PK-PD與抗菌藥物的合理使用課件

1、PK/PD與抗菌藥物的合理使用南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江 蘇 省 人 民 醫(yī) 院羅 璨1細菌耐藥現(xiàn)狀2PK/PD概述3各類抗菌藥物的PK/PD研究4主要內(nèi)容2總結(jié)感染變化 耐藥菌感染增加 G- : 腸桿菌科ESBLs增加，葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加 (銅綠、不動、產(chǎn)堿) G: MRSA / MRSE，PISP，腸球菌 混合感染多 真菌感染增加MSSA(1495株)與MRSA(1916株)的耐藥率（%）中國CHINET（2008）產(chǎn)ESBLs菌大問題中國產(chǎn)ESBLs菌耐藥問題形式嚴峻，尤以大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌為重對第1、2、3代頭孢菌素均耐藥導(dǎo)致的是醫(yī)院難治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多見

2、 導(dǎo)致的原因是大量使用對-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢類 銅綠假單胞菌20062008年耐藥趨勢中國CHINET選擇哪種抗菌藥物 感染部位的常見病原學(xué) 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 經(jīng)驗性抗感染治療合理使用藥物169.5 9.5 9.5 8.5 8.5 8.5 7.5 7.5 7.5 6.5 6.5 6.5 Control1/4MICMIC4MIC16MIC64MIC5.5 5

3、.5 5.5 4.5 4.5 4.5 3.5 3.5 3.5 2.5 2.5 2.5 1.5 0 2 4 61.5 0 2 4 61.5 0 2 4 6 8TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime (h)Log10cfu /ml不同MIC妥布霉素、環(huán)丙沙星及替卡西林對銅綠假單胞菌的殺菌曲線Zhanel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections J. Drugs, 2002, 62(1)13-59PK/PD體外研究W.A.

4、 Craing. Diag Microbiol Infect 199518殺菌作用特 性主要參數(shù)抗菌藥物時間依賴性(短PAE) TMIC殺菌效果取決于有效抑菌時間青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、紅霉素、林可霉素類、噁唑烷酮類時間依賴性(長PAE)AUC0-24hr /MIC阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥、替加環(huán)素濃度依賴性Cmax /MICAUC0-24hr /MIC殺菌效果取決于峰濃度氨基苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類、達托霉素抗菌藥物的P K/P D分類1細菌耐藥現(xiàn)狀2PK/PD概述3各類抗菌藥物的PK/PD研究4主要內(nèi)容總結(jié)Kashuba et al. Ant

5、imicrob Agents Chemother 1999;43:623629Probability of resolution (%)First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7002040608010051025301520First Cmax:MIC氨基糖苷: Cmax/M

6、IC 與CAP治療反應(yīng)Once-daily regimenConventional (three-times daily regimen)Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration (mg/L)0814461012Time (hours)012242048162氨基糖苷: QD與TID給藥MIC0AUC/MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curve二、喹諾酮類：AUC/MICForrest e

7、t al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Patients cured (%)020406080100062.562.5125125250250500500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹諾酮: AUC/MIC 與CAP治療反應(yīng)氟喹諾酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemo

8、ther 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteriaGrant & Nicolau. Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl. 1):2128AUC/MIC010020030040018837765212241492044Ciprofloxacin750 mgLevofloxacin500

9、mgGatifloxacin400 mgMoxifloxacin400 mg不同氟喹諾酮對肺炎球菌 AUC/MIC氟喹諾酮給藥方案優(yōu)化提高療效：推薦每日一次給藥Cmax/MIC 8-1024-h AUC/MIC(AUIC) G-: AUIC 100-125 G+: AUIC 30-40防止耐藥Cmax MPC爭取較高的 AUIC三、-內(nèi)酰胺類：TMIC0TMICConcentrationTime (hours)MICWalker et al. ICAAC 1994 Abstr. A-91 Change in log10 CFU/thigh over 24 h-3-22-101Escherich

10、ia coliPseudomonas aeruginosa080TMIC (% of 24-h period)604020080604020Carbapenem pharmacodynamics:relationship between TMIC and efficacyRequired %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for st

11、atic 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins -lactam:optimal TMIC?Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215Concentration (g/mL)00.11101004862Time (hours)MIC = 2 g/mL; 60% TMICMIC = 4 g/mL; 46% TMIC1 g tid給藥的蒙特卡羅模擬MIC = 8 g/mL; MIC-內(nèi)酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與TMIC密切相關(guān)，要求TMI

12、C至少達到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的-內(nèi)酰胺類，對重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的TMIC優(yōu)化-內(nèi)酰胺類的給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長滴注時間S. aureusMIC0.11010010001Concentration (g/mL)01224204816Time (hours)2 g ceftazidime1 g ceftazidime頭孢他啶：1 g / 2 g tid的比較指南推薦用法 (2011 NCCN)指南推薦用法 (2005 ATS HAP/VAP/HCAP)HAP指

13、南推薦用法(2008加拿大指南 HAP/VAP)VAP Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)美羅培南：延長滴注時間治療多耐洋蔥伯克霍爾德菌Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTim

14、e (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645Aryun Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous Infusion

15、? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007美國康涅狄格州Hartford醫(yī)院的研究結(jié)果背景：針對470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果目的：計算達到50%TMIC *的可能性，研究最佳給藥方式31.6%12.2%14天死亡率%P=0.04間斷輸注組：特治星3.375g q4h或q6h 30分鐘輸注N=41延長輸注組：特治星3.375g q8h 4h輸注N=38Thomas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infec

16、tion: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63美國紐約Albany醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果降低重癥患者死亡率192例銅綠假單胞菌感染患者四、大環(huán)內(nèi)酯類4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。五、糖肽類(a)在萬古霉素2,4,8,16,和64倍MIC對 S.aureusATCC29213的KCs.

17、 (b)在萬古霉素2,4,8,16和64倍MIC對 S.epidermidisATCC29886的KCs 結(jié)果提示萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物 。圖：LINEZOLID治療大鼠股部肺炎鏈球菌感染PK/PD參數(shù)與細菌學(xué)療效關(guān)系可見LINEZOLID TMIC與細菌學(xué)療效相關(guān)系數(shù)最高為84，當(dāng)TMIC為40即可達到良好的細菌學(xué)療效。六、利奈唑胺新型甘氨酰四環(huán)素：增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機制在9 位上增加甘氨酰氨基1、產(chǎn)品說明書。2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.七、替加環(huán)素替加環(huán)素藥代動力學(xué)特性抗生素后效應(yīng)(PAE)替加環(huán)素為時間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時間的PAE，因此，AUC/MIC也可作為其PK/PD的次要評價參數(shù) 43Dilip Nathwani。 Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)1.8-2.9h2、一項嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研