，方法較簡便。但不耐熱的藥物和載體不宜用

21、此法，以免分解、氧化。對受熱易分解、升華及多晶型轉(zhuǎn)換的藥物，可采用減壓熔融或充惰性氣體的方法。 熔融法制備固體分散體的制劑，最適宜的劑型是直接制成滴丸。近來試制了氫氯噻嗪固體分散體，并對不同載體及不同比例的固體分散體的溶出速率與溶解度進(jìn)展了比較。下面舉例其制備過程及測定方法：氫氯噻嗪固體分散體的制備：按重量比(藥物-載體為1：3，1：6，1：9)精細(xì)稱取于蒸發(fā)皿中，混合均勻，加熱熔融，立即倒入冰浴中的金屬板上迅速冷卻固化，成品于枯燥器內(nèi)放置24小時，粉碎過篩，于枯燥器內(nèi)備用。物理混合物按一定重量比精細(xì)稱取，如散劑制備方法于乳缽中混合，過80目篩，于枯燥器內(nèi)備用。 溶出速率的測定：用氫氯噻嗪標(biāo)準(zhǔn)

22、品制訂標(biāo)準(zhǔn)曲線后，以杯法溶出度儀測定樣品。加經(jīng)脫氣處理的人工胃液1000ml于容器中為溶出介質(zhì)，加溫使溶液溫度保持370.5，調(diào)節(jié)攪拌速率為150r/min。精細(xì)稱取純氫氯噻嗪0.1g和相當(dāng)量的固體分散體加于容器中，立即開場計時，分別在1，2，4，6，10，25，35，60min精細(xì)吸取溶出液5ml(隨即補充等量人工胃液)置于10ml量瓶中，參加人工胃液至刻度。溶液經(jīng)垂熔玻璃漏斗抽濾后，用752型紫外分光光度計于 272nm處測定吸收值。將上述結(jié)果換算成不同時間的溶出百分率，并以藥物和載體的物理混合物作比照試驗。結(jié)果說明氫氯噻嗪制成固體分散體后溶出速率明顯加快。并經(jīng)溶解度試驗說明，物理混合物較

23、純藥物溶解度大，固體分散體那么溶解度更大，固體分散體中藥物的溶解度大小次序為：1：91：61；3(藥物：載體)。 將藥物+載體同時溶于有機溶劑中或分別溶于有機溶劑中后混合均勻，除去溶劑而得固體分散體。蒸發(fā)溶劑時，先用較高溫度蒸發(fā)至粘稠時，突然冷凍固化。所得固體分散體中藥物分散性較好。也可噴霧枯燥得到。溶劑法適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，但由于使用有機溶劑本錢高，且有時難于除盡。當(dāng)固體分散體內(nèi)含有少量溶劑時，易引起藥物的重結(jié)晶而降低主藥的分散度。同時采用的有機溶劑不同，所得固體分散體中藥物的分散度也不同。 (二)溶劑法 也稱共沉淀法或共蒸發(fā)法：藥物用少量有機溶劑溶解后與熔化了的載體混合均勻，蒸

24、去有機溶劑，冷卻固化而得。此法宜用于某些液體藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。因此法受熱時間短，也可用于受熱穩(wěn)定性差的固體藥物。但僅限于小劑量的藥物，一般劑量在50mg以下。 (三)溶劑-熔融法： 第五節(jié) 固體分散體的速效原理一、藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系二、載體的作用三、其它因素 (一)增加藥物分散度 根據(jù)Nernst-Noyes-Whitney方程可說明其主要原因：因難溶性藥物Ct極小，往往立即被吸收，那么CsCt，符合理想的漏槽條件， dC/dt=kSCs。 一、藥物分散狀態(tài)與速效關(guān)系從方程中我們不難看出： 外表積S是可變因子，是影響溶出速率的主要因素，這也是通過藥劑學(xué)工藝增加藥物溶出速率

25、提高生物利用度的主要著眼點。 固體分散體增加難溶性藥物的溶出速率主要因素是增加了藥物的分散度，因為固體分散體內(nèi)的藥物呈極細(xì)的膠體和超細(xì)微粒，甚至分子狀態(tài)存在。這樣使藥物的溶出速率更快。 (二)形成高能狀態(tài) 含有高能狀態(tài)形式的藥物分散系統(tǒng)是提高溶出速率的另一因素。 藥物呈無定型和亞穩(wěn)態(tài)的多晶型。這些亞穩(wěn)態(tài)分子擴散能量高，溶出快。共沉淀物(或稱共蒸發(fā)物)中藥物一般為無定型，也為高能狀態(tài)。在溶出過程中，隨著分散物溶出的增加，藥物在溶液中形成了過飽和溶液。過飽和狀態(tài)的延續(xù)，析出具有高溶解度的亞穩(wěn)態(tài)多晶型等現(xiàn)象。但目前研究發(fā)現(xiàn)，固體分散體有突釋現(xiàn)象可能與此有關(guān)。(一)阻延藥物析晶 實驗證明了PVP阻止或

26、延緩藥物析出結(jié)晶的作用，使藥物溶出時維持溶液的過飽和狀態(tài)，有助于機體吸收。 (二)增加藥物的可濕性 例如：具有外表活性的甾體如膽酸類、膽甾醇類可增加藥物顆粒的可濕性。而非外表活性載體如枸櫞酸、尿素易溶于水，緊緊地圍繞在藥物粒子周圍，使藥物不易凝結(jié)和聚集，增加與水的接觸，提高藥物的可濕性。二、載體的作用(一)晶型和粒徑 不同載體或不同藥物與載體的比例，制得不同晶型和粒徑的固體分散體 ，其溶出速率 也不一樣。三、其它因素我們設(shè)想圖中曲線截分為五段 ：A段為線性溶出圖。藥物與載體溶解幾乎是同時的，藥物釋放出的粒子極細(xì)，很快就溶解。溶出隨分散系統(tǒng)中藥物濃度增加而增加。 A段與B段交界處是藥物的溶出到達(dá)

27、最大值。也是藥物與載體最為適宜的比例。B段，藥物以粒子狀態(tài)擴散，釋放出粒子再溶解出現(xiàn)困難，這些粒子具有高自由能，容易互相聚集成團塊。粒子外表的溶出受到抑制，擴散層過飽和狀態(tài)阻止溶出增加。 C段和D段，藥物細(xì)粒大量釋放，互相聚合或覆蓋溶出外表，D段藥物比例已大于載體，導(dǎo)致了藥物外表與未被濕潤的分散物之間內(nèi)聚力增加，溶出減少，溶出曲線呈雙相或弧線形。 在E段載體中藥物比例極大，溶出藥物擴散很慢，很易重結(jié)晶，溶出率很低，接近于純藥的溶出率。 只有載體與藥物的適宜配比，才可獲得最大溶出的固體分散體(A段)，載體在溶出中起到?jīng)Q定性作用。而在E段，藥物本身的特性決定了釋藥過程。因此，在制備固體分散體的實驗

28、中就是一個篩選藥物：載體配比、制備方法、工藝條件摸索的一個過程。 (二)藥物和載體形成分子化合物 有些藥物，當(dāng)以一定比例與載體制備固體分散體時，能按一定分子比例產(chǎn)生締合，生成分子化合物或絡(luò)合物。從而加速了藥物的溶出。藥物和載體制備固體分散體時，形成絡(luò)合物后，此時藥物的溶解速率取決于絡(luò)合物的溶解速率。是否形成絡(luò)合物，可將固體分散體進(jìn)展薄層色譜分析。一般固體分散體在薄層色譜上出現(xiàn)兩個點(藥物和載體)，而形成絡(luò)合物時，那么為一個點。第六節(jié) 固體分散體的緩釋作用釋藥機制：有符合Higuchi方程、一級過程和零級過程 。水溶性藥物及難溶性藥物均可用固體分散技術(shù)制備緩釋固體分散體，特別是難溶性藥物用固體分

29、散技術(shù)開發(fā)緩釋產(chǎn)品，更是一種值得研究開展的新途徑。選用適宜的載體及恰當(dāng)?shù)乃幬锱c載體的配比，可獲得理想釋藥速率的固體分散體。 固體分散體的控緩釋作用主要由載體的作用所決定。下面列舉不同性質(zhì)載體制備固體分散體的實例。都是實驗項次較全，較成功的實例(一)磺胺嘧啶固體分散體 以EC為載體用溶劑法制備。將磺胺嘧啶與EC溶解或分散于乙醇中，再將乙醇蒸發(fā)除去，剩余物枯燥即得。此類固體分散體制劑受骨架擴散控制釋放藥物，EC的用量對釋藥速率有較大影響。一般按Higuchi方程或一級動力學(xué)過程釋放藥。用HPC，PEG等作致孔劑也可調(diào)節(jié)至零級動力學(xué)釋放藥物。(二)布洛芬固體分散體： 以EudragitL-100與E

30、udragitS-100為載體用共沉淀法制備。將布洛芬100g與Eudragit 30g溶于300ml丙酮中，在10輕微攪拌下，將丙酮溶液倒入100mL蒸餾水中，制得布洛芬的固體分散體。體外試驗結(jié)果5小時釋藥50，8小時釋藥近于完全。(三)硝苯地平固體分散體： 以HPMCP為載體用溶劑法中噴霧枯燥法制得硝苯地平固體分散體。將硝苯地平及HPMCP溶于乙醇中，然后將此溶液噴霧于制劑用輔料外表，在輔料外表形成固體分散體。體外試驗說明在人工胃液中不溶，在人工腸液中逐漸溶出，延長釋放時間并提高了生物利用度。(四)炔諾酮固體分散體： 以膽固醇為載體，用熔融法制備炔諾酮固體分散體。將藥物與膽固醇熔化，熔融物

31、與乳糖混合填入明膠囊。由于脂質(zhì)載體降低了藥物溶出速率，延緩藥物釋放。第七節(jié) 固體分散體的質(zhì)量檢查與評定一、固體分散體的鑒別 (一)熱分析法 常用差示熱分析法與差示掃描量熱法二種。1差示熱分析法 (DTA)又稱差熱分析：是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的一樣環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度(或時間)的變化關(guān)系。 DTA譜圖的橫坐標(biāo)x軸=溫度T(或時間t)；縱坐標(biāo)y軸=試樣與參比物之溫差T：(Ts-Tr)；所得到的T-T曲線稱差示熱分析曲線又稱差熱曲線，在曲線中出現(xiàn)的差熱峰或基線突變的溫度與測試物的轉(zhuǎn)變溫度或測試物反響時吸熱或放熱有關(guān)。 x軸=溫度T(或時間t)；縱坐標(biāo)y軸=試樣與參比物之溫差T：(

32、Ts-Tr)；舉例：硝苯地平(NFP)-水溶性-腸溶性材料固體分散體的DTA測試，測試樣品：a.NFP純藥；b.腸溶性材料(EM)；c.水溶性材料(WM)；d.NFP物理混合物，e.NFP固體分散體。在NFP純藥的DTA曲線(c)上，在176處有吸熱峰，是NFP熔融峰；在EM的DTA曲線(e)上，在200內(nèi)沒有銳峰；在WM的DTA曲線(d)上，在約65處有吸熱峰為WM的熔融峰；(a) 是NFP物理混合物的DTA曲線，(b)固體分散體的DTA曲線，兩者均在65處出現(xiàn)吸熱峰，而在NFP特征熔融峰176處沒有峰；分析原因：對于固體分散體，可能由于結(jié)晶被抑制，而物理混合物是因為WM在65左右熔融，而在

33、65200升溫過程中，NFP的結(jié)晶逐漸被溶解于WM和EM混合物中，因而不顯示NFP的熔融熱效應(yīng)過程。但此藥物只是較少的特例，出現(xiàn)較多的情況為：物理混合物在藥物的熔融峰和高分子的熔融峰都有吸熱峰。2.差示掃描量熱法 DSC：又稱為差動分析 是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的一樣環(huán)境中，用補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱量對溫度(或時間)的依賴關(guān)系。DSC的熱譜圖的橫坐標(biāo)x軸=溫度T，縱坐標(biāo)y軸=熱量變化率dH/dt，得到的dH/dtT曲線中出現(xiàn)的熱量變化峰或基線突變的溫度與測試物的轉(zhuǎn)變溫度相對應(yīng)。 儀器組成：差動分析儀由控溫爐、溫試控制器、熱量補償器、放大器、記錄儀組成 DSC與DTA

34、不同之處：使試樣與參比物的溫差保持為零，采用熱量補償器以增加電功率的方式迅速對參比物或試樣中溫度低的一方給予熱量的補償，做功的多少即為試樣的吸放熱變化，通過記錄下的DSC曲線直接反映出來，從而可以從譜圖的吸放熱峰的面積得到定量的數(shù)據(jù)。固體分散體中假設(shè)有藥物晶體存在，那么有吸熱峰存在；藥物晶體存在越多，吸熱峰總面積越大。 (二)X-射線衍射法 (X-raydiffraction)：當(dāng)能量在1050KEV(相應(yīng)波長為25120m)范圍的X-射線射入晶體后，迫使原子周圍的電子作周期振動，產(chǎn)生相應(yīng)新的電磁輻射，發(fā)生所謂X-射線散射現(xiàn)象，由于X-射線的互相干預(yù)和互相疊加，因而在某個方向得到加強，就出現(xiàn)了

35、衍射現(xiàn)象。粉末衍射法廣泛應(yīng)用于晶體材料的定性分析，作為一種“指紋鑒定法來識別結(jié)晶材料的化學(xué)組成。 X-射線粉末衍射儀的主要構(gòu)造 舉例：聯(lián)苯雙酯(DDB)三種固體分散體(DDB-PVP，DDB-PEG 6000，DDB-尿素)、相應(yīng)配比的三種物理混合物及各原藥單一組份的X-射線衍射測試，測試條件：高壓強度40kEV，CuKa，管流70mA，時間常數(shù)1s，發(fā)射狹縫接收狹縫1，記數(shù)率滿刻度5000脈沖/s，以2角2/min，紙速20mm/h，濾波Ni閃爍探測器。測得X-射線衍射圖 聯(lián)苯雙酯在24.426.0有強的晶體衍射峰DDB-尿素固體分散體及混合物：聯(lián)苯雙酯在24.426.0有強的晶體衍射峰，此

36、峰相對尿素的衍射峰是接近獨立的，受尿素衍射峰的影響很小，聯(lián)苯雙酯與尿素的物理混合物和固體分散體衍射圖譜中在24.426.0均出現(xiàn)聯(lián)苯雙酯特征峰，衍射強度根本一樣，這說明聯(lián)苯雙酯與尿素的固體分散體是一種簡單低共熔混合物，由于是在高溫驟冷條件下制備的，該固體分散體中的聯(lián)苯雙酯結(jié)晶是以微晶形式分散的。PVP是一種無定型粉末，其衍射圖譜沒有明顯的晶體衍射峰。聯(lián)苯雙酯與PVP共沉淀物的衍射圖譜沒有顯示聯(lián)苯雙酯衍射峰 ，而二者的物理混合物那么出現(xiàn)聯(lián)苯雙酯衍射峰，推測共沉淀物的分散狀態(tài)可能是受PVP本身物理性質(zhì)的影響，在制備固體分散體過程中形成無定型共沉淀物后主藥的晶體衍射峰消失。PEG 6000在2426

37、間沒有衍射峰，而以PEG 6000為載體的聯(lián)苯雙酯固體分散體中聯(lián)苯雙酯的特征衍射峰為物理混合物的一半左右，因為物理混合物中聯(lián)苯雙酯是百分之百的晶體分散，進(jìn)而推斷固體中有局部聯(lián)苯雙酯是以分子狀態(tài)分散，而另一局部仍然以晶體狀態(tài)存在，這一局部晶體可能是以微晶體狀態(tài)分散。三種固體分散體X-射線衍射試驗結(jié)果；可推斷藥物在載體中的分散程度大小順序為：DDB-PEG6000DDB-PVPDDB-尿素。(三)紅外光譜測定法： 紅外光照射到物質(zhì)分子只能激發(fā)分子內(nèi)原子核之間的振動和轉(zhuǎn)動能級的躍遷。影響特征頻率改變的內(nèi)部因素主要有：誘導(dǎo)反響、共軛效應(yīng)、耦合效應(yīng)和氫鍵效應(yīng)等。這些因素在固體分散體的紅外光譜圖中，由于藥物與高分子載體間發(fā)生某種反響而使藥物吸收峰發(fā)生位移或強度改變等現(xiàn)象。如發(fā)生氫鍵效應(yīng)，常常使正常的共價鍵長伸長，鍵能降低，特征頻率出現(xiàn)隨之降低，而且譜線出現(xiàn)變寬。 紅外光譜圖說明：布洛芬及其物理混合物均于1720cm-1波數(shù)有一強吸收峰，而在共沉淀物中吸收峰向高波數(shù)發(fā)生位移，強度也大幅度降低。認(rèn)為可能由于布洛芬與PVP在共沉淀物中以氫鍵的形式結(jié)合。(四)溶出速率測定法 根本方法大