TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳

1、TJ1528大鼠靜脈注射重復(fù)給藥3個月毒性試驗(yàn)研究天津藥物研究院新藥評價有限責(zé)任公司胡金芳第一頁，共二十一頁。匯報目錄試驗(yàn)背景1試驗(yàn)結(jié)果3試驗(yàn)結(jié)論4試驗(yàn)方法27第二頁，共二十一頁。試驗(yàn)背景根本原那么：成分清晰純潔度高療效有充分證據(jù)毒副作用明確中藥注射劑 特點(diǎn)：成分復(fù)雜未知水中不穩(wěn)定和不溶性微粒問題：局部栓塞性損傷和壞死，如肉芽腫、微血管阻塞、炎癥反響等臨床使用環(huán)節(jié)問題多：發(fā)燒用清開靈，感冒用雙黃連，心血管疾病用香丹針過敏原多療效不確切不良反響事件多注射劑 第三頁，共二十一頁。9月CFDA要求召回喜炎平、紅花注射液，全國停用。10月8日，中辦、國辦印發(fā)?關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)

2、新的意見?，其中第十一條，第二十五條，讓中藥注射液的平安性問題再次成為熱議焦點(diǎn)。十一嚴(yán)格藥品注射劑審評審批。 嚴(yán)格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射制劑上市。嚴(yán)格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑，肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請，無明顯臨床優(yōu)勢的不予批準(zhǔn)。二十五開展藥品注射劑再評價。 根據(jù)藥品科學(xué)進(jìn)步情況，對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價，力爭用5至10年左右時間根本完成。上市許可持有人須將批準(zhǔn)上市時的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等進(jìn)行綜合分析，開展產(chǎn)品成份、作用機(jī)理和臨床療效研究，評估其

3、平安性、有效性和質(zhì)量可控性。通過再評價的，享受仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的相關(guān)鼓勵政策。第四頁，共二十一頁。試驗(yàn)背景-中藥注射劑1不管是西藥還是中藥，都會有毒副作用和不良反應(yīng)，國內(nèi)外均如此。2中藥注射劑的不良反應(yīng)之所以爭議大，主要在于大多數(shù)中藥注射劑不良反應(yīng)類型的不確定性以及不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)缺乏，前者會造成搶救的復(fù)雜性以及結(jié)果的不可控，后者會增加臨床應(yīng)用的風(fēng)險。第五頁，共二十一頁。中藥注射劑-臨床前再評價中藥注射劑突破了傳統(tǒng)劑型，直接進(jìn)入體循環(huán)，較傳統(tǒng)劑型，風(fēng)險明顯加大；傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)對注射劑處方組成配伍及配比的指導(dǎo)作用有限，需要通過充分研究說明其平安性、有效性，保證其質(zhì)量可控性。第六頁，共

4、二十一頁。背景信息-中藥注射劑TJ1528成分：紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等中藥材的提取物成方依據(jù)：以血府逐瘀湯為根底，在“菌毒炎并治的理論指導(dǎo)下，根據(jù)“三證三法辨證原那么研制。成效：活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪臨床適應(yīng)癥：膿毒癥/因感染誘發(fā)的全身炎癥反響綜合征SIRS臨床療效：大樣本量多中心臨床研究和Meta分析結(jié)果說明，在常規(guī)綜合治療根底上，聯(lián)合使用TJ1528 ，能夠降低膿毒癥患者28天病死率、并發(fā)癥發(fā)生率及平均住院天數(shù)，有效改善患者全身炎癥反響、凝血功能以及APACHE II評分等臨床指標(biāo)，保護(hù)器官功能，顯著提高臨床治療有效率。臨床不良反響：偶見皮膚紅癢感，停藥后消失；未見嚴(yán)重不良反

5、響第七頁，共二十一頁。中藥注射劑-臨床前再評價平安性評價研究工程1、平安藥理試驗(yàn)，合并于非嚙齒動物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中2、單次給藥毒性試驗(yàn)3、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)4、過敏、刺激和溶血試驗(yàn)：過敏試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行全身主動、被動過敏試驗(yàn)，刺激試驗(yàn)結(jié)合在長毒試驗(yàn)中進(jìn)行。均應(yīng)采用嚙齒類、非嚙齒類兩種動物第八頁，共二十一頁。TJ1528非臨床平安性評價指標(biāo)的設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn)第九頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)動物: SD大鼠，SPF級，雌雄各半，4-5周齡 。給藥途徑: 靜脈緩慢推注給藥體積：6ml/kg給藥周期: 每天給藥1次，連續(xù)靜脈注射給藥3個月，停藥恢復(fù)觀察30天。 試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)組別劑量（g生藥/

6、kg）濃度臨床擬用倍數(shù)動物數(shù)對照組00016/16低劑量3臨床用濃度4.216/16中劑量9臨床3倍濃縮12.716/16高劑量30臨床10倍濃縮42.316/16第十頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)方法 檢查指標(biāo)：臨床觀察：除外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸等，同時觀察供試品對大鼠的刺激和過敏病癥；體重、進(jìn)食量檢查；尿液生化檢查；血液學(xué)、凝血功能檢查：根據(jù)藥物具有活血化瘀的特點(diǎn)，增加TT、FIB-C檢查；血清生化、血清電解質(zhì)檢查；大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查；組織病理學(xué)檢查。第十一頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果一般觀察： 給藥期間尿液色黃，停藥后尿液顏色即恢復(fù)正常

7、，從藥物性狀和臨床表現(xiàn)推測，黃色尿液為供試品排泄的結(jié)果，非藥物毒性。 其余大鼠精神狀態(tài)、外觀體征、給藥部位、行為活動、腺體分泌、呼吸等無異常表現(xiàn)。 但由于該藥物具有明顯的活血化瘀作用，所以在給藥后按壓止血時間要有所延長。 第十二頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果刺激反響檢查結(jié)果：給藥部位未見紅、腫、潰爛、硬痂等刺激病癥；組織病理學(xué)檢查未見明顯異常體重、進(jìn)食量檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。尿液生化檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。血液生化、電解質(zhì)檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。血液學(xué)、凝血功能檢查： 白系：WBC，N%、M%，L% 紅系：RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、

8、MCHC；Ret% 凝血功能：PLT 第十三頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查： 脾臟重量及系數(shù)，存在量效關(guān)系； 停藥后能根本恢復(fù)正常。給藥期結(jié)束及恢復(fù)期結(jié)束肝臟、脾臟腦系數(shù)變化表g/g腦重時間性別項(xiàng)目空白對照低劑量中劑量高劑量給藥期結(jié)束雄肝5.3710.2764.9950.597 5.3340.427 5.9510.756 脾0.4910.1160.4210.053 0.6210.078*0.7900.047*雌肝3.7230.2853.4400.288*3.7030.317 4.1560.491*脾0.3720.0790.3560.081 0.444

9、0.062*0.5200.082*恢復(fù)期結(jié)束雄肝5.9870.6455.9881.267 6.7871.204 6.3010.568 脾0.4220.1010.4090.051 0.5260.060 0.5690.099*雌肝4.5310.6063.8690.737 4.0320.255 3.7510.275*脾0.2750.0520.2720.032 0.3150.024 0.2830.034 第十四頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果組織病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)，高、中劑量組，具有劑量相關(guān)性；恢復(fù)期結(jié)束檢查時病變有所減輕甚至消失；低劑量組脾、淋巴結(jié)中的

10、巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)；停藥恢復(fù)1個月檢查，上述病變有所減輕甚至消失 腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積停藥恢復(fù)1個月檢查，上述病變有所減輕甚至消失供試品為棕黃色澄明液體巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的吞噬能力，可以直接識別和黏附異物，并將其吞噬上述病癥為：機(jī)體免疫系統(tǒng)防御功能的表達(dá)腎臟代謝后在腎小管上沉積所致第十五頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果組織病理學(xué)檢查：肝：肝血竇中枯否氏細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)脾：紅髓中局部巨噬細(xì)胞輕度增大并吞噬棕黃色物質(zhì)第十六頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果組織病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)：巨噬細(xì)胞輕度增生，少量吞噬棕黃色物質(zhì)腎：局部腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積第十七

11、頁，共二十一頁。大鼠重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-實(shí)驗(yàn)結(jié)論除大鼠尿液色黃外，大鼠精神狀態(tài)、外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸等無異常表現(xiàn)；過敏、刺激檢查結(jié)果陰性；高劑量組Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指標(biāo)降低，均可能與本品自身具有活血化瘀藥理作用有關(guān)。高劑量組N%、M%指標(biāo)升高，WBC、L%指標(biāo)降低，脾臟重量或系數(shù)升高，肝、脾、淋巴結(jié)中見巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)，可能與本品自身具有免疫調(diào)節(jié)藥理作用有關(guān)；上述病癥可能是藥物自身藥理作用所致；活血化瘀和免疫調(diào)節(jié)是膿毒癥治療的根本原那么。結(jié)合多年臨床用藥的ADR報道情況，綜合考慮該藥物臨床風(fēng)險較低、可接受。NOVEL為

12、中劑量9g生藥/kg，為臨床擬用劑量0.71g生藥/kg的12.7倍，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TJ1528臨床大劑量長期使用中應(yīng)監(jiān)控血液學(xué)指標(biāo)。第十八頁，共二十一頁。毒性研究結(jié)果討論食蟹猴重復(fù)給藥毒性1）血液學(xué)檢查給藥組動物RBC、HGB、HCT輕微降低，變化幅度輕微且未低于正常值下限，給藥29、60天高劑量組動物N比例與數(shù)量升高、L比例降低，N、L比例倒置，給藥90天其N、L比例及數(shù)量恢復(fù)正常2）臟器重量檢查給藥結(jié)束高劑量組動物肝臟濕重及系數(shù)偏高，中、高劑量組脾臟濕重及系數(shù)偏高3）中、高劑量組肝、脾、較遠(yuǎn)和給藥相關(guān)淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)大鼠及食蟹猴長期毒性試驗(yàn)，兩種屬均出現(xiàn)尿液顏色加深；血液學(xué)中紅細(xì)胞系輕微減少，白細(xì)胞總數(shù)不變的情況下其比例分類出現(xiàn)N、L比例倒置的情況；組織病理學(xué)及臟器重量檢查也表現(xiàn)出相近的毒性反響，主要影響動物肝臟及脾臟；故認(rèn)為TJ1528在大鼠及食蟹猴長期毒性試驗(yàn)中未出現(xiàn)相悖的毒性反響。第十九頁，共二十一頁。敬請各位專家指導(dǎo)謝謝！第二十頁，共二十一