從基礎(chǔ)到臨床的最新循證證據(jù)看培哚普利在冠心病二級(jí)預(yù)防中的重要地位

1、從根底到臨床的最新循證證據(jù)看培哚普利在冠心病二級(jí)預(yù)防中的重要地位心血管疾病死亡位居首位17,00萬(wàn)/年死于動(dòng)脈粥樣硬化疾病 占全球死亡總數(shù)的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入國(guó)家 我國(guó)每年死于心血管病的人數(shù)達(dá)250萬(wàn)每年新發(fā)心肌梗死50萬(wàn)人，現(xiàn)患心肌梗死200萬(wàn)人北京地區(qū)男性急性冠心病事件發(fā)病率平均每年上升2.3%。ACEI在冠心病患者中的核心治療地位得到了權(quán)威指南的廣泛認(rèn)可?中國(guó)高血壓防治指南?2005年修訂版推薦：ACEI是治療高血壓合并冠心病、心力衰竭、腦卒中、糖尿病或慢性腎病等患者的首選用藥1 2007 ESH/ESC高血壓防治指南推薦：ACEI適用于高危及極高危高血壓人群220

2、07中國(guó)?慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南?推薦：ACEI是改善冠心病患者預(yù)后的藥物類建議，A級(jí)證據(jù)32021中華醫(yī)學(xué)會(huì)?經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療PCI指南?推薦：ACEI對(duì)改善PCI術(shù)后患者長(zhǎng)期預(yù)后有重要意義41. 中國(guó)高血壓防治指南2005年修訂版2005.13S2. Eur Heart J. 2007 ; 28(12): 1462-536. 3. 中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志.2007; 35 (3) : 195-204.4. 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南.中華心血管病雜志 2021: 37(1) : 4-24.ACEI是穩(wěn)定性冠心病改善預(yù)后的藥物 阿司匹林 氯吡格雷 受體

3、阻滯劑 調(diào)脂治療 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEI 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACEII類：所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓、心肌梗死后左室功能不全的患者。證據(jù)水平A)IIa類：有明確冠狀動(dòng)脈疾病的所有患者 (證據(jù)水平 B 一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防阿司匹林ACEI受體阻滯劑 一級(jí)預(yù)防降脂降壓戒煙控制糖尿病 根底預(yù)防防治冠心病的金字塔模式二級(jí)預(yù)防更加迫切，本錢(qián)效益比大于一級(jí)預(yù)防四類冠心病二級(jí)預(yù)防的藥物藥物危險(xiǎn)性減少 (%)5年心血管事件發(fā)生率 (%)無(wú)藥物治療020.0阿司匹林2515.0受體阻滯劑2511.3ACEI258.4降脂藥305.9同時(shí)使用上述4種藥物，可使總的危險(xiǎn)性減少70%

4、Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46.EUROpean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease歐洲培哚普利治療穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病降低心臟事件研究EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.124100134140培哚普利 8 mg86252心血管死亡、心肌

5、梗死、心跳驟停; N = 12,218ACEI顯著改善冠心病患者預(yù)后患者比例%時(shí)間 (年)撫慰劑相對(duì)危險(xiǎn)下降20%P = 0.0003無(wú)論患者性別、年齡既往有無(wú)MI病史，培哚普利8mg均顯著降低一級(jí)終點(diǎn) RRR (%)0.51.02.0Perindopril betterPlacebo betterPrevious MINo previous MI22.412.1Age 56 yrsAge 57 - 65Age 65 yrs27.314.318.2MaleFemale19.322.0EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.0.51.02.0Hy

6、pertensionRRR (%)PerindoprilbetterPlacebobetterNo hypertensionDiabetes mellitusNo diabetes mellitusStroke/TIANo stroke/TIA18.619.918.919.015.819.9無(wú)論患者是否伴有高血壓、糖尿病、卒中培哚普利8mg均顯著降低一級(jí)終點(diǎn)EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8.Deckers JW et al. Eur Heart J 2006;27:796801.Low riskRRR -17%placebo5.3%3.8

7、4.04.24.44.64.85.05.2Perindopril4.4%Medium riskRRR -32%9.0%placebo6.1%Perindopril012345678910High riskRRR -12%15.4%placebo13.5%Perindopril12.513.013.514.014.515.015.5No heterogeneity between groups (P =0.15)EUROPA: Reduction in primary endpoint* across groups of CV risk level*Primary endpoint: CV de

8、ath, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest6709例有過(guò)血運(yùn)重建的患者一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、可復(fù)蘇的心臟驟停3047例未發(fā)生過(guò)心肌梗死的血運(yùn)重建患者Fox et al. Am Heart J 2007; 153 (4): 629-35.培哚普利8mg是唯一經(jīng)循證研究證實(shí)：顯著減少PCI術(shù)后患者心血管事件的ACEI安慰劑n=3369培哚普利8mg/天n=3340012345678一級(jí)終點(diǎn)發(fā)生率（%）17.3%P=0.0350123456安慰劑n=1527培哚普利8mg/天n=1520原發(fā)性心肌梗死的發(fā)生率（%）31.7%P=0.026

9、在EUROPA研究中即使在充分使用抗血小板藥、降脂藥、受體阻滯劑情況下，培哚普利仍顯著獲益。培哚普利對(duì)冠心病不同危險(xiǎn)度的患者有顯著益處，不存在風(fēng)險(xiǎn)閾值，其降低死亡率及其他心血管事件的作用獨(dú)立于降壓作用之外。培哚普利應(yīng)被考慮為所有冠心病患者的治療用藥；并使用有證據(jù)的劑量。ARB在冠心病患者二級(jí)預(yù)防的地位？HR: 0.92 (0.81-1.05)P = 0.2158隨訪時(shí)間年累積事件發(fā)生率%0.00.050.100.150.20012345危險(xiǎn)人數(shù)替米沙坦撫慰劑295428072699257722781091297228392713257522531069替米沙坦撫慰劑Lancet. 2021 S

10、ep 27;372(9644):1174-83.血壓差異:ARB組更多降壓4.0/2.2 mmHg ARB主要終點(diǎn)不優(yōu)于撫慰劑ARB不能降低一級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生率Lancet. 2021 Sep 27;372(9644):1174-83.0.40.71.01.31.6HR(95% CI)替米沙坦更優(yōu)安慰劑組更優(yōu)一級(jí)終點(diǎn)CVD病史 無(wú)CVD病史SBP = 133133 SBP 149糖尿病非糖尿病HOPE 評(píng)分 = 3.6243.624= HOPE 評(píng)分 4.034年齡 6565 = 年齡 = 75男性女性他汀無(wú)他汀患者數(shù)量59265418505195519961969211838051978193

11、42014237525769753379254732722654發(fā)生率 (%) 安慰劑組17.017.214.116.215.818.819.915.3 9.316.125.413.516.925.718.914.416.217.9 P 值0.61020.79560.31090.46150.89450.08420.2867冠心病二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)撫慰劑組心血管死亡率和總死亡率比較 HOPE （Placebo) EUROPA （Placebo)TRANSCEND（Placebo)安慰劑組心血管死亡率8.1%4.1%7.5%安慰劑組總死亡率12.2%6.9%11.7%治療組主要終點(diǎn)事件-22% -20%

12、 -8%治療藥物雷米普利培哚普利替米沙坦ARB不能顯著降低主要心腦血管事件終點(diǎn)月206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776危險(xiǎn)患者厄貝沙坦撫慰劑40 -0 -10 -20 -30 -06121824364230486054HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank P=0.35撫慰劑厄貝沙坦300 mgMassie BM et al. N Engl J Med 2021; 359: 2456-67.主要終點(diǎn)累積事件發(fā)生率%I-PRESE

13、RVE主要終點(diǎn)：全因死亡或心血管疾病住院心衰、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、心律失常、卒中4128 例心衰患者，60 歲，LVEF45%ARB不能顯著降低主要心腦血管事件終點(diǎn)卒中、TIA卒中主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、MI、卒中、心衰入院) 主要終點(diǎn)(心血管死亡、MI、卒中) 2.9%2.1%7.3%5.4%厄貝沙坦300 mg (n=4518)3.4%2.3%7.7%5.4%撫慰劑(n=4498)Yusuf S. ESC 2021, Barcelona. ACTIVE-I共入組9016例房顫患者，隨機(jī)接受厄貝沙坦或撫慰劑治療，平均隨訪4.1年，評(píng)估厄貝沙坦對(duì)主要心血管事件和心衰的影響回憶眾多研究A

14、RB均未顯現(xiàn)出可降低心肌梗死發(fā)生率2021 ESC HOT LINE COMMENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：ACEI冠心病終點(diǎn)優(yōu)于ARB0.81.01.11.21.31.41.5撫慰劑ARB受體阻滯劑CCB利尿劑ACEI1.18(1.06-1.32)1.11(0.94-1.32)1.03(0.92-1.15)1.00(0.89-1.11)對(duì)照0.92(0.81-1.05)危險(xiǎn)比0.9William Elliott. ASH 2021, San Francisco.95%置信區(qū)間穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)

15、首選ACEI2021年7月29日美國(guó)FDA官方聲明：未批準(zhǔn)替米沙坦穩(wěn)定性冠心病適應(yīng)證替米沙坦只被批準(zhǔn)用于不能耐受ACEI的穩(wěn)定性冠心病患者FDA官方網(wǎng)站： :/結(jié)論ONTARGET并未證實(shí)替米沙坦優(yōu)于雷米普利TRANSCEND 和 PRoFESS也未證實(shí)替米沙坦優(yōu)于撫慰劑 FDA presentation. 29/07/2021 I would put my mother on an ACE inhibitor, but ARB is just good enough for my mother-in-law.stressed Ruschitzka. 2021 ESC HOT LINE COM

16、MENTARY，European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehp364所有的ACEI給患者帶來(lái)的臨床獲益都是一樣的嗎？HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. PEACE Trial Investigators. N Engl J Med. 2004;351:2058-68.EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. Pitt B et al. Am J Cardiol. 2001;87:1058-63.HOPE15510020

17、0PlaceboRamipril 10 mg%Patients24122% Risk reductionRR 0.78 (0.700.86)P=0.0013PEP: CV death, MI, stroke124100134140PlaceboPerindopril 8 mg86252EUROPA20% Risk reductionRR 0.80 (0.710.91)P=0.0003PEP: CV death, MI, cardiac arrestPEACETime (years)Trandolapril4 mgPlacebo302010155123452506%Patients4% Risk

18、 reductionHR 0.96 (0.881.06)P=0.43PEP: CV death, MI, revascularizationQUIET4020300500PlaceboQuinapril 20 mgTime(years)14% Risk increaseRR 1.04 (0.891.22)P=0.61023PEP: CV death, MI, cardiac arrest, revascularization, hospitalization for UATime(years)Time(years)Secondary prevention of CAD by ACEIs培哚普利

19、PREAMI急性心肌梗死患者ASSCOT-BPLA高血壓患者ADVANCE2型糖尿病PROGRESS卒中后患者EUROPA冠心病患者培哚普利是循證結(jié)果高度一致陽(yáng)性的ACEI30,00030,00010,00040,00010,00020,00050,00020,0000患者數(shù)無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 福辛普利陽(yáng)性結(jié)果陰性或中性結(jié)果AASKHOPE高風(fēng)險(xiǎn)患者AIRE急性心肌梗死DIABHYCAR2型糖尿病DREAM空腹血糖受損或糖耐量減低患者雷米普利ANBP2老年高血壓患者左心室功能不全預(yù)防左心室功能不全治療STOP2老年高血壓患者CAMELOT冠心病合并高血壓CONSENSUS急性心肌梗死患者依那普利T

20、RACE心肌梗死后患者INVEST冠心病合并高血壓PEACE冠心病患者群多普利ACCOMPLISH高危高血壓患者+CCBACCOMPLISH高危高血壓患者+HCTZ貝那普利試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性： 主要終點(diǎn)和/或者總死亡率和 /或心血管死亡率顯著降低。試驗(yàn)結(jié)果呈陰性： 主要終點(diǎn)和/或者總死亡率和/或心血管死亡率沒(méi)有顯著降低。50,000例 盡管作用機(jī)制相似，但不同的ACEI循證研究的結(jié)果卻大不相同 只有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的ACEI，才能保障臨床獲益更多不同的ACEI循證研究結(jié)果不同超過(guò)200,000例的薈萃分析證實(shí)培哚普利心腦血管保護(hù)作用優(yōu)于其他ACEI最新ACEI薈萃分析(30項(xiàng)研究)Snyman J

21、R, Wessels F. Cardiovasc J Afr. 2021 Mar-Apr;20(2):127-34. *與其他ACEI類藥物相比，培哚普利顯著降低主要終點(diǎn)事件18% (OR 0.82; 95% CI:0.770.88; P 0.0001)。當(dāng)除去涉及培哚普利的研究后再分析發(fā)現(xiàn)，主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率僅降低了5% (OR 0.95; 95% CI:0.910.98; P= 0.0039，)。培哚普利 其他ACEI(不包含培哚普利,的依那普利、 賴諾普利、雷米普利、喹那普利、福辛普利和卡托普利)P=0.0039P0.0001N=204,000雅施達(dá)其他ACEI主要終點(diǎn)事件：心肌梗死、

22、卒中和死亡培哚普利不同于其他ACEI顯著降低心梗風(fēng)險(xiǎn)培哚普利對(duì)心臟的保護(hù)作用被其他ACEI所稀釋 0 1 2 3 4 5 培哚普利 所有ACEI(包含培哚普利)Snyman JR, Wessels F. Cardiovasc J Afr. 2021 Mar-Apr;20(2):127-34. 最新ACEI薈萃分析(30項(xiàng)研究)N=204,000雅施達(dá)所有ACEI涉及培哚普利的研究經(jīng)薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%(OR 0.78; 95% CI: 0.720.85; P 0.0001)，而所有ACEI降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)只有14%(OR 0.86; 95% CI: 0.800.91; P

23、 0.0001)。不管血壓是否增高，結(jié)果高度一致總?cè)巳焊哐獕喝巳悍歉哐獕喝巳篜ROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001;358:1033-41.EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88.ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:829-40.卒中后患者卒中再發(fā)-20-100-30RRR (%)-32%-27%-28%心血管死亡、心肌梗死和可復(fù)蘇的心臟驟停-15-10-50-20RRR (%)-20%-18%-20%穩(wěn)定性冠心病患者血管事件-50-10RRR (

24、%)-9%-10%-9%糖尿病患者以培哚普利為根底的治療在29,463例患者中一致降低死亡率和心血管事件11%15%18%18%全因死亡心血管死亡心血管死亡、MI心血管死亡、MI、卒中18%致死性和非致死性卒中非致死性MI20%心衰住院16%(P=0.006)(P=0.004) (P0.001)(P0.001)(P=0.002)(P0.001)(P=0.015)RRR,% Eur Heart J; accepted Feb 2021:Brugts JJ, et al. Eur Heart J. 2021;30:1385-1394. 三大研究薈萃分析(N=29,463)為什么雅施達(dá)擁有不同于其他

25、ACEI的卓越心臟保護(hù)作用？Treatment objectives at different stages ofthe cardiovascular continuumAdapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870. LVHArterial stiffnessPerfusionCoronary eventsCardiovascular mortality(ADVANCE 07)Endothelial dysfunction(Ghiadoni et al 09)PREVENTREGRESSRETARDREDUCE正常凋亡

26、率： 3%維持內(nèi)皮層穩(wěn)定過(guò)度凋亡發(fā)生粥樣硬化 對(duì)抗動(dòng)脈硬化形成斑塊、斑塊破裂破壞內(nèi)皮的連續(xù)性不同的ACEI血管保護(hù)作用不同降低血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和開(kāi)展ACEI特性第一代卡托普利水溶性第二代福辛普利、貝那普利、依那普利水溶性第三代雷米普利、培哚普利脂溶性不同的ACEI脂溶性不同培哚普利是第三代, 高脂溶性ACEI 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2021; 7 (4), 345-360. 3.

27、Telejko E et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:953960.Expert Review of Cardiovascular Therapy, Volume 7,Number 4, April 2021 , pp. 345-360(16)不同的ACEI組織親和力不同DD5010-11組織親和力培哚普利高脂溶性ACEI決定其更高的組織親和力Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6.* P0.001 vs. 雷米普利* P0.01 vs. 依那普利*緩激肽/血管緊張素 II比值不同的ACEI對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

28、抑制強(qiáng)度不同培哚普利是緩激肽/血管緊張素II比值最高的ACEI抑制組織中的ACE血管緊張素II緩激肽改善血管重構(gòu)抗炎癥作用血管舒張恢復(fù)纖溶平衡減少心血管事件穩(wěn)定斑塊抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能緩激肽/血管緊張素II比值升高對(duì)心血管的保護(hù)作用Dzau V et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160.培哚普利8 mg改善血管緊張素II和緩激肽平衡提高eNOS活性* P = 培哚普利vs 撫慰劑pg/ml血管緊張素IIP0.05*緩激肽P0.05*eNOS 活性P0.05*(pmol/min/mg protein)對(duì)照組 基線 培哚普利8 mgPER

29、TINENTCeconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.*P0.05內(nèi)皮細(xì)胞凋亡對(duì)照穩(wěn)定性冠心病患者基線1年后撫慰劑組n=44撫慰劑組n=44培哚普利8 mg組n=43培哚普利8 mg組n=43對(duì)照組n=4501020#P0.01#P=對(duì)照組 vs 基線 *P=培哚普利8 mg vs 撫慰劑PERTINENT培哚普利8 mg顯著改善穩(wěn)定性冠心病患者的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.Cardiovasc Drugs Ther. 200

30、7,21:423-290%2%4%6%8%10%12%內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率*P0.001#P0.001#NS#NS#NS#NS健康對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照培哚普利喹那普利群多普利依那普利雷米普利* 與陰性對(duì)照相比# 與陽(yáng)性對(duì)照相比不同的ACEI血管保護(hù)作用不同培哚普利是抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡最強(qiáng)的ACEI* P0.05 vs. WKY; * P0.001 vs. WKY; P0.05 vs. SHR; * P0.001 vs. WKY-Ischaemic; P0.05 vs. SHR-Ischaemic.050100150200 % of cells double positive for C-Kit/CD34 i

31、n WKY ControlsWKYSHRSHRPerindoprilSHRLosartanControl *Ischaemic WKYSHRSHRPerindoprilSHRLosartan*Circulating EPCs Silvestre JS and Levy BI. Eur Heart J, 2021; 11(suppl_E): E17 - E21.43PSGL-1Selectin2SDF-1CXCR4BMCIschemiaDamagedcellsChemoattractantmoleculesBasementMembraneEndo. cellsICAM-1Mobilization

32、HypertensionDifferentiationPerindoprilLosartan44A role of Bradykinin?Bradykinin-induced migration of EPCs is important for homing of endothelial progenitor cells and endothelial repair 1 Sensitivity to bradykinin (B2R/BK signaling) is reduced in progenitor cells of CVD patients 1Impaired BK sensitiv

33、ity might contribute to a reduced recruitment of EPCs to the site of ischemia 1Importance of BK for homing of EPCs and endothelial repair would favour preferential use of an ACEI over an ARB in CVD patients 2Krnkel N et al. Circulation Res. 2021; 103; 1335-1343. Pitt B. Eur Heart J. 2021; 30: 13071309.Treatment objectives at different stages ofthe cardiovascular continuumAdapted from Dzau VJ, et al. Circulation. 2006;114;2850-2870. LVHArterial stiffnessPerfusionCoronary eventsCardiovascular mortality(ADVANCE 07)Endothelial dysfunction(Ghiadoni et al 09)PREVENTREGRESSRETARDREDUCE