2020-2021肝癌免疫治療藥物匯總及展望(完整版)

1、2020-2021肝癌免疫治療藥物匯總及展望(完整版)晚期肝細(xì)胞癌生存期短，治療手段有限，靶向藥物的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了晚期肝癌系統(tǒng)性治療的突破，免疫治療的曙光初現(xiàn)則再次打開(kāi)了希望之門(mén),但針對(duì)目前免疫藥物在肝癌中使用現(xiàn)狀及其臨床數(shù)據(jù)，以及免疫藥物未來(lái)的發(fā)展方向許多臨床醫(yī)師心存疑惑。近日，國(guó)際頂級(jí)臨床腫瘤期刊JAMA在線發(fā)表了綜述，系統(tǒng)介紹了近年來(lái)用于晚期肝細(xì)胞癌治療的免疫藥物和療效數(shù)據(jù)，以及生物標(biāo)志物在肝癌中的應(yīng)用,并討論了針對(duì)部分介導(dǎo)腫瘤免疫抑制信號(hào)通路的藥物聯(lián)合免疫治療的策略。既往治療捉襟見(jiàn)肘，免疫治療迎來(lái)曙光肝細(xì)胞癌(HCC)是發(fā)病率和死亡率均很高的惡性腫瘤，晚期HCC生存時(shí)間非常短，治療手段極為

2、有限。以索拉非尼(sorafenib)為代表的多激酶抑制劑(mTKI)打破了全身治療的僵局，目前獲批應(yīng)用于臨床的靶向藥物還有樂(lè)伐替尼(lenvatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)和雷莫蘆單抗(ramucirumab,VEGFR2單抗)。靶向治療對(duì)于晚期HCC治療具有里程碑式的意義，但其療效仍有很大提升空間,以索拉非尼為例，推動(dòng)其獲批的ID期隨機(jī)對(duì)照SHARP研究表明，索拉非尼對(duì)比安慰劑僅僅OS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月(10.7個(gè)月VS7.9個(gè)月)(1)。晚期HCC亟需更加有效更多樣化的治療選擇。近幾年來(lái)，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋受體(PD-1)和細(xì)胞毒性

3、T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)在惡性腫瘤治療領(lǐng)域獲得快速發(fā)展，目前已有ICB獲批HCC的二線以上治療，更多的ICB藥物正在進(jìn)行熱火朝天的研發(fā)或試驗(yàn)中。本文將匯總近年來(lái)用于HCC治療的ICB和臨床數(shù)據(jù),以及能預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物的應(yīng)用，并討論針對(duì)已知的介導(dǎo)腫瘤免疫抑制的信號(hào)通路在HCC免疫治療中的策略。晚期HCC治療ICB藥物及臨床數(shù)據(jù)匯總目前已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于晚期HCC治療的ICB的藥物主要為帕博利珠單抗（pembrolizumab,PD-1單抗），那武尤利單抗（nivolumab,PD-1單抗），伊匹木單抗（ipilimumab,CTLA-4單抗）和

4、阿替利珠單抗（atezolizumab,PDL-1單抗）。獲批的方案和適應(yīng)證主要為以下四個(gè)：1）那武尤利單抗單藥用于晚期肝癌二線治療（2017）0；2）那武尤利單抗+伊匹木單抗雙免疫療法用于晚期HCC二線治療（2020）;3）帕博利珠單抗單藥用于晚期肝癌二線治療（2018）；4）阿替利珠單抗+貝伐珠單抗用于晚期HCC線治療（2020。這些ICB單藥或者聯(lián)合治療在晚期HCC的l/H/m期臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出了一定療效。CheckMate040研究數(shù)據(jù)表明對(duì)于索拉非尼經(jīng)治晚期HCC患者，那武尤利單抗單藥ORR為18.7%，中位OS為15個(gè)月，那武尤利單抗+伊匹木單抗雙藥聯(lián)合方案ORR可達(dá)33%，中位

5、OS為23個(gè)月。對(duì)于未經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC患者，那武尤利單抗單藥ORR為22.5%，中位OS達(dá)到了29個(gè)月。另一項(xiàng)KEYNOTE-224研究的數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗用于索拉非尼經(jīng)治的晚期HCC患者QRR為17%,中位OS達(dá)到13個(gè)月。盡管在I/口期研究中帕博利珠單抗和那武尤利單抗表現(xiàn)出了客觀的療效，但遺憾的是在印期研究中二者作為一線方案未能達(dá)到設(shè)定的主要終點(diǎn)。CheckMate459研究對(duì)比了那武尤利單抗和索拉非尼作為晚期HCC一線治療的療效和安全性，主要終點(diǎn)中位OS未能達(dá)到有效差異設(shè)定值（HR=0.85;P=0.9）但顯示出延長(zhǎng)OS的趨勢(shì)（16.4個(gè)月vs14.7個(gè)月）。次要終點(diǎn)ORR兩

6、組分別為15%和7%,那武尤利單抗還取得了4%的完全緩解（completeresponse,CR）。在KEYNOTE-240這一111期隨機(jī)對(duì)照研究中，帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑用于索拉非尼經(jīng)治的晚期HCC患者也未能達(dá)到OS和PFS的設(shè)定終點(diǎn)。兩組的OS分別為13.9個(gè)月和10.6個(gè)月0/?=0.78;0二0.2）,PFS分別為3.0個(gè)月和2.8個(gè)月（/?=0.78;0二0.2）。兩組次要終點(diǎn)ORR分別為18.3%和4.4%。另一項(xiàng)帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑用于索拉非尼經(jīng)治的亞洲晚期HCC患者的KEYNOTE-394研究正在進(jìn)行中，數(shù)據(jù)有待揭曉。聯(lián)合其他藥物可能是提高ICB療效的的一個(gè)有效策略，在IM

7、brave150這一DI期隨機(jī)對(duì)照研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（VEFG單抗）的聯(lián)合方案對(duì)比索拉非尼一線治療晚期HCC患者取得了振奮人心的數(shù)據(jù)，二者中位OS分別為（尚未達(dá)到VS13.2個(gè)月;HR=0.58;P0.01）,PFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月（/?二0.59;P0.01）?；诖搜芯拷Y(jié)果美國(guó)FDA于今年5月批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療不可切除肝細(xì)胞癌患者，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于肝細(xì)胞癌一線治療的免疫療法。PriorsorafenibTfcMirafitM.PlosMScci-aiilrwXetaU2(。BSvslOAmt0.73110.A

8、11-0391)or3.Q9t23mo0.77Sv04090310.wU.J%vjM*vWC5TtL118時(shí)S75Kaxmc咐rate-M.madhniaRprnwrvakuMknCr*mrXwwn.MlnotOflP.oiwjilre%xrBrateOS.vVJO5un4nlPTS5M.bPvnvyerdpoaibE.RE05T31AncxMMrAMtonn$eAdTunorAwraonU.IKALAtrartnwMrUtod4dwnwarti.TTPtrrwtopacttmocrtSourceMorM)therapytrialsEl-Khoueiryetal?Crocenzietal/Sa

9、n9roetal,12017El-Khoueiryetal?Crocetwefal?Sanyoetal?2017Wainbergetal,92017Zhuetal,42018Qmetal,o2020Treatment(No.ovpatients)Nivolumab(80)Nivo4umab(182)Durvalumab(40)Pemt)fo4izunwb(lO4)CamreliziNndb(217)CombinationtherapytrialsKelleyetal?12017Durvalumabtremeiimumab(40)Yauetl?2019leeetal.122019Nivolumo

10、bipilimumab(148AAtezolizumabbevaciaimab(104)Leeetau2019Atczolizumabbcvxi2urrub(6O)vsdtezoU/unub(59)llovetetal/42019Pembrolizunwblenvatinib(67)NivcHumabcaboxantinibS-maUte(36)vsniYOtumabipilimumab-cabozantnib-S=malate-(3S)Abbreviauons：NR.notreported；ORR.overallresponserate；OS.overallsurvival；PFS.prog

11、ressionfreesurvival：TTRtimetoprogression.口3Onlytrialswithasamplesizeofatleastpatentsincluded.(%)ORR(%)TTP/PFSmoOSmo022.SbNR/NR28.610018.7bNR/NRApproximately1592.S10bNR/2.713.210017，4.9/4.912.972.814.7bNR/2.113.875.025bNR/NRNR993132bNR/NR12.5-22.80對(duì)NR/7317.1020v517*NR/S.6v$3.4：HR055(8a%CI.04O074).P-.

12、01NR652.2d11.8/9.720.453vs6614v531bNR/5.4VSNR/6.821.SvsNR1.L*cThreearmswith3differentdosingregimens.dAccordingtomodifiedRECtST.圖1.ICB藥物工/n/m期臨床研究一覽表縱觀以上研究可以看出ICB對(duì)于晚期HCC的治療取得了突破性的成效，但是單藥治療不論是ORR還是OS數(shù)據(jù)有待提高，雙免疫或者聯(lián)合抗血管治療展現(xiàn)出來(lái)的加成作用表明聯(lián)合治療或許是ICB應(yīng)用于晚期HCC治療的必然方向，此時(shí)尋找一種能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物也顯得越發(fā)重要。免疫治療生物標(biāo)志物在HCC的應(yīng)用目前的研

13、究表明即使聯(lián)合用藥，ICB的ORR也僅為30%,有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物能不僅能精準(zhǔn)捕獲治療受益群體，還可以讓非獲益群體免受不必要的藥物毒性反應(yīng)。目前免疫治療常用的療效預(yù)測(cè)有效標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)(免疫組化IHC法)，腫瘤突變負(fù)荷(tumormutationburdenZTMB)，以及其他一些特異性的基因突變情況。腫瘤組織PD-L1檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌和胃癌中應(yīng)用很普遍，然而目前的研究未發(fā)現(xiàn)HCC患者組織PD-L1表達(dá)和帕博利珠單抗以及那武尤利單抗的療效具有較強(qiáng)相關(guān)性，KEYNOTE-224研究中一個(gè)亞組(/?=52)分析發(fā)現(xiàn)PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(CombinedPositiveScore,CPS

14、)和帕博利珠單抗治療HCC患者的ORR及PFS相關(guān)但礙于樣本數(shù)較小，此結(jié)論需進(jìn)一步驗(yàn)證。TMB已經(jīng)證實(shí)對(duì)于某些惡性腫瘤對(duì)于ICBs的療效相關(guān)，但目前的研究未能找到支持TMB以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)用于HCC患者的有效證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中活化的Wnt/P-catenin通路可能導(dǎo)致免疫抑制并介導(dǎo)ICBs耐藥，有望成為潛在的療效預(yù)判生物標(biāo)記物，但尚需深入研究。總之，目前常用的ICB療效預(yù)測(cè)指標(biāo)在晚期HCC治療中的應(yīng)用沒(méi)有高級(jí)別的證據(jù)支持多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)可能是未來(lái)主流方向之一。腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)了腫瘤免疫抑制狀態(tài)腫瘤微環(huán)境(TME)對(duì)于機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮著極其重要的作用，腫瘤組織浸潤(rùn)的CD4+

15、和CD8+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為介導(dǎo)了機(jī)體對(duì)ICB的反應(yīng)。但TME中的間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞均可促進(jìn)局部的免疫抑制狀態(tài)，尤其是很多晚期HCC患者合并有慢性肝炎，慢性炎癥可強(qiáng)化免疫抑制作用，進(jìn)一步導(dǎo)致HCC患者對(duì)ICB耐藥。TME導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)的機(jī)制是多方面的，譬如腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞和異常的腫瘤血管系統(tǒng)能阻礙免疫效應(yīng)細(xì)胞的運(yùn)輸，并招募更多的免疫抑制細(xì)胞。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞通過(guò)減弱T細(xì)胞的功能和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌來(lái)抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，但這些機(jī)制相關(guān)分子也可以成為治療的潛在靶點(diǎn)，目前在HCC中比較熟知的兩條介導(dǎo)免疫抑制的信號(hào)通路一一VEGF和TGF-P2通路就展示出了聯(lián)合ICB的治療潛力。VEGF信號(hào)通路H

16、CC是一類(lèi)新生血管異?；钴S的惡性腫瘤，而VEGF是這一過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)控因子，目前HCC的靶向治療均有涉及VEGF信號(hào)通路，IMbrave150研究中ICB聯(lián)合貝伐珠單抗也取得了不俗的療效，證實(shí)了HCC中異常的VEGF是有效的治療靶點(diǎn)。VEGF通路除了參與腫瘤新生血管作用，還能介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸，這種作用是多方面的，VEGF通路可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和抗原呈遞作用，全方位抑制細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤組織的浸潤(rùn)及其毒殺作用促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞PD-1的表達(dá)等。VEGF還能增加血管通透性加劇腫瘤組織缺氧及酸代謝失衡進(jìn)一步加劇上述對(duì)TME間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用進(jìn)而強(qiáng)化免疫抑制狀態(tài)。針對(duì)VE

17、GF靶點(diǎn)的治療不僅能抑制腫瘤血管新生，也被證實(shí)能影響TME的免疫功能。研究表明索拉非尼在小鼠肝癌模型中能減少腫瘤組織調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞數(shù)量，也有文獻(xiàn)報(bào)道索拉非尼能通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的焦亡作用觸發(fā)自然殺傷T細(xì)胞(NKT)對(duì)HCC的應(yīng)答。值得注意的是有研究發(fā)現(xiàn)抗VEGF的治療可能導(dǎo)致過(guò)度的血管修剪(vesselpruning)作用，加劇腫瘤組織的缺氧和酸中毒,進(jìn)而引發(fā)包括上調(diào)PD-L1表達(dá)等免疫抑制效應(yīng)，此外抗血管治療有可能影響藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)而減弱藥效。因此避免過(guò)度的血管修剪，將異常的腫瘤血管正常化可能是更為明智的策略。研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗能改善腎癌患者腫瘤組織血管的功能使用VEGFR

18、-TKI增加腫瘤血液灌注能延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者的生存期。對(duì)小鼠乳腺癌模型使用小劑量的VEGFR2抑制劑能改善腫瘤血管功能糾正乏氧狀態(tài)，進(jìn)而改善TME的免疫抑制，增強(qiáng)免疫治療效果。最近一項(xiàng)工b期臨床研究發(fā)現(xiàn)那武尤利單抗聯(lián)合1/2標(biāo)準(zhǔn)劑量的瑞戈非尼治療胃癌和結(jié)腸癌取得了35%的ORR,這一方案用于HCC治療的研究也正在進(jìn)行?？寡苤委熉?lián)合ICB類(lèi)藥物對(duì)于晚期HCC療效明確，樂(lè)伐替尼+帕博利珠單抗，貝伐珠單抗+阿替利珠單抗（A+T）的聯(lián)合方案已經(jīng)被美國(guó)FDA授予治療晚期HCC突破性療法資格。A+T方案一線治療晚期HCC表現(xiàn)出OS和PFS全面超越索拉非尼的優(yōu)勢(shì)，目前將其用于肝癌切除或消融后輔助治療的in期研

19、究正在展開(kāi)。樂(lè)伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期HCC的試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，抗血管治療+ICB的聯(lián)合方案正在成為HCC治療新標(biāo)準(zhǔn)，但越來(lái)越多的研究表明低劑量抗血管藥物帶來(lái)的促腫瘤血管正?；淖饔每赡軒?lái)更大臨床獲益，因此需要更多深入研究來(lái)不斷探索此聯(lián)合方案的最優(yōu)模式。Drug(mechanism)PhasettingcomptetionidentifierAtczoizumab(PO-L1mAb)*cabozantir)S-mabte(TKI)vsPhase3,advancedPFS/OSQ32O2ONCTOJ755791Msorafenib(TKI)TACEdurvalumab(POLlmAh

20、)/-bevacizumab(VEGFPhase3,intermediatePFSQI2021NCT0S77895760mAb)vsTACEplacebosPhase3,advancedOS.PFSQ42021NCTOS76429361Camrelizumab(PO-lmAb)apatinib(TKI)vssorafenib(TKI)Phase3,earlyadjuvantRFSQ22022NCT0384742862Ourvalumab(POUmAb)/-bcvacuumab(VEGFmAb)vsplaceboPrembrolizumabP0-1mAb)lenvatini)(TKI)vsPha

21、se3,advancedPFS/OSQ32022NCR)37135g3Gtenvatmib(TKI)Atezobzumab(PO-L1mAb)bevacizufnab(VEGFmAb)vsPhase3,earlyadjuvantRPSQI2023NCT04102098Mactivesurveillance產(chǎn)Nivolumabipilimumabvssorafenib/lenvatinibPhase3,advancedOSQ32023Phase2/3,advancedOSQI2021NCT040434960513Nivolumab(PD-1mAb)tenvatinib(TKI)vslenvati

22、nib(TKI)SlntlUmab(PD-1mAb)IBI3OS(VEGFmAb)vssorafenibPhase2/3,advancedOS.ORRQ42022NCT0S79444067(TKI)CamrebzumabapatiniborFOLFOX4orGEMOXPhase2SafetyQ42018NCR)30928952Sintibniab(POlmAb)anlotini)hydrochloride(TKI)Phase2,advancedORR,safetyQ4201gNC1040521528Nivolumab(PD-1mAb)*sorafenib(TKI)Phase2,advanced

23、MTD,ORRQ22020NCTOM3989170Toripalimab(PD-1mAb)tenvatinib(TKI)systemicPhase2,advanced6-mosPFSQ42020NCT0417017971chemotherapyNrvolumab(PD-1mAb)lenvatlmb(TKI)Phase2.advancedORR.safelyQ32021NCT0284120172Ate?olizuinab(PO-L1mAb)bevaci2Ufnab(VEGFmAb)Phase2.advancedORRQ42021NC24180072”HAICcamrelizumab(PD-1mA

24、b)apatinib(TKI)Phase2,advancedORRQ42021NCTO419188/Sintihmab(POlmAb)lenvatint)(TKI)Phase2.advancedORRQ32022NC10404280S75TACEdurv31umab(POLlmAb)bevadzumab(VEGFPhase2,intermediateand6-moPFSQ42022NCTOS9S783O,ftmAb)advancedCamreUzumab(PD*lmAb)apatinib(TKI)Phase1/2,advancedOSQ42018NCY0N42329”P(pán)embfolizumab

25、(PO-1mAb)sorafenib(TKI)Phase1/2,advancedORRQ32020NCT0S21141671Toripaliinab(PD-1mAb)sorafenib(TKI)Phase1/2,advanced6-mosPFS,safetyQ42020NCTO4O6994970Durvalumab(PD-L1mAb)*tivozanib(TKI)Phase1/2,advancedSafetyQ32021NCTOS97O616,0Nrvolumab(PD-1mAb)regorafenib(TKI)Phase1/2,advancedSafetyQ42022NCT04170S56B

26、1Pembfobzumab(PO-1mAb)*lenvatmib(TKI)Phase1,advancedSafety,ORR.DORQ3201gNCTO3006926”Clinica(Tnd$.90vPrimaryendpointPrimarySpartaiizumab(PO-1mAb)sorafenib(TKI)Phase1,advancedSafetyQI2020NC102988440Nrvolumab(PD-1mAb)tenvatinib(TKI)Phase1,advancedSafetyQ22020NCT0M1892284Pembrolizumab(PD-1mAb)*regorafen

27、ib(TKI)Phase1,advancedSafetyQ32020NCT0334729285Nivolumab(PD-1mAb)cabozantinib(TKI)Phase1.earlyneoadjuvantSafety;completionQI2022NCT0329994686Abbreviations：DOR,durationofresponse；F0LF0X4.fluorouracil,leucovorin,anddeahprotein1；PO-L1.programmeddeath1ligand1；PFS.progression-freeoxaliplatin：GEMOX.gemcit

28、abineandoxaliplatiaHAIC.hepaticartaialinfusionsurvival；Qquarter；RF$recurrence-freesurvrval；TACE.transarterialchemotherapy；mAb.monoclofAlantibody；MTD,maximumtolerateddose；ORR,chemoembolizabon;TKI.t)rosnekinaseinhibitor;VEGF(R),vasedarendothelialoverallresponserate；OS,overallsurvival；PO-l,programmedce

29、llgrowthfactor(receptor).圖2.部分LCBs聯(lián)合抗血管藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)研究匯總TGF-p信號(hào)通路TGF通路在肝細(xì)胞的生物學(xué)功能中扮演者多重角色在HCC早期TGF通路扮演著抑癌基因的角色，但在晚期HCC中TGF通路卻能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。約有10%的HCC患者為免疫耗竭狀態(tài)，這和TGF-0通路激活密切相關(guān)。TGF通路介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制比較復(fù)雜，TGF通路能抑制NKT細(xì)胞的殺傷作用增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量促進(jìn)PD-1的表達(dá)導(dǎo)致抗原特異性T細(xì)胞的耗竭,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2樣表型分化,還能促使TME中的間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等分泌VEGF進(jìn)而形成交叉通路。還有研究發(fā)現(xiàn)TGF-P能激活肌成纖維

30、細(xì)胞并增加腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)蛋白含量進(jìn)而屏蔽T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，TGF-0還介導(dǎo)了腫瘤對(duì)ICBs治療的耐藥性，一項(xiàng)n期臨床研究發(fā)現(xiàn)血漿中高TGF-0水平和HCC患者對(duì)帕博利珠單抗耐藥性相關(guān)。根據(jù)上述理論基礎(chǔ)，針對(duì)TGF-F通路的治療策略可能有助于提高ICB類(lèi)藥物的療效，在動(dòng)物模型中阻斷TGF-0通路能有效減少腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制細(xì)胞等免疫負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞的浸潤(rùn)，并能增加組織效應(yīng)T細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)而增強(qiáng)PD-L1/CTLA-4抑制劑的療效。一項(xiàng)針對(duì)TGF-B受體抑制劑galunisertib(LY2157299)的H期臨床研究表明，該藥單藥或者聯(lián)合索拉非尼均能有效延長(zhǎng)晚期HCC患者的生存時(shí)間，尤其是血漿TGF-0水平下降的患者獲益更明顯。galunisertib聯(lián)合那武尤利單抗作為二線方案治療晚期HCC的II期研究也正在開(kāi)展中。另有TGF-0單抗(NIS793)+PD-1單抗(spartalizumab)用于治療晚期惡性腫瘤(包括HCC)的I期研究正在進(jìn)行，讓我們拭目以待。除了使用TGF平抑制劑，一些能降低TGF-S活性的藥物也具有相當(dāng)?shù)臐摿?，譬如臨床醫(yī)師耳熟能詳?shù)尼槍?duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的ACEI/ARB類(lèi)藥物。這些藥物不僅能降低TGF平表達(dá)，還能阻止RAS帶來(lái)的免疫抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素口型受體(AT1R)抑制劑能糾正動(dòng)物模型的腫瘤間質(zhì)纖維化，減輕腫瘤組織的高固