系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液系統(tǒng)異常的機(jī)制及研究進(jìn)展

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液系統(tǒng)異常的機(jī)制及研究進(jìn)展系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血液系統(tǒng)異常的機(jī)制及研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性紅斑狼瘡;血液系統(tǒng)聲明：本站文章僅給需要的醫(yī)務(wù)工作者提供交流學(xué)習(xí)參考。翰林醫(yī)學(xué)論文網(wǎng)免費(fèi)提供。部分資源由工作人員網(wǎng)上搜索整理而成，假如您發(fā)現(xiàn)有哪部分資料損害了您的版權(quán)，請速與我們后臺工作人員聯(lián)絡(luò)，我們將即時刪除。客服qq：88970242.后臺工作qq：928333977系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)是一種累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病，常常累及血液系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞增多或減少、血小板減少。sle患者在其疾病的某一階段，可發(fā)生一項或多項血液系統(tǒng)異常，并以首發(fā)病癥出現(xiàn)，而缺乏典型的

2、皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等損害的表現(xiàn)，常難以識別。故深化理解sle患者血液系統(tǒng)損害的臨床特點(diǎn)及發(fā)活力制，對及時診斷和正確治療sle患者的血液系統(tǒng)損害具有重要意義。1sle血液學(xué)異常的發(fā)病率sle發(fā)生血液系統(tǒng)異常較為常見，幾乎所有的sle患者在其疾病的某一階段均可發(fā)生一項或幾項血液系統(tǒng)的異常，其中以貧血最為常見，其貧血的發(fā)生率可高達(dá)73%90%，貧血的輕重與病程長短和病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，多數(shù)為輕至中度貧血，少數(shù)為重度貧血1。約50%可有白細(xì)胞減少，25%50%有輕度血小板減少，5%10%有重度血小板減少，全血細(xì)胞減少(pp)者約5%2。復(fù)習(xí)國內(nèi)外資料發(fā)現(xiàn)sle合并血液系統(tǒng)損害占75%86.2%,其中貧血

3、19%57%，白細(xì)胞減少11%-75%，血小板減少7%30%3。2sle相關(guān)血液系統(tǒng)異常的機(jī)制2.1貧血發(fā)生的機(jī)制貧血是sle血液系統(tǒng)最常見的一種表現(xiàn)，約60%80%的活動期sle患者有不同程度貧血，有人報道貧血發(fā)生率可高達(dá)98%，貧血的輕重與病程長短和病情的嚴(yán)重度有關(guān)，多為輕至中度正細(xì)胞正色素貧血，少數(shù)為重度貧血。造成貧血的原因較復(fù)雜，可分為免疫性和非免疫性貧血。前者包括自身免疫性溶血性貧血(autiunehelytianeia，aiha)、再生障礙性貧血(aplastianeia，aa)、純紅細(xì)胞再生障礙性貧(pureredellaplasia，pra);后者包括慢性病貧血(anieafh

4、rnidisease，ad)、慢性腎功能不全所致貧血、缺鐵性貧血(irndefiientaneia，ida)等。2.1.1免疫因素所致貧血(1)sle合并自身免疫性溶血性貧血(aiha)：免疫性因素所致貧血主要為自身免疫性溶血性貧血(aiha)，約占10%40%?？赡芤虿《尽⒘馨徒M織感染、腫瘤、免疫缺陷等因素激活多克隆b細(xì)胞或改變紅細(xì)胞膜抗原性，產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體，在有或無補(bǔ)體參與下，使紅細(xì)胞加速破壞而致溶血性貧血4。抗人球蛋白試驗(bs)陽性率報道不一，西方國家為16%65%,日本報道為17.6%,該試驗陽性的sle患者半數(shù)以上不發(fā)生貧血,引起明顯溶血性貧血者不超過10%5，說明bs陽性并不

5、一定有抗紅細(xì)胞自身抗體(aea)存在，可能與血清免疫球蛋白(ig)或免疫復(fù)合物(i)被吸附于紅細(xì)胞外表有關(guān)。sle所產(chǎn)生的抗紅細(xì)胞抗體多為溫抗體igg及3的混合型。溶血偶與冷凝集素有關(guān)。近年來，有一些文獻(xiàn)報道在sle患者溶血性貧血的形成中。還有其他免疫性因素的參與。早有報道認(rèn)為，抗心磷脂(al)抗體陽性患者在臨床上常與血栓性病變、習(xí)慣性流產(chǎn)相關(guān)。近來人們發(fā)現(xiàn)，它也與aiha有一定相關(guān)性6。(2)sle相關(guān)性再生障礙性貧血(aa)：sle引起免疫性再生障礙性貧血很少見，往往是由于氮芥、硫唑嘌呤、氯喹等藥物所致，但也有報道認(rèn)為系sle本身疾病所致。其發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。自身抗體可以抑制紅系

6、爆式集落形成單位(bfu-e)、幼紅細(xì)胞集落形成單位(fu-e)、粒單系祖細(xì)胞(fu-g)的形成;抗造血干細(xì)胞抗體破壞造血干細(xì)胞;抗造血干細(xì)胞刺激因子受體的自身抗體抑制造血干細(xì)胞的增殖和分化;體內(nèi)t淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生變化:d8陽性t淋巴細(xì)胞明顯增高抑制造血干細(xì)胞的增殖分化。(3)sle相關(guān)性純紅再生障礙性貧血(pra)。其主要機(jī)制：在sle相關(guān)pra患者體內(nèi)有多種自身抗體存在，這些自身抗體可作用于紅細(xì)胞生成的多個階段，血漿抑制物抑制紅系祖細(xì)胞生成活性7。t淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的紅系祖細(xì)胞免疫損傷;存在抗紅細(xì)胞生成素抗體，shett等8報道46%無腎損害sle貧血患者存在紅細(xì)胞生成素(ep)抗體、ep生成

7、減少，對ep反響遲鈍，因此認(rèn)為是sle貧血發(fā)生的重要機(jī)制之一。病毒感染能直接引起b淋巴細(xì)胞的活化：istsunaka等9報道了1例與微小病毒bl9持續(xù)感染有關(guān)的sle相關(guān)pra。免疫紊亂，張麗奏10對1例sle相關(guān)pra患兒進(jìn)展t細(xì)胞亞群測定，d4+/d8+比值減低，提示免疫功能紊亂。2.1.2sle合并非免疫性溶血性貧血(1)sle并發(fā)慢性疾病性貧血(ad)，ad是sle最常見的貧血，其確切機(jī)制尚不清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān)：慢性炎癥刺激下單核細(xì)胞吞噬系統(tǒng)(s)增生、活性增強(qiáng)，患者腸道吸收的鐵被部分s阻留，轉(zhuǎn)鐵蛋白通過和巨噬細(xì)胞外表的特異受體結(jié)合也被阻滯;ad時脾s活性增高，對平時不予識別微小

8、損傷的紅細(xì)胞進(jìn)展強(qiáng)迫性過濾，使之阻留于脾而遭破壞：活動期sle患者分泌tnf，其抑制bfu-e及fu-e的生成，還通過誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生ifn-，而間接抑制bfu-e、fu-e的生成;另外慢性病時常伴攝食減少，引起機(jī)體營養(yǎng)及熱量缺乏，結(jié)果導(dǎo)致體內(nèi)t4轉(zhuǎn)化為t3減少，發(fā)生保護(hù)性的甲狀腺功能低下而并發(fā)貧血;也可因長期應(yīng)用免疫抑制劑抑制骨髓造血。(2)sle并發(fā)缺鐵性貧血：sle常有鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用障礙，沈建箴11報道sle患者紅細(xì)胞中心淡然區(qū)增大，骨髓內(nèi)外鐵含量明顯減少，而骨髓增生正常，說明sle患者存在缺鐵性貧血。其發(fā)病機(jī)制尚不非常清楚。一般認(rèn)為是通過多環(huán)節(jié)機(jī)制致病12：鐵吸收減少;紅細(xì)胞攝取和鐵利

9、用減少;鐵的釋放及利用障礙。低鐵是機(jī)體的“營養(yǎng)免疫形式。藥物治療所致的急慢性胃腸道出血或月經(jīng)過多均可引起缺鐵性貧血。(3)腎功能不全所致貧血：sle并發(fā)腎功能衰竭時促紅細(xì)胞生成素缺乏且存在抗紅細(xì)胞生成素(ep)抗體，txiugsd等13發(fā)現(xiàn)血紅蛋白低于100g/l者，28.6%抗ep抗體陽性，并且發(fā)現(xiàn)和貧血的嚴(yán)重程度及疾病的活動有關(guān);亦使骨髓中紅細(xì)胞集落形成單位(fu-e)增殖分化受阻，致紅細(xì)胞生成減少。2.2白細(xì)胞異常發(fā)生的機(jī)制sle白細(xì)胞減少是很常見的,其發(fā)生率僅次于貧血,主要是粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少,與外周血中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞遭到破壞及骨髓造血功能受到抑制有關(guān)。近年來人們發(fā)現(xiàn)sle患者的

10、淋巴細(xì)胞凋亡增加,并推測這是外周血淋巴細(xì)胞減少的原因之一14。白細(xì)胞減少與脾功能亢進(jìn)有關(guān),也與sle活動期造血干細(xì)胞的生長和增殖存在著一定的缺陷有關(guān)。亦有報道顯示sle不僅引起白細(xì)胞減少,還可出現(xiàn)白細(xì)胞增高15。體外實驗發(fā)現(xiàn)tnf-對于髓系造血祖細(xì)胞具有抑制和促進(jìn)增生的雙向作用。當(dāng)tnf-濃度20g/l時具有明顯抑制骨髓髓系造血祖細(xì)胞增生分化的作用,但低濃度的tnf-(2g/l)能進(jìn)步髓系細(xì)胞增生才能,即促進(jìn)粒細(xì)胞生成。tnf-通過細(xì)胞膜上相對分子質(zhì)量為55000(p55)和75000(p75)的tnf受體(tnfr)抑制骨髓髓系祖細(xì)胞增生,而tnf-促進(jìn)髓系細(xì)胞增生的作用只有通過tnfr2p

11、55發(fā)揮作用。2.3血小板減少發(fā)活力制血小板減少是sle患者較常見的血液系統(tǒng)表現(xiàn),據(jù)報道有15%50%的sle的患者伴有血小板減少16,其中嚴(yán)重血小板減少的發(fā)生率約為5%10%。血小板減少可為sle的前驅(qū)病癥,約3%15%的sle患者早期表現(xiàn)為原發(fā)性血小板減少性紫癜,往往給予糖皮質(zhì)激素治療,經(jīng)數(shù)月至數(shù)年在激素維持量或停藥時才出現(xiàn)典型的sle表現(xiàn),特別是伴有高滴度抗核抗體(ana)陽性或抗ssa抗體陽性的患者可能性更大,這些病例常易誤診為原發(fā)性血小板減少性紫癜。造成血小板減少的原因很多，較明確的有。(1)自身免疫因素：抗磷脂抗體與血小板減少有親密關(guān)系。抗磷脂抗體滴度越高,發(fā)生血小板減少的危險性越

12、大。由于血小板富含磷脂,易受到抗磷脂抗體作用而變形并被脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)拘留而最終破壞。junz等17對抗心磷脂抗體與血小板減少的關(guān)系做了進(jìn)一步的研究,發(fā)現(xiàn)其在血小板嚴(yán)重減少的sle患者中起主要作用?？寡“遄陨砜贵w有兩方面作用,首先它可結(jié)合血小板膜抗原、活化補(bǔ)體和通過單核-巨噬系統(tǒng)介導(dǎo)血小板的免疫破壞;另一方面可以結(jié)合巨核細(xì)胞,影響其增生和成熟,減少血小板的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致循環(huán)血小板的減少18。sle血小板減少患者在造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞前體細(xì)胞增殖分化過程中存在缺陷。骨髓造血祖細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)sle患者的巨核細(xì)胞集落形成明顯低于正常人19。(2)細(xì)胞免疫bussel20報道在免疫性血小板

13、減少患者中,igg型抗血小板抗體的產(chǎn)生受t輔助細(xì)胞(th)和抗原遞呈細(xì)胞(ap)的共同調(diào)節(jié),而此類患者th和ap的活性及互相作用明顯升高,從而促進(jìn)了抗血小板抗體的產(chǎn)生。(3)病毒因素。病毒感染導(dǎo)致血小板減少往往為輕度至中度減少,少有重度減少。能引起血小板減少的病毒有人類免疫缺陷病毒(hiv)、丙型肝炎病毒(hv)、巨細(xì)胞病毒、b19微小病毒等。病毒導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制涉及到病毒對血小板和巨核細(xì)胞的直接影響、免疫因素和混合因素三方面。(4)血小板生成素。據(jù)asataka等21報道,sle合并血小板減少的患者血清中可檢測出抗血小板生成素受體抗體,這種抗體阻斷血小板生成素(tp)對造血干細(xì)胞向巨核細(xì)

14、胞的誘導(dǎo)分化作用,從而在巨核細(xì)胞前體細(xì)胞的程度上抑制了sle患者巨核細(xì)胞的生成。另外shizaki等22在sle合并血小板減少患者的血清中檢測到抗血小板生成素抗體,該抗體能中和tp,降低tp的程度,從而使巨核細(xì)胞的生成明顯減少。2.4全血細(xì)胞減少sle合并aa、ttp、hus、噬血綜合征(hephagytisyndre，hps)及各種原因引起的骨髓抑制時可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。hps發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為活化的t細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子促進(jìn)吞噬血細(xì)胞，使單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，它們繼續(xù)刺激t細(xì)胞，這樣形成一條循環(huán)。亦有主張sle所致的hps發(fā)病機(jī)制另有途徑，血細(xì)胞外表的免疫復(fù)合物與單核-巨噬細(xì)胞外表的f受體結(jié)合

15、，而被吞噬破壞，故國外把sle為根底病的hus稱為“急性狼瘡性嗜血綜合征(autelupushephagytisyndre,alhs)。綜上所述,sle患者的血液系統(tǒng)改變很常見，在sle中血液系統(tǒng)異常包括免疫和非免疫因素。sle血細(xì)胞減少機(jī)制研究的對象不僅僅是外周血，目前認(rèn)為骨髓也是sle損害的靶器官之一。骨髓中的自身抗體的存在及造血干/祖細(xì)胞的凋亡增加都可以導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少。臨床上理解sle血細(xì)胞減少的機(jī)制，可幫助決定干預(yù)的目的。【參考文獻(xiàn)】1洪寶元.系統(tǒng)性紅斑狼瘡時血液學(xué)改變.中華內(nèi)科雜志，1986，25(1)：47.2陳振華，李志剛，肖愛芹.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血液損害40例分析.泰山醫(yī)學(xué)

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