瑞格列奈治療新診斷2型糖尿病的療效及安全性

1、瑞格列奈治療新診斷2型糖尿病的療效及平安性【摘要】目的對(duì)瑞格列奈治療新診斷2型糖尿病的療效及平安性進(jìn)展評(píng)價(jià)。方法安康成人126例為正常對(duì)照n組，新診斷的2型糖尿病患者126例為(d)組，d組進(jìn)展瑞格列奈治療12周。同時(shí)測(cè)定治療前后空腹血糖(fpg)、餐后2小時(shí)血糖(2hpg)及糖化血紅蛋白(hba1)。結(jié)果瑞格列奈治療12周后患者fpg、2hpg、hba1均有顯著下降。瑞格列奈降低fpg、2hpg、hba1的有效率分別為79.4%、80.2%、50.8%。藥物治療的主要不良反響為低血糖和消化道反響，發(fā)生率分別為6.35%和5.56%。治療后體重略增加。不良反響的發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)。結(jié)論瑞格列奈

2、有明確的降低新診斷2型糖尿病患者空腹血糖(fpg)、餐后2小時(shí)血糖(2hpg)及糖化血紅蛋白(hba1)的效果。副反響發(fā)生率低，是新診斷2型糖尿病患者有效和平安的口服降糖藥物?！娟P(guān)鍵詞】新診斷2型糖尿病瑞格列奈早相胰島素分泌有效性平安性我國(guó)新診斷的2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷及餐后血糖升高為主要特征，因此使用顯著改善早相胰島素分泌，控制餐后血糖的藥物是治療的重要環(huán)節(jié)。瑞格列奈repaglinide，商品名諾和龍改善早相胰島素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和hba1，平安性高以及隨餐服用的方便性得到了臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可，成為新診斷2型糖尿病患者的理想選擇。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)瑞格列奈在新診斷2型糖

3、尿病患者中的有效性和平安性。一、對(duì)象和方法1對(duì)象選自2021年6月至2021年6月就診于本院內(nèi)分泌科新診斷的2型糖尿病患者126例為d組，入選標(biāo)準(zhǔn)：1符合1999年世界衛(wèi)生組織h診斷標(biāo)準(zhǔn)的初診2型糖尿病患者；2肝腎功能正常，無(wú)其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及糖尿病急性并發(fā)癥；3除外妊娠，哺乳期婦女；(4)體重指數(shù)bi18.5kg/2；5未承受過(guò)包括飲食，運(yùn)動(dòng)療法在內(nèi)的任何糖尿病治療措施。6排除：有反復(fù)發(fā)作的胰腺炎或胰腺手術(shù)史；有嚴(yán)重的低血糖病史者；有心臟問(wèn)題如代償性心衰、不穩(wěn)定性心絞痛、嚴(yán)重心律失常、近12個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死；未得到控制的高血壓治療后收縮壓(sbp)190hg或舒張壓(dbp)105hg

4、，1hg=0.133kpa；承受長(zhǎng)期的系統(tǒng)類(lèi)固醇激素治療者；酗酒或藥物濫用者；確診惡性腫瘤者；有可能干擾參加試驗(yàn)研究或評(píng)估的任何疾??；本試驗(yàn)前30天內(nèi)參加過(guò)其他研究藥物的臨床試驗(yàn)；患者依從性差，無(wú)法按照要求完成研究。選擇同期體檢中心安康體檢人群126例作為正常對(duì)照n組，無(wú)糖尿病，肝腎功能正常。試驗(yàn)前告知研究對(duì)象試驗(yàn)的目的以及可能產(chǎn)生的不良反響，填寫(xiě)知情同意書(shū)，并且征得本院倫理委員會(huì)同意。2.方法1藥物：瑞格列奈由丹麥諾和諾德公司提供，每片含0.5g,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)為h20210125。2全部對(duì)象測(cè)量血壓，心率，身高，體重，腰圍，臀圍，計(jì)算體重指數(shù)bi和腰臀比hr，進(jìn)展血常規(guī)，血生化檢查。3劑

5、量調(diào)整期：患者承受瑞格列奈治療，并調(diào)整至最適劑量。劑量分3個(gè)級(jí)別，i級(jí)劑量0.5g/次，ii級(jí)劑量1.0g/次，iii級(jí)劑量2.0g/次，服藥后即刻進(jìn)餐，每天3次。分別在治療的第2，4，8周根據(jù)fpg的結(jié)果調(diào)整藥物劑量，患者血糖控制如不能降至滿(mǎn)意控制標(biāo)準(zhǔn)即fpg7.8l/l但15l/l,那么藥物劑量順序晉級(jí)iii,iiiii級(jí)。無(wú)論使用何級(jí)劑量，當(dāng)患者空腹毛細(xì)血管血糖程度4.4l/l,或用iii級(jí)劑量期間fpg11.1l/l那么退出本試驗(yàn)。(4)劑量維持期：在此期間，患者承受瑞格列奈的劑量維持不變。3.檢測(cè)指標(biāo)觀察期間血糖、糖化血紅蛋白hba1、血生化均采用日立7180型全自動(dòng)生化分析儀器測(cè)定

6、。每個(gè)時(shí)點(diǎn)同時(shí)測(cè)血糖2次，取平均值。4.評(píng)價(jià)指標(biāo)1主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：hba1，2hpg，fpg。2平安性評(píng)價(jià)指標(biāo)：生命體征、低血糖事件、非低血糖不良事件、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化和心電圖檢查。5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用spss13.0軟件進(jìn)展數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布變化結(jié)果用x-s表示，非正態(tài)分布變量以中位數(shù)四分位數(shù)間距或范圍表示。用藥前后fpg，餐后血糖(2hpg)的比擬，不同最終劑量組間療效比擬用秩和檢驗(yàn)。用藥前后hba1、血壓、心率、體重指數(shù)、血常規(guī)、血生化的比擬用配對(duì)t檢驗(yàn)。最終劑量與不良反響關(guān)系用x2檢驗(yàn)。以p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二、結(jié)果1、一般情況分析：d組治療前和n組性別、年齡、bi、hr

7、、sbp、dbp均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異p0.05，d組fpg明顯高于n組(p0.01)。d組，男69例，女57例,平均年齡49.38.4歲，身高1.650.07米，體重64.411.3kg，bi23.43.0kg/2，hr(0.920.04)。n組，男67例，女59例，平均年齡(48.110)歲，身高1.640.08米，體重63.510.6kg，bi23.63.3kg/2，hr(0.930.03)。126名患者進(jìn)展療效統(tǒng)計(jì)包括1名于服藥i級(jí)劑量期間fpg15l/l而退出，按無(wú)效計(jì)算，進(jìn)展一般情況和不良事件統(tǒng)計(jì)。2、療效評(píng)價(jià)：1hba1從治療前的(8.861.62)%降到(7.421.08)%，差異有統(tǒng)

8、計(jì)學(xué)意義p0.05。22hpg從試驗(yàn)前的15.402.13l/l降至治療12周后的8.272.12l/l，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p0.05。3fpg從試驗(yàn)前的11.181.73l/l降至治療12周后的6.831.56l/l，服藥后各時(shí)間點(diǎn)的血糖值與根底值相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p0.05。服用瑞格列奈后從第2周起fpg即較根底值明顯下降，在隨后的第4，8，12周持續(xù)保持這種下降趨勢(shì)。表1。表1d組瑞格列奈治療前后hba1、2hpg、fpg比擬().注：hba1：糖化血紅蛋白；2hpg：餐后2小時(shí)血糖；fpg：空腹血糖；治療前后比擬p0.053、綜合療效分析表2：根據(jù)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)治療12周后數(shù)值與根底值比下降

9、大于30%為顯效，10%29%為有效，無(wú)變化或降低10%以下為無(wú)效分析瑞格列奈的綜合療效。瑞格列奈治療降低fpg顯效率為28.6%，總有效率為79.4%；降低2hpg顯效率為40.5%，總有效率為80.2%；hba1降低顯效為10.3%，總有效率為50.8%。表2患者用藥后綜合療效分析.注：hba1：糖化血紅蛋白；2hpg：餐后2小時(shí)血糖；fpg：空腹血糖4、藥物劑量和療效的關(guān)系：本組進(jìn)展療效統(tǒng)計(jì)的126例患者中，服用i級(jí)劑量者為57.5%，ii級(jí)劑量者為18.5%，僅24.0%的患者服用iii級(jí)劑量。增加藥物劑量對(duì)2hpg程度的影響較大，每天12片瑞格列奈治療，降低2hpg效果比每天服用6片

10、者明顯p0.05。5、平安指標(biāo)：1非低血糖不良事件：7例患者出現(xiàn)胃腸道反響如腹瀉，便秘，腹脹，腹痛及胃部不適，發(fā)生率為5.56%，程度均較輕可以堅(jiān)持用藥完成試驗(yàn)。2例患者使用瑞格列奈后出現(xiàn)與藥物相關(guān)的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，但升高值均在正常的2倍以?xún)?nèi)，停藥后2周復(fù)查肝臟指標(biāo)全恢復(fù)正常?？赡懿幌嚓P(guān)的不良事件，如上呼吸道感染，關(guān)節(jié)痛，牙周炎等為20人次占15.87%；與藥物關(guān)系無(wú)法評(píng)估的不良事件，如皮疹，女性患者月經(jīng)改變等2人次占1.59%。2低血糖事件：治療12周試驗(yàn)組的低血糖發(fā)生率為6.35%，發(fā)生例數(shù)為8例，9人次，這些病癥包括饑餓，出汗，心慌，多發(fā)生在兩餐中間。發(fā)生低血糖反響的患者隨訪時(shí)未檢測(cè)出低

11、血糖。3生命體征及其它實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特殊臨床意義。治療后體重和體重指數(shù)較治療前略有升高反響發(fā)生與所用藥物劑量大小無(wú)關(guān)。三討論新診斷2型糖尿病具有細(xì)胞功能下降，早相胰島素分泌缺失，胰島素分泌質(zhì)量下降的特點(diǎn)。早相胰島素分泌的生理意義在于抑制肝葡萄糖產(chǎn)生，促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而抑制餐后血糖升高，減輕后期的高胰島素血癥。早相胰島素分泌減弱不僅造成餐后高血糖，還造成餐后高甘油三酯血癥，餐后血游離脂肪酸得不到有效控制。餐后高血糖刺激胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加反響性低血糖。?jslin糖尿病學(xué)?指出，早相胰島素分泌缺失出如今2型糖尿病的早期，先于空腹血糖升高，是引起餐后血糖升高的主要原因

12、。因此臨床治療中應(yīng)重視對(duì)胰島素早相分泌的改善，加強(qiáng)對(duì)餐后血糖的控制。瑞格列奈是一種餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑，主要通過(guò)抑制胰腺細(xì)胞atp敏感的鉀通起作用，特異性地恢復(fù)胰島素早期分泌時(shí)相，降低餐時(shí)血糖頂峰。瑞格列奈獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)使其具備了改善或恢復(fù)生理胰島素分泌的特點(diǎn)。瑞格列奈在30分鐘內(nèi)起效，增強(qiáng)1小時(shí)的胰島素分泌頂峰，確保餐時(shí)胰島素快速應(yīng)答，而快速代謝又可以使兩餐間胰島素分泌恢復(fù)到根底程度，從而改善早相分泌缺陷，進(jìn)步胰島素質(zhì)量，促進(jìn)胰島素分泌與血糖相匹配。療效確切，糾正高糖毒性快。薈萃分析顯示諾和龍降低hba1的幅度與磺脲類(lèi)和二甲雙胍相當(dāng)，為1.5%-2.0%，較格列酮類(lèi)(1.0%-1.5%)和阿卡波

13、糖、那格列奈(0.5%-1.0%)均高。本臨床研究，初步結(jié)果證實(shí)瑞格列奈有明確的降血糖效果。本組中76%的患者是服用i或ii級(jí)劑量，即每日1.53.0g。在我國(guó)進(jìn)展的一項(xiàng)150名2型糖尿病患者參加的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果和國(guó)外一些瑞格列奈臨床研究也都顯示它有明確的改善代謝的作用1。本研究進(jìn)一步分析了藥物劑量和療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)藥物劑量增加對(duì)餐后血糖程度的下降更好，這與瑞格列奈起效快，降低餐時(shí)血糖頂峰的作用機(jī)制有關(guān)，也提示療效不好的患者增加劑量后可能獲得更大的效益。有研究也比擬了藥物劑量與療效的關(guān)系，說(shuō)明差異不明顯，這也可能與我們觀察的時(shí)間較短有關(guān)。在挪威、瑞典、芬蘭、丹麥一項(xiàng)對(duì)256名2型糖尿病患者

14、進(jìn)展的為期12個(gè)月瑞格列奈治療的多中心臨床試驗(yàn)說(shuō)明：它能使fpg下降2.4l/l，hba1下降1.5%2。本研究的平安性結(jié)果顯示瑞格列奈是平安的。服用瑞格列奈12周后收縮壓略下降但下降幅度很小無(wú)臨床意義。服用瑞格列奈后血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白含量較試驗(yàn)前下降，但數(shù)值仍在正范圍內(nèi)，可能為降血糖后的血液濃縮狀態(tài)有所改善。瑞格列奈治療后患者體重略有增加，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與瑞格列奈促進(jìn)胰島素分泌，從而促進(jìn)了葡萄糖在組織的利用，患者營(yíng)養(yǎng)狀況改善有關(guān)。本試驗(yàn)觀察期內(nèi)雖有2例患者轉(zhuǎn)氨酶程度輕度升高，但均在停藥2周內(nèi)恢復(fù)。計(jì)算試驗(yàn)完畢時(shí)受試者肝臟轉(zhuǎn)氨酶均值低于治療前，說(shuō)明瑞格列奈并無(wú)明顯肝臟損害。本研究中瑞格列奈主要的不良反響為低血糖，均為程度較輕的低血糖病癥，主要發(fā)生在餐后，這與瑞格列奈的作用頂峰時(shí)間有關(guān)。低血糖病癥細(xì)微根本不影響患者繼續(xù)服藥。消化道反響包括腹瀉、腹脹、腹痛、惡心、便秘、多數(shù)也可堅(jiān)持服藥。這些副作用與文獻(xiàn)報(bào)道的根本一致。綜上所述，瑞格列奈有明確的減低空腹和餐后血糖的效果，尤其降低餐后血糖更明顯。服藥12周還可明顯降低糖化血紅蛋白程度，是新診斷2型糖尿病較為理想的降糖藥物。瑞格列奈的平安性好，12周觀察其主要