腫瘤生物治療-2010本科教學課件

1、腫瘤的生物治療 彭瑞清 2010年9月 中山大學腫瘤防治中心 生物治療研究中心 概念腫瘤的傳統(tǒng)治療模式手術放射治療化學治療腫瘤生物治療：通過機體的防御機制、應用生物大分子（細胞、核酸、蛋白質和肽）或小分子化合物調節(jié)機體生物反應的治療 腫瘤生物治療的進程1894年：美國醫(yī)師Coley用細菌毒素治療肉瘤-腫瘤 生物治療的鼻祖 1986年：美國FDA批準基因工程重組干擾素上市- 腫瘤免疫治療起點1997年：CD20單抗Rituximab上市2001年：Glivec上市-分子靶點治療的起點2009年：宮頸癌預防性疫苗Cervarix上市2010年：前列腺癌治療性疫苗Provenge上市預計2010年C

2、TLA-4單抗將上市腫瘤生物治療的主要途徑調節(jié)腫瘤細胞生物學行為： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉移等調節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應腫瘤生物治療的特點具有腫瘤特異性（高度選擇性）作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同不容易產生耐藥毒副作用較小腫瘤生物治療的分類細胞因子免疫效應細胞腫瘤疫苗單克隆抗體基因治療小分子靶點藥物免疫刺激劑細胞因子（cytokine, CK）由免疫細胞及其相關細胞合成分泌的一類低分子蛋白或糖蛋白的大家族，對于細胞間相互作用、細胞的生長和分化有重要調節(jié)作用。 CK的抗腫瘤作用機制 誘導免疫效應細胞的激活、增殖與分化，增強免疫效應細胞的功能與活性 抑制腫瘤病毒的增殖和腫瘤細胞的分裂

3、 促進腫瘤細胞抗原遞呈和共刺激分子表達 直接殺傷腫瘤細胞或誘導腫瘤細胞凋亡 抑制腫瘤血管生成，誘導腫瘤細胞分化 CK的毒副反應 流感樣癥狀（多數(shù)CK）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等毛細血管滲漏綜合征（IL-2，IL-11）：低血壓、漿膜腔積液、組織水腫等胃腸道反應（IFN）：惡心、食欲減退、嘔吐等神經(jīng)精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等血液學毒性（IFN）：白細胞減少，血小板減少，貧血肝腎功能損害（IFN）骨痛（G-CSF）誘發(fā)自身免疫反應（IFN等）免疫效應細胞治療過繼性免疫效應細胞治療，adoptive cellular immunotherapy,ACI通過分離技術獲取患者自身免

4、疫細胞，在細胞因子的誘導下，體外大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細胞，再回輸?shù)交颊唧w內，達到增強腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的免疫效應細胞分類 非特異性：NK,M,CIK,NKT等特異性：CTL,TIL,B淋巴細胞等中山大學腫瘤醫(yī)院生物治療中心開展的細胞免疫治療項目CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine induced killer cells, CIK）人外周血單個核細胞在體外用多種CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-,IL-1等）共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質細胞兼具T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點增殖

5、速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對多種耐藥腫瘤細胞同樣敏感能以不同機制識別腫瘤細胞，通過直接的細胞質顆粒穿透封閉的腫瘤細胞膜進行胞吐，達到對腫瘤細胞的裂解能分泌IL-2、IL-6、IFN-等多種抗腫瘤的CK對正常細胞無毒性作用，被認為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療的首選方案 過繼細胞免疫治療臨床應用原發(fā)性肝癌術后輔助治療，延長無病生存時間晚期胃癌：與化療聯(lián)合，提高有效率晚期非小細胞肺癌：與化療聯(lián)合，提高療效，延長生存細胞治療臨床研究的困難個體化制備，難以產業(yè)化，缺乏投入免疫方案的變量多（如抗原、佐劑、細胞因子、效應細胞類型等），難以確定最佳免疫方案進行III期臨床試驗缺乏能指示臨床轉歸的(免疫)檢測

6、指標，RECIST、WHO標準不適用輔助治療，研究周期長,難以重復現(xiàn)階段難以獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)概念腫瘤疫苗：利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導機體產生特異性抗腫瘤效應,激發(fā)機體自身的免疫保護機制,達到治療腫瘤或預防復發(fā)的作用屬于主動免疫治療 腫瘤疫苗分類以樹突細胞（dendritic cell,DC)為載體的腫瘤疫苗病毒疫苗蛋白/多肽疫苗DNA疫苗抗獨特型抗體疫苗全細胞腫瘤疫苗DC疫苗在實體瘤治療中的策略（2）DC細胞負載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合，刺激自體T細胞產生CTL抽50ml-60ml外周血分離單核細胞，體外誘導DC細胞回輸CTL 直接殺傷腫瘤腫瘤細胞 目前已批準上市的腫

7、瘤疫苗Cervarix （宮頸癌預防性疫苗） 2009（美國） Provenge （前列腺癌治療性疫苗）2010（美國）CIMAvaxEGF （肺癌治療性疫苗） 2009（古巴）Oncophage(腎癌治療性疫苗） 2009（俄羅斯）抗體的基本結構鼠源性單克隆抗體的人源化人/鼠嵌合抗體（chimeric antibody） 人源化抗體（humanized antibody）全人抗體 （fully human antibody) a.b.c.d.CDRVHVLCLCH抗腫瘤治療的抗體非結合型抗體（裸抗體）結合型抗體 非結合型抗體臨床應用舉例 結合型抗體 “生物導彈”：由裸抗體與導向藥物結合而成治

8、療策略 放射免疫治療 抗體導向化療治療 免疫毒素治療 抗體導向酶前體藥物治療 結合型抗體臨床應用舉例基因治療概念應用基因轉移技術將外源基因導入人體，直接修復和糾正腫瘤相關基因的結構和功能缺陷，或間接通過增強宿主的防御機制和殺傷腫瘤的能力，從而達到抑制和殺傷腫瘤細胞的目的。目前只能用于人體體細胞 ！基因治療的策略抑癌基因治療自殺基因治療反義基因治療耐藥基因治療聯(lián)合基因治療異種同源基因基因治療臨床應用舉例今又生：重組人p53腺病毒注射液 局部注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水安柯瑞：重組人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒 與化療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水小分子靶點藥物多靶點多激酶抑制劑：索拉非

9、尼 同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受體VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 絲氨酸/蘇氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf 小分子靶點藥物臨床應用舉例免疫刺激劑生物反應調節(jié)劑（Biological response modifiers, BRM）一類具有廣泛生物學活性和抗腫瘤活性的生物制劑作用機制：干擾細胞生長、轉化或轉移的直接抗瘤作用，或激活免疫系統(tǒng)的效應細胞及其所分泌的因子 主要包括細胞或化學因子、細菌類生物反應調節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應調節(jié)劑、真菌多糖類生物反應調節(jié)劑等BRM臨床應用舉例卡介苗 （BCG） 能導致CK的分泌和DC的激活臨床常通過皮膚劃痕法和皮內注射法，膀胱腫瘤可采用膀胱內灌注短小棒狀桿菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厭氧桿菌，具有免疫佐劑的作用激活M，增強溶酶體活性，誘導IFN和提高NK細胞活性多糖類：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激單核巨噬細胞的增殖，增強T和NK細胞活性免疫組織和細胞提取物：胸腺素、轉移因子，免疫核糖核酸等來源于免疫組織（胸腺、脾、淋巴結）和外周淋巴細胞促進T細胞分化成熟和增強T 細胞對抗原的應答反應，增強CTL和NK細胞活性協(xié)助T細胞功能低