卓樂定臨床使用方法課件

1、卓樂定用法、用量及不良反應(yīng)處理1Pfizer Internal Use內(nèi)容卓樂定用法用量卓樂定常見不良反應(yīng)處理2Pfizer Internal Use復(fù)習(xí)：腦內(nèi)重要多巴胺通路多巴胺通路名稱多巴胺能神經(jīng)元在精分患者腦內(nèi)的狀態(tài)抗精分藥物對(duì)通路的影響臨床效果中腦-邊緣中腦-皮質(zhì)功能亢進(jìn)使恢復(fù)正常控制陽性癥狀黑質(zhì)-紋狀體正常使功能降低出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)（EPS）下丘腦-漏斗、結(jié)節(jié)正常使功能降低催乳素水平升高3Pfizer Internal UseEPS處理多巴胺能神經(jīng)元功能膽堿能神經(jīng)元功能抗膽堿能藥物抗精分藥物抗膽堿能藥物5Pfizer Internal Use受體機(jī)制Zorn SH et al. In

2、teractive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201.6Pfizer Internal Use受體機(jī)制7Pfizer Internal Use初始治療20mg，BID，餐時(shí)口服可逐漸增加到80mg,BID劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天因?yàn)榭诜酒吩?-3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)8Pfizer Internal Use服藥12小時(shí)后齊拉西酮血藥濃度和D2受體結(jié)合率抗精神病藥物療效% D2結(jié)合情況非典型抗精分藥和D2受體結(jié)合率達(dá) 60%-80

3、% 時(shí)發(fā)揮臨床效應(yīng)估測(cè)口服齊拉西酮和D2受體結(jié)合率達(dá) 60%時(shí)的劑量為120 mg/天齊拉西酮血藥濃度 (ng/mL)5-HT2 ReceptorsD2 ReceptorsPharmacokinetics60% D2 結(jié)合=120 mg/dayAdapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.10Pfizer Internal Use研究背景開始服藥至全因停藥的時(shí)間是療效(癥狀改善)、耐受性(不良反應(yīng))、依從性的綜合，因此全因停藥是一個(gè)相對(duì)綜合的后果評(píng)估指標(biāo)已發(fā)表的5個(gè)雙盲精神分裂癥臨床試驗(yàn)未能提供劑量-療效關(guān)系的持續(xù)證據(jù)本

4、文分析了固定劑量隨機(jī)臨床試驗(yàn)中齊拉西酮治療4周的全因停藥率以全面探討齊拉西酮的劑量、療效和耐受性的關(guān)系12Pfizer Internal Use842例患者入組，485例(57.6%)完成研究，其中345例(71.1%)為男性，328例(67.6%)為白人40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d總體安慰劑n = 186n = 154n = 125n = 104n = 569n = 273齊拉西酮49.5%40.9%26.9%45.5%38.4%39%齊拉西酮組全因停藥率顯著低于安慰劑組全因停藥率(%)研究結(jié)論14Pfizer Internal Use高劑量齊拉西酮組全因停藥率更低安

5、慰劑(n=273)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮160mg/d(n=104)齊拉西酮40mg/d(n=186)齊拉西酮120mg/d(n=125)研究持續(xù)時(shí)間(天)P=0.0468P=0.031P0.0001仍進(jìn)行試驗(yàn)的患者比例(%)研究結(jié)論15Pfizer Internal Use表示與安慰劑相比達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性全因停藥的患者中，高劑量齊拉西酮組的NNT更小40mg/d80mg/d120mg/d160mg/d總體n = 186n = 154n = 125n = 104n = 569齊拉西酮NNT: 使一位患者達(dá)到一定療效所需治療的患者數(shù)，NNT越小，療效越強(qiáng)NNT12259510

6、研究結(jié)論16Pfizer Internal Use研究結(jié)論停藥率全因停藥較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因療效不佳停藥較高劑量的齊拉西酮更少因療效不佳而停藥因不良反應(yīng)停藥因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮?jiǎng)┝繜o關(guān)療效BPRS(簡明精神病量表評(píng)分)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳17Pfizer Internal Use安慰劑(n=273)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮160mg/d(n=104)齊拉西酮40mg/d(n=186)齊拉西酮120mg/d(n=125)因療效不佳停藥的患者中, 較高劑量齊拉西酮組停藥率更低與安慰劑相比，p=0.

7、0086與安慰劑相比，p0.0001與安慰劑相比，較高劑量齊拉西酮因療效不佳停藥率更低研究結(jié)論仍進(jìn)行試驗(yàn)的患者比例(%)18Pfizer Internal Use研究結(jié)論停藥率全因停藥較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組全因停藥率顯著降低因療效不佳停藥較高劑量的齊拉西酮更少因療效不佳而停藥因不良反應(yīng)停藥因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮?jiǎng)┝繜o關(guān)療效BPRS(簡明精神病量表評(píng)分)較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳20Pfizer Internal Use安慰劑(n=273)齊拉西酮80mg/d(n=154)齊拉西酮160mg/d(n=104)齊拉西酮40mg/d(n=186)

8、齊拉西酮120mg/d(n=125)因不良反應(yīng)停藥的患者中，齊拉西酮120mg/d組停藥率更高與安慰劑相比，p=0.0401研究結(jié)論因不良反應(yīng)停藥與齊拉西酮?jiǎng)┝繜o關(guān)仍進(jìn)行試驗(yàn)的患者比例(%)21Pfizer Internal Use較高劑量(120-160mg/d)的齊拉西酮組療效更佳-7.793-8.513-9.096-12.009-5.1P=0.038P=0.018P=0.009P35ng/ml, 女性50ng/ml）升高，即定義為發(fā)生率低的持續(xù)催乳素升高。這顯示了卓樂定引起的催乳素升高是短暫性的。41Pfizer Internal Use總結(jié)：這些數(shù)據(jù)證實(shí)了卓樂定引起的催乳素水平升高的發(fā)

9、生率低。無論男性還是女性，卓樂定升高催乳素的作用顯著衰減。大多數(shù)患者沒有顯著臨床意義的催乳素水平升高。42Pfizer Internal Use卓樂定與體重增加 發(fā)生率及特點(diǎn)美國糖尿病協(xié)會(huì)專家小組和其他若干專業(yè)組織認(rèn)為齊拉西酮對(duì)于體重幾乎沒有影響或者沒有顯著影響。43Pfizer Internal Use集合分析4周和6周安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，在這些臨床試驗(yàn)中，齊拉西酮治療組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為0.4%和0.4%（患者自發(fā)報(bào)告的不良事件發(fā)生率）；結(jié)果顯示齊拉西酮治療組和安慰劑組體重超過初始體重7%的患者比例分別為10%和4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑組相比，治療組體

10、重平均增加0.5kg。44Pfizer Internal Use一項(xiàng)對(duì)21個(gè)齊拉西酮與安慰劑或陽性藥物對(duì)照的短期和長期研究的比較分析顯示，非典型抗精神病藥物對(duì)于體重的影響存在差異，齊拉西酮引起的體重增加最少，而奧氮平和利培酮?jiǎng)t引起顯著的體重增加。另外，齊拉西酮的劑量或患者性別對(duì)平均體重變化無影響。在數(shù)項(xiàng)短期和長期比較性臨床試驗(yàn)中，奧氮平組和利培酮組患者的體重增加明顯大于齊拉西酮組。其中若干項(xiàng)研究中，齊拉西酮治療還與體重下降相關(guān)。45Pfizer Internal Use卓樂定與QTc延長QT間期是指從QRS波群開始至T波終末，代表心室除極與復(fù)極所需要的一段時(shí)間，也就是心臟從收縮至舒張的時(shí)間。

11、46Pfizer Internal Use如何看待延長QT間期問題Q-T間期是從QRS波群的起點(diǎn)至T波終了，代表了心室除極和復(fù)極全過程所需要的時(shí)間。Q-T的長短和心率的快慢密切相關(guān)。QTc間期表示在標(biāo)準(zhǔn)60次/分心率時(shí)的QT間期。47Pfizer Internal UseQTc正常值正常值異常值有臨床意義男性430ms450ms500ms女性450ms470ms48Pfizer Internal Use尖端扭轉(zhuǎn)室速(TdP)室顫49Pfizer Internal Use如何面對(duì)QTc延長的問題目前常用的非典型抗精分藥對(duì)QTc的影響QTc受很多因素的影響，包括生理性因素(如體位改變，睡眠等）和常

12、見疾病是否延長QTc間期就一定意味著生命危險(xiǎn)對(duì)心血管死亡或猝死，更高危的因素是什么卓樂定上市后在超過400,000患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)與臨床研究數(shù)據(jù)庫中的結(jié)果一致，在患者中也未出現(xiàn)特殊反應(yīng)。至今并無明確的torsade de pointes（TdP,尖端扭轉(zhuǎn)痙攣/尖端扭轉(zhuǎn)型室速/尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常）綜合征的不良反應(yīng)報(bào)道。50Pfizer Internal Use在臨床試驗(yàn)中，0.06%的齊拉西酮治療患者（2/2988）和0.23%的安慰劑治療患者（1/440）出現(xiàn)了QTc間期超過潛在臨床相關(guān)閾值（500 msec）。但這2例中，無一例證明與卓樂定直接相關(guān)。齊拉西酮的短期、固定劑量、安慰劑對(duì)照研究（STFDPC）和長期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，未證實(shí)齊拉西酮和QTc間期改變之間存在顯著的臨床相關(guān)性。 51Pfizer Internal Use一般情況下，在齊拉西酮上市前臨床試驗(yàn)中，基線QTc間期較長的患者在接受齊拉西酮治療時(shí)， QTc間期出現(xiàn)了最大程度的降低，而基線QTc間期較短的患者在接受齊拉西酮治療時(shí)， QTc間期出現(xiàn)了最大程度的增加?；谏鲜鼋Y(jié)果，在這些研究中，基線時(shí)心電圖