化學(xué)工藝制藥學(xué)01-chapter-01緒論課件

1、化學(xué)制藥工藝學(xué)主講教師：孟697973)1化學(xué)制藥工藝學(xué)總學(xué)時(shí)：54學(xué)時(shí) 考核：考試2 化學(xué)制藥工藝學(xué) 新藥篩選過程3 化學(xué)制藥工藝學(xué)2、新藥規(guī)范化篩選程序備選化合物初 選有活性第二輪篩選有希望的化合物體內(nèi)活性研究廣泛藥理毒理學(xué)研究有臨床價(jià)值的化合物臨床實(shí)驗(yàn)5 化學(xué)制藥工藝學(xué)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程6 化學(xué)制藥工藝學(xué)I、新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程(藥物設(shè)計(jì)、定向合成、對(duì)收集的化合物、組合化學(xué)庫天然產(chǎn)物) 篩選初步生物活性評(píng)價(jià)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu)類似物的合成生物活性評(píng)價(jià)體外代謝研究CADD研究先導(dǎo)化合物From Hit to Lead(2 4 years)7 化學(xué)制

2、藥工藝學(xué)先導(dǎo)化合物第二、三輪活性評(píng)價(jià)制劑穩(wěn)定性研究代謝和藥物動(dòng)力學(xué)研究毒理學(xué)研究：急性、亞急性毒性、生殖毒性等等。新藥研究檔案建立Pre-clinic Study(13 years)8 化學(xué)制藥工藝學(xué)新藥上市注冊(cè)后事務(wù)活動(dòng)（批準(zhǔn)注冊(cè)）Drug Development（23 years)注冊(cè)備案新藥管理10 化學(xué)制藥工藝學(xué)制藥業(yè)發(fā)展19和20世紀(jì)之交洋地黃用于治療各種心血管疾病奎寧用于治療瘧疾吐根屬植物提取物（活性成分為生物堿）用于治療痢疾水銀用于治療梅毒19世紀(jì)末Bayer和Hoechst公司 12 化學(xué)制藥工藝學(xué)中國(guó)制藥工業(yè)發(fā)展 1840年鴉片戰(zhàn)爭(zhēng)后，西藥的引入中國(guó)，制藥工業(yè)逐漸發(fā)展起來。

3、19世紀(jì)50年代開始建立的早期西藥房，經(jīng)營(yíng)進(jìn)口藥，但未形成制藥工廠或企業(yè)。 20世紀(jì)2030年代，上海、廣州是我國(guó)近代制藥工業(yè)的發(fā)祥地 14 化學(xué)制藥工藝學(xué)1951年試制出第一批結(jié)晶青霉素 1958年，以生產(chǎn)抗生素為主的華北制藥廠建成投產(chǎn)，抗瘧藥物氯喹、伯喹和乙胺嘧啶相繼合成并投產(chǎn) 1960年建成太原制藥廠投產(chǎn)磺胺藥。 20世紀(jì)6070年代，半合成抗生素尤其是-內(nèi)酰胺類抗生素的研究發(fā)展十分迅速 20世紀(jì)80年代后，走上了按正規(guī)制藥工業(yè)管理和發(fā)展的道路。 15 化學(xué)制藥工藝學(xué)1978年，為適應(yīng)改革開放和經(jīng)濟(jì)建設(shè)的需要，我國(guó)開始籌建專利制度，起草專利法1980年我國(guó)加入世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織1984年3

4、月12日全國(guó)人大常委會(huì)通過了中華人民共和國(guó)專利法，并于1985年4月1日起施行。1985年我國(guó)加入了保護(hù)工業(yè)產(chǎn)權(quán)巴黎公約藥品專利制度的建立16 化學(xué)制藥工藝學(xué) 發(fā)明專利權(quán)的期限為20年，專利權(quán)期限屆滿自行終止專利保護(hù)，上世紀(jì)80年代，大批量藥物申請(qǐng)了專利保護(hù)，近幾年，隨著大量藥品的專利過期，世界制藥史上專利藥到期高峰將臨。這對(duì)于非專利企業(yè)來說，無疑是一塊誘人的蛋糕。目前，就國(guó)內(nèi)而言，國(guó)內(nèi)的藥品有為非專利藥，那些在市場(chǎng)上已經(jīng)銷售多年，療效確切的仿制藥將在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)繼續(xù)作為臨床用藥的主角在藥品市場(chǎng)擔(dān)當(dāng)重任17 化學(xué)制藥工藝學(xué)非專利藥的定義： 所謂非專利藥（generics），就是基本物質(zhì)專利保護(hù)過

5、期的藥品，它是相對(duì)于原創(chuàng)專利藥而言的。也有人使用“多來源藥品”（multisource drugs）這個(gè)術(shù)語來概括所有基于不再受專利保護(hù)的同一活性成分的藥品。藥品的專利權(quán)是有時(shí)間性的，在法定保護(hù)期內(nèi)，專利權(quán)人享有獨(dú)占權(quán)；一旦保護(hù)期屆滿，任何人都可以無償利用其發(fā)明創(chuàng)造。一些近期專利相繼到期的重要商標(biāo)名藥品絕大多數(shù)療效好、副作用小，仍具有相當(dāng)?shù)纳?，因而成為一?xiàng)巨大的公共社會(huì)財(cái)富。仿制藥和非專利藥18 化學(xué)制藥工藝學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)：品牌藥價(jià)格昂貴，療效好 非專利藥價(jià)格低廉，藥效較低，開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小、投資少、周期短、見效快。 與非專利藥在市場(chǎng)上的盛行相比，品牌藥或創(chuàng)新藥市場(chǎng)年均增長(zhǎng)率僅為4.4%。 有報(bào)道預(yù)測(cè)

6、，未來非專利藥市場(chǎng)的增長(zhǎng)速率依舊會(huì)高于創(chuàng)新藥。 專利過期的活性藥物成分（APIs）市場(chǎng)總值呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)品牌藥與非專利藥20 化學(xué)制藥工藝學(xué)臨床前的安全性評(píng)估和療效的測(cè)定臨床藥理學(xué)和藥效的研究 生物等效性：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。（通過測(cè)定血藥濃度的方法） 在審批仿制藥時(shí)，只要求生物利用度和生物等效性在20%以內(nèi)的上下偏差。所以在藥物吸收、生物利用度等方面難免會(huì)有差異。知識(shí)產(chǎn)權(quán)：訴訟、糾紛（巨額研發(fā)費(fèi)用）非專利藥在研制上遇到的主要問題21 化學(xué)制藥工藝學(xué)新型

7、給藥系統(tǒng)（Delivery systems）的開發(fā)具有巨大潛力和廣闊空間。一個(gè)原料的制劑種類，發(fā)達(dá)國(guó)家在10種以上，我國(guó)僅有3種。制劑與原料附加值比，發(fā)達(dá)國(guó)家為10倍以上，我國(guó)僅為3倍。制劑產(chǎn)品的數(shù)目，美國(guó)有150000種，德國(guó)有60000種，我國(guó)只有5000種。新型給藥系統(tǒng)（Delivery systems）23 化學(xué)制藥工藝學(xué)透皮給藥系統(tǒng)靶向沉積給藥系統(tǒng)口服釋放給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)以及納米顆粒技術(shù)、無針給藥技術(shù)新型給藥系統(tǒng)的分類24 化學(xué)制藥工藝學(xué)首先取決于藥物的選擇。在臨床用藥過程中，由于普通劑型藥物的首過效應(yīng)強(qiáng)、半衰期太短、毒副作用嚴(yán)重、療效不可靠，或是病人不能堅(jiān)持服藥，尤其是慢性病

8、需長(zhǎng)期治療時(shí)，都可考慮采用透皮給藥系統(tǒng)。在初步確定后，可進(jìn)一步從以下幾個(gè)方面分析其透皮吸收的可能性：劑量小、藥理作用強(qiáng)的藥物較理想，因?yàn)槠つw的吸收速率和吸收面積是有限的；藥物的溶解度適宜，最好在水和礦物油中均有1毫克/毫升以上的溶解度；分配系數(shù)適中，相對(duì)分子質(zhì)量最好在1000以下；熔點(diǎn)低于85，否則較難透過皮膚屏障；其他方面要考慮如解離性質(zhì)和酸堿性質(zhì)等，一般要求飽和水溶液的PH在59之間，無刺激性和致敏性。選擇透皮給藥系統(tǒng)的一般原則26 化學(xué)制藥工藝學(xué)靶向給藥系統(tǒng)（targeted drug delivery system,TDDS），又稱靶向制劑，是指將藥物通過局部或全身血液循環(huán)而濃集定位于

9、病變組織、器官、細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的新型給藥系統(tǒng)。TDDS可利用載體將藥物選擇性地聚集于作用部位達(dá)到提高藥物在作用部位的治療濃度而降低毒副作用的目的。靶向給藥系統(tǒng)27 化學(xué)制藥工藝學(xué)我國(guó)仿制藥盡管前景很美妙 但現(xiàn)狀卻不盡人意目前我國(guó)共有多家藥廠在激烈廝殺 ，這些廠家多數(shù)集中在低水平的價(jià)格層面競(jìng)爭(zhēng) 這種情況下仿制藥的利潤(rùn)平均只有 與國(guó)際上仿制藥平均的利潤(rùn)率不可相提并論 。（主要是由于產(chǎn)品質(zhì)量不過關(guān)）搶“仿”，同時(shí)也別忘了“創(chuàng)”：非專利藥的開發(fā)，就是對(duì)專利已經(jīng)到期或即將到期的商標(biāo)名藥進(jìn)行二次開發(fā)。國(guó)內(nèi)外實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，非專利藥開發(fā)成功的關(guān)鍵在于技術(shù)創(chuàng)新，在二次開發(fā)中創(chuàng)造出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的合成工藝。中國(guó)仿

10、制藥差距在哪里？28 化學(xué)制藥工藝學(xué)取得美國(guó)DMF登記號(hào)和通過美國(guó)FDA的cGMP認(rèn)證，是化學(xué)原料藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的“通行證”。取得歐洲EDMF登記號(hào)和/或獲得歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì)簽發(fā)的COS證書，是原料藥和輔料進(jìn)入歐洲市場(chǎng)的“準(zhǔn)入證”。質(zhì)量認(rèn)證30 化學(xué)制藥工藝學(xué)商品名藥名藥物類別美國(guó)專利號(hào)專利持有者 專利期Gemzar吉西他濱抗腫瘤藥 4808614禮來 2006.2.28Proscar非那雄胺抗腫瘤藥 4760071默克 2006.6.19Ambien酒石酸唑吡坦催眠藥 4382938Searle Monsanto 06.10.21Paxil鹽酸帕羅西汀抗抑郁藥 4721723史克 2006

11、.12.29Suprane地氟烷麻醉藥 4762856BOC Ohmeda 2007.2.2Quet-Iapine喹硫平抗精神病藥 4879288阿斯利康 2007.3.20Norvasc苯磺酸氨氯地平抗高血壓藥 4879303輝瑞 2007.3.25Meridia鹽酸西布曲明抗抑郁藥 4929629Knoll 2007.5.29Zyrtec鹽酸西替利嗪抗過敏藥 4525358輝瑞 2007.6.25Fosamax阿侖膦酸鈉鈣調(diào)節(jié)藥 5849726默克 2007.8.6Camptosar鹽酸伊立替康抗腫瘤藥 4604463法瑪西亞 2007.8.27Propulsid西沙必利-水物鎮(zhèn)吐藥 49

12、62115強(qiáng)生制藥 2007.10.9Kytril格拉司瓊鎮(zhèn)吐藥 4886808史克 2007.12.29Risperdal利培酮抗精神病藥 5158952強(qiáng)生制藥 2007.12.29Serevent羥萘酸沙美特羅支氣管擴(kuò)張藥 4922474Allen Hanburys 2008.2.12Zemuron羅庫溴銨神經(jīng)肌阻斷藥 4894369Akzo-Organ 2008.4.13Zerit司他夫定抗感染藥 4978655BMS 2008.6.25Lamictal拉莫三嗪抗驚厥藥 4602017Cerenex 2008.7.22Epivir拉米夫定抗病毒藥 5047407葛蘭素 2009.2.8

13、Prevacid蘭索拉唑抗?jié)兯?4628098Tapp Pharm 2009.5.10Cozaa氯沙坦鉀抗高血壓藥 5153197默克 2009.10.6Rispedal利培酮抗精神病藥 5158952強(qiáng)生 2009.10.2Neurotin加巴噴丁抗焦慮藥 5084479派克戴維斯 2010.1.Famvir泛昔洛韋抗病毒藥 5246937史克 2010.9.21Inverase甲磺酸沙奎那韋抗病毒藥 5196438羅氏 2010.11.19Ariceot多奈哌齊Alzheimer藥 4895841輝瑞 2010.11.25Sigular孟魯斯特鈉抗變態(tài)藥 5565473默克 2010.1

14、1.3031 化學(xué)制藥工藝學(xué)第一章 緒論32第一節(jié) 世界制藥工業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀第二節(jié) 我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景第三節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)及其研究?jī)?nèi)容33 化學(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié) 世界制藥工業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀一、世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)（一）世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀 1、世界制藥工業(yè)依然以化學(xué)制藥為主34 化學(xué)制藥工藝學(xué)35 化學(xué)制藥工藝學(xué)2、世界醫(yī)藥產(chǎn)品市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速由于新藥開發(fā)、人口老齡化及人們對(duì)健康期望的提高，醫(yī)藥產(chǎn)品市場(chǎng)的增長(zhǎng)速度高于經(jīng)濟(jì)綜合增長(zhǎng)速度全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模 （億美元）1990年 20582000年 36802005年 60202008年 740036 化學(xué)制藥工藝學(xué)全球10大國(guó)家醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模變化趨

15、勢(shì)37 化學(xué)制藥工藝學(xué)3、制藥企業(yè)集中度提高世界醫(yī)藥市場(chǎng)的大部分份額被少數(shù)國(guó)家、少數(shù)跨國(guó)制藥公司所控制和壟斷，其主要支撐點(diǎn)是近年開發(fā)成功的、可獲得巨額利潤(rùn)的新藥（NCEs）。2005年，全球十大跨國(guó)制藥企業(yè)的銷售收入為2490.4億美元，占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的41.4%。大企業(yè)、國(guó)際化、暢銷產(chǎn)品是當(dāng)代世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的顯著標(biāo)志。38 化學(xué)制藥工藝學(xué)2004年銷售額達(dá)100億美元的制藥企業(yè)排序公司 年銷售額（億美元）增長(zhǎng)率 1 美國(guó)輝瑞（Pfizer Inc） 461.33 17.0% 2 法國(guó)賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis Group） 346.80 10.0% 3 英國(guó)葛蘭素史克（G

16、laxoSmithKline Plc） 330.33 -5.7% 4 美國(guó)默克（Merck & Co., Inc.)229.39 2.0% 5 美國(guó)強(qiáng)生（Johnson & Johnson） 221.28 13.4% 6 瑞士諾華（Novartis AG） 215.42 13.8% 7 英國(guó)阿斯利康(AstraZeneca PLC） 208.6613.9% 8 瑞士羅氏（Roche Group） 191.76 9.7% 9 美國(guó)百時(shí)美施寶貴（Bristol-MyersSquibb） 154.82 3.7% 10美國(guó)惠氏（Wyeth） 139.64 10.6%39 化學(xué)制藥工藝學(xué)40 化學(xué)制藥工

17、藝學(xué)41 化學(xué)制藥工藝學(xué)42 化學(xué)制藥工藝學(xué)（二）化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)1、清潔化生產(chǎn)43 化學(xué)制藥工藝學(xué)44 化學(xué)制藥工藝學(xué)2、制藥企業(yè)的合并重組新公司名參與方涉及金額(億美元)賽諾菲-圣德拉堡賽諾菲-圣德拉堡/安萬特638輝瑞 輝瑞/法瑪西亞 600 輝瑞 輝瑞/華納蘭特 700 葛蘭素史克必成葛蘭素威廉/史克必成700 法瑪西亞克法瑪西亞普強(qiáng)/孟山都230 賽諾菲-圣德拉堡賽諾菲/圣德拉堡 80 阿斯利康 阿斯特拉/捷利康 350 45 化學(xué)制藥工藝學(xué)2. 藥物創(chuàng)新是推動(dòng)全球市場(chǎng)發(fā)展的主要?jiǎng)恿ε琶举M(fèi)用(億美元)同比增長(zhǎng)（%）占銷售收入比重（%）1 輝瑞 76.8 3 15 2 葛蘭素

18、史克528 143賽諾菲-安萬特51.9 8 16 4諾華 42.1 12 15 5羅氏 41 7 16 2004年全球新藥研發(fā)投入醫(yī)藥企業(yè)5強(qiáng) 46 化學(xué)制藥工藝學(xué)3.非專利藥發(fā)展將迎高峰4.藥品生產(chǎn)漸趨全球化47 化學(xué)制藥工藝學(xué)第二節(jié) 我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景48 化學(xué)制藥工藝學(xué)49 化學(xué)制藥工藝學(xué)50 化學(xué)制藥工藝學(xué)51 化學(xué)制藥工藝學(xué)52 化學(xué)制藥工藝學(xué)53 化學(xué)制藥工藝學(xué)54 化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)研究對(duì)象和內(nèi)容一、研究對(duì)象 化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)： 1、品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜； 以喹諾酮類抗菌藥為例:第一代(20世紀(jì)60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。

19、第二代(20世紀(jì)60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世紀(jì)80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類： (1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)雙氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國(guó)外有將近50個(gè)品種正處在研發(fā)的各個(gè)階段。55 化學(xué)制藥工藝學(xué)2、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；3、產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格，基本采用間歇生產(chǎn)方式；4、三廢多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害

20、環(huán)境。 化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。56 化學(xué)制藥工藝學(xué)第三節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)及其研究?jī)?nèi)容57 化學(xué)制藥工藝學(xué)58 化學(xué)制藥工藝學(xué)實(shí)驗(yàn)室工藝研究中試放大研究工業(yè)生產(chǎn)工藝工藝技術(shù)條件、設(shè)備及材質(zhì)要求、勞動(dòng)保護(hù)。安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、綜合利用，對(duì)原輔材料消耗、成本等初步估算?？疾?、優(yōu)化，為生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)、施工安裝，“三廢”處理，制定中間體和產(chǎn)物的質(zhì)量要求和工藝操作規(guī)程等提供數(shù)據(jù)和資料，在車間試生產(chǎn)若干批號(hào)，制定出生產(chǎn)工藝規(guī)程。對(duì)已投產(chǎn)的藥物進(jìn)行工藝路線和工藝條件的改進(jìn)，研究和應(yīng)用更先進(jìn)的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝。59 化學(xué)制藥

21、工藝學(xué)學(xué)習(xí)本課程的基本要求：1、了解制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)；2、熟悉化學(xué)合成藥物工藝路線的設(shè)計(jì)方法及其選擇與評(píng)價(jià)；3、熟練掌握化學(xué)合成藥物工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素的考察是合成藥物工藝研究的主要任務(wù)；4、了解手性藥物的發(fā)展動(dòng)向，掌握手性藥物的制備技術(shù)；5、掌握中試放大的研究方法和研究?jī)?nèi)容，了解生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和作用；6、了解化學(xué)制藥與環(huán)境保護(hù)的關(guān)系，掌握“三廢”處理的常規(guī)方法；7、了解幾個(gè)藥物的實(shí)際生產(chǎn)工藝；8、掌握藥物合成與生產(chǎn)工藝過程的分析方法。60 化學(xué)制藥工藝學(xué)25年來制藥行業(yè)里的里程碑事件回顧61 化學(xué)制藥工藝學(xué)1981年1981年 首次檢測(cè)出AIDS病毒 198

22、1年6月5日美國(guó)疾病控制中心公布了5例患者的具體癥狀，此后被證實(shí)為AIDS患者。 首個(gè)ACE抑制劑上市 1981年，百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的卡托普利（captopril，Capoten）獲準(zhǔn)用于治療高血壓和充血性心力衰竭，成為首個(gè)上市的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和首批口服抗高血壓藥之一。62 化學(xué)制藥工藝學(xué)1982年首個(gè)重組DNA產(chǎn)品上市 1982年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了禮來公司（Eli Lilly）的重組人胰島素（insulin，Humulin），本品是全球首個(gè)采用重組DNA技術(shù)的產(chǎn)品，也標(biāo)志著全球首個(gè)基因工程藥物的誕生。 63 化學(xué)制藥工藝學(xué)1983年罕

23、用藥法案出臺(tái) 為鼓勵(lì)針對(duì)罕見疾病的藥物開發(fā)，1983年美國(guó)通過罕用藥法案，法案給予罕用藥7年的市場(chǎng)獨(dú)占期，并允許臨床研究成本進(jìn)行稅收抵扣。 環(huán)孢霉素上市 至1983年腎移植手術(shù)已實(shí)施30余年，但患者仍面臨體內(nèi)排異問題的困擾，諾華公司（Novartis）環(huán)孢霉素（cyclosporin，Sandimmune）的上市很大程度上緩解了體內(nèi)免疫系統(tǒng)對(duì)移植器官的排異作用，本品可選擇性抑制T細(xì)胞，是20年來外科手術(shù)領(lǐng)域的重大突破。 64 化學(xué)制藥工藝學(xué)1984年 Hatch-Waxman法案 1984年通過的Hatch-Waxman法案為非專利藥企業(yè)提供了諸多優(yōu)惠的政策措施，本質(zhì)上刺激了現(xiàn)代非專利藥工業(yè)的

24、發(fā)展。 65 化學(xué)制藥工藝學(xué)1985年人生長(zhǎng)激素上市 基因技術(shù)公司（Genentech）的人生長(zhǎng)激素（Protropin）是制藥工業(yè)中1個(gè)重要產(chǎn)品，事實(shí)上，這是生物制藥公司首次生產(chǎn)并上市自身的生物藥品，無論對(duì)基因技術(shù)公司還是對(duì)整個(gè)制藥工業(yè)而言，本品都是1個(gè)重要的里程碑。 66 化學(xué)制藥工藝學(xué)1986年氟西汀上市 （“百憂解” ）首個(gè)單克隆抗體藥物上市 用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的首個(gè)單克隆抗體藥物莫羅單抗-CD3獲得了FDA的批準(zhǔn)干擾素上市 首個(gè)重組疫苗 默克公司（Merck）的重組乙型肝炎疫苗（Recombivax）是首個(gè)基于病毒蛋白質(zhì)基因序列重組而產(chǎn)生的疫苗產(chǎn)品。 67 化學(xué)制藥工藝學(xué)

25、1987年首個(gè)他汀類藥物上市 1987年，默克公司推出了全球首個(gè)他汀類藥物洛伐他?。╨ovastatin，Mevacor），并耗費(fèi)巨資啟動(dòng)了1項(xiàng)大規(guī)模的膽固醇健康教育活動(dòng) 生命周期管理的典范環(huán)丙沙星 1987年FDA批準(zhǔn)了拜耳公司（Bayer）的氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，Cipro）用于治療多種感染， 68 化學(xué)制藥工藝學(xué)1988年奧美拉唑上市 1988年阿斯利康公司（AstraZeneca）在歐洲和亞洲市場(chǎng)首次推出了質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 專利交叉許可 成為后來制藥企業(yè)間專利交叉許可的樣本 69 化學(xué)制藥工藝學(xué)1989年 EPO獲準(zhǔn)上市 在經(jīng)歷了緊張的專利爭(zhēng)奪戰(zhàn)后，安

26、進(jìn)公司（Amgen）終于將重組人紅細(xì)胞生成素（epoetin alfa，EPO）推向市場(chǎng)，至今本品已為安進(jìn)公司帶來百億美元以上的利潤(rùn)。 70 化學(xué)制藥工藝學(xué)1990年人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）成立 人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）由歐盟、日本和美國(guó)三方的藥品管理部門和生產(chǎn)部門組成，為打破全球藥品貿(mào)易壁壘，縮小歐美日藥品注冊(cè)的技術(shù)要求差異，為藥品研究開發(fā)、審批上市制定1個(gè)統(tǒng)一的國(guó)際性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。 71 化學(xué)制藥工藝學(xué)1991年非格司亭上市 1991年，安進(jìn)公司的非格司亭（filgrastim，Neupogen）在美國(guó)和歐盟上市，本品系一重組人蛋白，可以選擇性刺激中性粒細(xì)胞

27、的產(chǎn)生。 72 化學(xué)制藥工藝學(xué)1992年 紫杉醇獲準(zhǔn)上市 紫杉醇（paclitaxel）是1項(xiàng)從114045種植物中尋找抗癌活性成分的計(jì)劃里唯一研制成功的藥物。安進(jìn)公司成為首個(gè)進(jìn)入財(cái)富500強(qiáng)的生物技術(shù)企業(yè)。 73 化學(xué)制藥工藝學(xué)1993年 20年來首個(gè)MS治療藥物 凱龍公司（Chiron）的重組干擾素-1b（Betaseron）獲準(zhǔn)上市，用于治療多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS） 74 化學(xué)制藥工藝學(xué)1994年 罕用藥商業(yè)成功的范例重組葡萄糖腦苷脂酶 用于Gauchers疾病導(dǎo)致的體內(nèi)酶缺乏疾病 75 化學(xué)制藥工藝學(xué)1995年 EMEA組建 歐盟藥品評(píng)審局（EMEA）

28、1995年組建，經(jīng)該機(jī)構(gòu)審批上市的藥品有權(quán)在歐盟所有市場(chǎng)上市銷售。 首個(gè)蛋白酶抑制劑上市 20年來AIDS治療中的首個(gè)重大突破 葛蘭素公司收購?fù)倒?創(chuàng)造了截至當(dāng)時(shí)英國(guó)歷史上最大的并購案，同時(shí)也締造了1個(gè)位居全球前十位制藥企業(yè) 76 化學(xué)制藥工藝學(xué)1996年 克隆羊問世 山道士公司和瑞士汽巴嘉基公司合并成立諾華 干擾素獲準(zhǔn)上市 本品是首個(gè)治療多發(fā)性硬化癥的肌注藥物 77 化學(xué)制藥工藝學(xué)1997年 利妥昔單抗獲準(zhǔn)上市 首個(gè)用于治療癌癥的單克隆抗體阿托伐他汀獲準(zhǔn)上市 輝瑞公司（Pfizer）的阿托伐他?。╝torvastatin，立普妥，Lipitor）是第5個(gè)上市的他汀類藥物，但如今已成為全球最暢銷藥，2005年銷售收入達(dá)到129億美元。 78 化學(xué)制藥工藝學(xué)1998年 首次人禽流感病例 在香港發(fā)現(xiàn)的18例入院流感患者中6例死亡，后確診為H5N1禽流感病毒感染 首次成功分離人類胚胎干細(xì)胞 1998年首次從人類胚胎中分離了干細(xì)胞，此項(xiàng)重大進(jìn)展將為器官移植、基因治療、麻痹癥、糖尿病、AIDS等疾病的治療提供幫助 79 化學(xué)制藥工藝學(xué)1999年 美國(guó)驚現(xiàn)西尼羅河病毒 該病毒因于1937年在烏干達(dá)的西尼羅河地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)而命名，1999年，美國(guó)首次在紐約發(fā)現(xiàn)西尼羅河病毒感染病例。 80 化學(xué)制