抗菌藥物PKPD給藥優(yōu)化

1、抗菌藥品PK/PD給藥優(yōu)化胡雪峰包頭醫(yī)學(xué)院第一從屬醫(yī)院第1頁(yè)依據(jù)PK/PD原理制訂給藥方案，能夠到達(dá)更有效去除病原菌，提升臨床治療效果；預(yù)防或降低在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性PK/PD理論應(yīng)用第2頁(yè)抗菌藥品藥代動(dòng)力學(xué)(PK)是研究藥品在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄動(dòng)力學(xué)過(guò)程及人體在不一樣生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程影響。藥效學(xué)（ PD）是藥品對(duì)機(jī)體或病原體所產(chǎn)生效應(yīng)?？咕幤分委熥罱K目標(biāo)是去除特定感染部位致病菌，而藥代動(dòng)力學(xué)是決定藥品在感染部位是否可達(dá)有效濃度主要原因。什么是PK?什么是PD？第3頁(yè)評(píng)價(jià)抗菌藥品治療作用PK參數(shù)Peak mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡(jiǎn)稱(chēng)血峰濃度 （peak

2、serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后到達(dá)最高血藥濃度時(shí)間，簡(jiǎn)稱(chēng)達(dá)峰時(shí)間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：藥品消除半衰期，簡(jiǎn)稱(chēng)半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：藥時(shí)曲線下面積（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表觀分布容積（appa

3、rent volume of distribution）第4頁(yè)評(píng)價(jià)抗菌藥品治療作用PD參數(shù)MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90MBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間濃度范圍

4、第5頁(yè)評(píng)價(jià)抗菌藥品PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超出MIC90濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）timeMIC(%)：超出MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間百分率（%）第6頁(yè)P(yáng)K / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC第7頁(yè)依據(jù)抗菌藥品PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥品大致可分為兩大類(lèi)濃度依賴(lài)性抗菌藥品 co

5、ncentration dependent antimicrobial agents時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品 time dependent antimicrobial agents第8頁(yè)抗菌藥品按PK/PD分類(lèi)抗菌藥類(lèi)別PK/PD參數(shù)藥品時(shí)間依賴(lài)性（ 短PKE）青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、克林霉素、紅霉素濃度依賴(lài)性 （長(zhǎng)PAE）AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、兩性霉素B、達(dá)托霉素濃度-時(shí)間依賴(lài)性（長(zhǎng)PKA）AUC 24h/MIC四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺TMIC第9頁(yè)時(shí)間依賴(lài)性抗生素定義：當(dāng)4MIC時(shí)，

6、MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便到達(dá)了飽和程度，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加，即抗菌作用與藥品在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不親密。對(duì)該類(lèi)藥品應(yīng)提升TMIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。特點(diǎn)：無(wú)首次接觸效應(yīng)，當(dāng)濃度低于MIC時(shí)，不能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，濃度到達(dá)MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌第10頁(yè)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包含青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi)評(píng)價(jià)本類(lèi)抗菌藥品PK/PD相關(guān)參數(shù)為timeMIC即：超出MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間百分率（% of dose

7、interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果%timeMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意第11頁(yè)%TMIC臨界值不一樣抗生素臨界值不一樣抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類(lèi)30%50%頭孢菌素3540%6070%碳青霉烯類(lèi)20-30%40-50%第12頁(yè)（g/mL）CmaxMICTime above MICBCMIC升高：時(shí)間依賴(lài)性抗生素： TMIC顯著縮短第13頁(yè)%TMIC最大化 增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間 或連續(xù)給藥選擇充分用量：安全性高藥品選擇抗菌活性更為優(yōu)異抗菌藥：MIC值低藥品第14頁(yè)A. 增加給藥劑量增加劑量可增加%TMIC效

8、果費(fèi)用比-不是首先推薦方法 -內(nèi)酰胺藥每次給藥量加倍Cmax大幅度提升但%TMIC只是伴隨血藥濃度半衰期延長(zhǎng)而有所增加 第15頁(yè)B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%TMIC最大化更高效率方法。hour048121620242832（g/mL）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56第16頁(yè)美羅培南0.5g, q6h與1g, q8h給藥時(shí)臨床效果比較MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治療結(jié)果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）體溫正?；钑r(shí)間中值，日3

9、.03.00.476白血球正?；钑r(shí)間中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000第17頁(yè)美羅培南0.5g, q6h與1g, q8h給藥時(shí)兩種給藥方法%TMIC 同等，說(shuō)明用低劑量屢次給藥，可得到同等最適宜作用時(shí)間。5000例回顧性地比較研究表明：對(duì)包含銅綠假單胞菌在內(nèi)各種感染， 0.5g, q6h在整個(gè)治療期美羅培南總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05）但有效率與1g, q8h相同 第18頁(yè)C,延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或連續(xù)給藥Infusion time Dose0.5g1.0g2g0.572.582.

10、589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.7Meropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (TMIC 40%)第19頁(yè)美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)血藥濃度 100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴TMIC增加30第20頁(yè)美羅培南1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)40%TMIC到達(dá)概率 %（TA%）抵達(dá)TMIC概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.

11、899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動(dòng)桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4第21頁(yè)取得美羅培南%TMIC 到達(dá)40%TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時(shí)點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢(shì) 對(duì)銅綠假單胞菌美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時(shí)給藥時(shí)TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%差異意味著實(shí)際中臨床有效率差異。第22頁(yè)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間對(duì)美羅培南MIC為8g

12、/mL及16g/mL中介和耐藥株也能夠治療增加%TMIC，使PD最大化有效伎倆提升效果費(fèi)用比第23頁(yè)小結(jié)時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥品TMIC增加藥品劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間 或連續(xù)給藥改變給藥方法, 有利于克服細(xì)菌耐藥限制第24頁(yè)濃度依賴(lài)性抗生素定義：當(dāng)血藥濃度超出MIC甚至到達(dá)810MIC時(shí)，能夠到達(dá)最大殺菌效應(yīng)對(duì)致病菌殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不親密，即血藥峰濃度越高，去除致病菌作用越強(qiáng)。這類(lèi)能夠經(jīng)過(guò)提升血藥峰濃度來(lái)提升臨床療效。但在這類(lèi)藥品中對(duì)于治療窗比較狹窄抗生素如氨基糖苷類(lèi)藥品，應(yīng)注意在治療中不能使藥品濃度超出最低毒性劑量。特點(diǎn)：有首次接觸效應(yīng)(first exp

13、osure effect)是抗菌藥品在首次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不顯著地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種顯著地效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)初間（數(shù)小時(shí)）以后，才會(huì)再起作用。 有較長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)， (PostantibioticEffects，PAE)是指細(xì)菌與抗生素短暫接觸,當(dāng)藥品消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍能受到一段時(shí)間連續(xù)抑制現(xiàn)象。所以這類(lèi)藥品臨床療效關(guān)鍵是提升藥品濃度，所以給藥關(guān)鍵是劑量，給藥時(shí)間間隔也逐步轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幤范拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以確保其安全性第25頁(yè)0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (ho

14、urs)MIC濃度依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性（T%）TMIC 給藥間隔濃度依賴(lài)性抗生素第26頁(yè)濃度依賴(lài)性抗菌藥品喹諾酮類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評(píng)價(jià)本類(lèi)藥品PK/PD相關(guān)參數(shù)：AUC/MIC（AUIC）125 或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC第27頁(yè)AUC/MIC 環(huán)丙750 mg 左氧500 mg 加替400 mg 莫西400 mg(188377)(65212)(24149)(2044)050100150200250300350400肺炎鏈球菌AUC/MIC第28頁(yè)氨基糖苷類(lèi)PK/PD特征與給藥方案氨基糖苷類(lèi)1日1次給藥和1日量3次給藥比較降低腎、耳毒性（谷濃

15、度）Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率90% 耐藥突株第29頁(yè)濃度依賴(lài) Cmax/MIC最大優(yōu)化氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)，降低給藥次數(shù)或單次給藥，使AUC24/MIC和Cmax/MIC達(dá)較高水平，易到達(dá)最大殺菌作用。氨基糖苷類(lèi)，一日一次給藥，不但療效與一日2-3次靜滴療效相同，而且耳毒性也有所減輕，這是因?yàn)槟I臟皮質(zhì)和內(nèi)耳淋巴液藥品積累量較小相關(guān)。所以采取一日劑量，一次給藥。第30頁(yè)慣用抗生素劑量和給藥時(shí)間藥品劑量和給藥間隔氨芐西林舒巴坦3g Q4h亞胺培南1g Q6-8h哌拉西林他唑巴坦3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注4h頭孢吡肟2g負(fù)荷量30min，今后6.0g連續(xù)滴注頭孢他啶2g負(fù)荷量3