受體與細(xì)胞功能調(diào)控重點(diǎn)歸納總結(jié)

1、以下為胡雅兒教授講解部分的重點(diǎn)內(nèi)容,請(qǐng)參照 PPT 和課本宏觀把 握 第一章 受體與受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概念 P3 放射性配基結(jié)合法 是迄今為止?fàn)幷撌荏w數(shù)量和親和力最主要的手段； P3-P4 受體的 現(xiàn)代概念（包括受體的四大特點(diǎn) ） P4 孤兒受體 其次章 受體和配基結(jié)合的基本規(guī)律 P7 受體和配基結(jié)合的 基本規(guī)律（包括四條） 可逆性 可飽和性,對(duì)應(yīng)著圖 2-2 分析變化趨勢 特異性 配基受體結(jié)合反應(yīng)和細(xì)胞效應(yīng)的一樣性 第三章 受體的爭論方法 P19 人工造成受體分子的基因突變： 定點(diǎn)突變,缺損突變,嵌合突變 轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和基因敲（剔）除動(dòng)物的區(qū)分 第四章 受體的分類 四級(jí)分類法：類,亞類, 型,

2、亞型 P24 把握?qǐng)D 4-1 和表 4-1 （共五大類受體： 四大類膜受體和核受體, 及其各自的配基舉例和受 體結(jié)構(gòu)示意圖） 第五至第九章 就是針對(duì)上述的五大類受體開放的詳細(xì)講解 第五章 與 G 蛋白偶聯(lián)的膜受體及其受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) P28 膜受體的概念（分為三個(gè)部分） P28 三種類型 G 蛋白把信號(hào)傳遞到效應(yīng)器的途徑 只要求宏觀把握,即能把主線理清即可） P32 受體亞型的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系,三條 1.2.3.（本章第六,七,八節(jié)的總結(jié)概括, P33 鳥苷酸結(jié)合蛋白 （ G 蛋白）的主要分類, 依據(jù) 亞單位的氨基酸序列主要分四大 類 Gs, Gi, Gq, G12 P34 G 蛋白的結(jié)構(gòu)域示意圖：

3、分 亞單位和 亞單位以及各自結(jié)構(gòu)域可能的作用 第 1 頁,共 6 頁P(yáng)34 重點(diǎn)大題 G 蛋白的活化和失活機(jī)制 活化 1 靜息狀態(tài)下, G 蛋白三聚體的 鏈 GDP 結(jié)合,不引發(fā)下游的效與 應(yīng)； G 蛋白三聚體釋放 GDP,結(jié)合 GTP； 2 興奮劑與受體結(jié)合時(shí),引起膜內(nèi)側(cè)的 3 在 Mg2+存在下, -GTP 構(gòu)象轉(zhuǎn)化為 * -GTP 復(fù)合4 復(fù)合物解離為 *-GTP 和 二聚體,分別引起下游通路反應(yīng)和生理效 物； 應(yīng)； 失活 5 效應(yīng)完成后, 亞單位發(fā) GTP 酶的活性,水解 GTP 為 GDP,使得 -GDP 和 二聚再次偶聯(lián)形成 G 蛋白三聚體而失活； 體 第六章 酶聯(lián)受體 / 有酶結(jié)

4、構(gòu)的單次跨膜受體 / 單次跨膜有激酶活性的 受體 主要信號(hào)分子是生長因子,主要分酪氨酸激酶受體和絲氨酸蘇氨酸激酶受體 P 45 酪氨酸激酶受體： P47 MAPK 信號(hào)通路,結(jié)合 6-5 宏觀把握 圖 P48 AKT（即 PKB）信號(hào)通路,結(jié)合圖 6-7 宏觀把握（留意把 的 PLC 相區(qū)分） P50 絲氨酸蘇氨酸激酶受體 PI3K 和 G 蛋白偶聯(lián)受體通路 中 Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,區(qū)分幾種不同的 smad 磷酸化位點(diǎn)的有無和相關(guān)作用 第七章 無酶結(jié)構(gòu)的單次跨膜受體 / 與胞漿內(nèi)可溶性酪氨酸激酶偶聯(lián) 的受體（不同稱謂而已） P54 JAK-STAT通路,結(jié)合 圖 7-4,宏觀把握 第八章

5、離子通道受體 （配基與受體的結(jié)合或解離把握了通道的開關(guān), 通道的開關(guān)把握了一些離子的跨膜流量, 進(jìn) 而轉(zhuǎn)變細(xì)胞內(nèi)離子濃度,達(dá)到調(diào)控細(xì)胞功能的目的） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮受體： N-乙酰膽堿受體 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制受體： GABAA 受體 脊髓和腦干抑制受體：甘氨酸受體 外周神經(jīng)元興奮： 5-HT3 受體 P57 Cys 環(huán)類離子通道受體： （名字的由來） 相像結(jié)構(gòu)：幾個(gè)亞單位形成穩(wěn)固的多聚體,形成 膜部分和胞內(nèi)部分 ； -喇叭口狀的膜外部分,帶中心管道的跨 每個(gè)亞單位有四個(gè) 螺旋組成,來回穿插細(xì)胞膜,最終的 羧基端在膜外 ,近 氨基端都有一對(duì) Cys 形成二硫鍵,幾個(gè)亞單位形成一個(gè)半胱氨酸環(huán),所以稱

6、 Cys 環(huán)類的離 子通道受體； 為 第 2 頁,共 6 頁第九章 核受體 由于本身不在細(xì)胞表面,核受體的內(nèi)源性配基和外源性配基都必需透過細(xì)胞膜才能起作用, 因此必定有不同程度的 脂溶性 ； P62-P63 主流分類,以 C 區(qū)與靶基因結(jié)合的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為主,結(jié)合其他特點(diǎn),把核受體分為個(gè)主要的亞類：結(jié)合表 三 9-1 GR 糖皮質(zhì)激素受體 ER 雌激素受體 TR 甲狀腺激素受體 P63-67 核受體的結(jié)構(gòu)和功能： 分為 A/B 區(qū), C 區(qū), D 區(qū)和 E 區(qū)（從 N 端到 C 端） A/B 區(qū)：轉(zhuǎn)錄活化區(qū),對(duì) DNA 結(jié)合區(qū)激活轉(zhuǎn)錄有確定額的加強(qiáng)作用；亦可能是磷酸化部位 C 區(qū)： DNA 結(jié)合功

7、能域, DNA binding domain ,即 DBD 區(qū)；各受體 DBD 區(qū)氨基酸序列有高 的 度保守性,都有 9 個(gè) cys,其中 8 個(gè)成對(duì)作有規(guī)律的排列,能結(jié)合兩個(gè)鋅原子,形成兩個(gè)鋅 指結(jié)構(gòu),近氨基端和近羧基端的分別稱為“第一鋅指”和“其次鋅指” ,每個(gè)鋅指各有兩個(gè) 轉(zhuǎn)折,從氨基端算起,第一鋅指的其次個(gè)轉(zhuǎn)折和其次鋅指的第一轉(zhuǎn)折與 DNA 結(jié)合的特異性 有關(guān),分別命名為 P 盒和 D 盒；核受體的分類依據(jù)的是 P 盒氨基酸序列不同而分類的； DNA 上的 應(yīng)答元件（ Response element , RE）：是位于結(jié)構(gòu)基啟動(dòng)子的上游,具有典型 的增強(qiáng)子的特性的一段序列； D 區(qū)：

8、核定位功能域,緊接在 C 區(qū)后面的一段含堿性氨基酸的序列； E 區(qū)：熱休克蛋白結(jié)合區(qū),或有轉(zhuǎn)錄活化區(qū)功能 P68 核受體調(diào)劑（激活 or 抑制）基因表達(dá)的分子機(jī)理 1 興奮劑與受體結(jié)合,熱休克蛋白與受體分子脫離,形成配基受體復(fù)合物； 2 配基受體復(fù)合物與原先無活性的應(yīng)答元件結(jié)合,并形成高活性的 二聚體 ； 3 應(yīng)答元件被激活后,聚合酶和 轉(zhuǎn)錄因子 ,幫忙因子等與啟動(dòng)子緊密靠攏,觸發(fā)轉(zhuǎn)錄； P68 對(duì)基因表達(dá)活化的進(jìn)一步爭論： 1 少數(shù) 配基核受體復(fù)合物 能直接影響啟動(dòng)子； 2 大多數(shù),需要幫忙因子）的參與,幫忙因子也是蛋白質(zhì),能與配基受體復(fù)合物發(fā)生蛋白質(zhì) -蛋白質(zhì)反應(yīng),促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的稱為 協(xié)同激活

9、因子（激活基因表達(dá)的中介蛋白質(zhì)） ,抑制轉(zhuǎn)錄的稱 為協(xié)同抑制因子（抑制基因表達(dá)的中介蛋白質(zhì)） ； 重要的協(xié)同激活因子： CBP【即 CREB binding protein,其中 CREB cAMP response element protein 】,SR（在爭論甾 是 體激素受體是發(fā)覺的蛋白質(zhì),稱為甾體激素受體協(xié)同激活因子）等； 其中 CBP 在 G-蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜區(qū)酪氨酸受體的信號(hào)通路中也有重要作用； 第 3 頁,共 6 頁第十章 受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)劑 內(nèi)外環(huán)境轉(zhuǎn)變 -受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化：或信號(hào)通路靜止和活動(dòng)之間變化,或信 號(hào)強(qiáng)弱之間變化 -這種變化在生理范疇內(nèi), 稱為

10、 調(diào)劑 ,如超出了調(diào)劑的范疇, 導(dǎo)致病理變化, 引起細(xì)胞死亡或癌變； 假如調(diào)劑最終引起細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng),受體數(shù)量（密度）增多或親和力增強(qiáng),稱為 增敏 ,反之 失 敏； 假如調(diào)劑只引起受體或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子數(shù)量上的變化,稱為 上調(diào)（ up-regulation ）或 下調(diào) ； 一 同系調(diào)劑 ：調(diào)劑作用是受體本身被興奮或拮抗的結(jié)果 1, 短期作用（快） 興奮劑與受體接觸, 2, 長期作用（慢） 受體內(nèi)移（ internalization ） 而使受體密度降低 細(xì)胞長期或反復(fù)與配基接觸導(dǎo)致受體合成或降解速率的轉(zhuǎn)變 興奮劑（ agonist）受體密度 降低 拮抗劑（ antagonist ）受體密度 上升 受

11、體數(shù)量轉(zhuǎn)變 詳細(xì)機(jī)制和對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證試驗(yàn)方法見 握的信息！ P70-P71,不是考試信息,但是爭論生掌 二異系調(diào)劑 ：其他受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子甚至受體或信號(hào)分子意外的因素引 起 受體數(shù)量轉(zhuǎn)變 調(diào)劑 三和受體 分子構(gòu)象變化 有關(guān)：磷酸化,二聚化,泛素化,類泛素化以及神經(jīng)突觸 可塑性等 A 正負(fù)合作現(xiàn)象 ：當(dāng)部分受體分子與配基結(jié)合后會(huì)影響尚未與配基結(jié)合的臨 近受體分子,引起其構(gòu)象變化而導(dǎo)致 親和力轉(zhuǎn)變 ； B 磷酸化 / 脫磷酸化：開關(guān)作用 1 磷酸化引起受體 親和力的提高 ,或者受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激活,是受 體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子化學(xué)修飾最主要也是最普遍的現(xiàn)象； 如：酶聯(lián)受體和無激酶結(jié)構(gòu)的單跨

12、膜受體 2 磷酸化后 親和力降低 ,如 G-蛋白偶聯(lián)受體,受體通過自身產(chǎn)生的 PKA 使受體分子本身的特定部位磷酸化,這種磷酸化可以加強(qiáng)受體的胞吞和內(nèi) 移,降低受體和配基的親和力； C 二聚化：加強(qiáng)信號(hào)或開關(guān)作用 核受體,如沒有二聚化,就對(duì)后續(xù)信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激活作用特殊弱； 無酶結(jié)構(gòu)的單跨膜受體,如沒二聚化,信號(hào)就不能向下游的分子轉(zhuǎn)導(dǎo)； 親和力提高 D 泛蛋白（泛素化）系統(tǒng)（ Ubiquitin system ）：即把 泛蛋白 修飾到靶蛋白上, 對(duì)某些 受體數(shù)量 起精密調(diào)劑作用 E 類泛素化系統(tǒng)（ Sumoylation system） 即把一種小分子蛋白,即 類泛素修 飾蛋白 （ smal

13、l ubiquitin like modifier , SUMO）修飾到靶蛋白上； F 突觸可塑性 與 NMDAR 有關(guān),弱信號(hào)引起 LTP（長時(shí)程電位） 第十一章 受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的反常與疾病 一遺傳性基因突變引起的受體和受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反常 1 遺傳性基因突變引起 受體分子本身反常 主要表現(xiàn)為細(xì)胞產(chǎn)生的受體與內(nèi)源性配基的親和力發(fā)生變化,大多是親和力降低 2 遺傳性基因突變引起 G-蛋白反常（ 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子反常 ） 典型例子： A 型 假性甲狀旁腺機(jī)能減退 臨床有典型的甲狀旁腺機(jī)能減退表現(xiàn),但病人血中甲狀旁腺激素 PTH 卻并不削甲狀旁腺激素調(diào)劑鈣代謝的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)： 減； PT

14、H PTHR G s AC cAMP PKA 骨,腸,腎等有關(guān)鈣代謝的酶 上升 正常 反常 正常 （ A 型 假性甲狀旁腺機(jī)能減退） 反常 正常 正常 正常 （真性甲狀旁腺機(jī)能減退時(shí)的變化） 受體與標(biāo)記 PTH 的結(jié)合反應(yīng)正常,說明受體正常； 氟化物和 GTP 類似物可通 G s 激活 AC,但在此疾病中, 發(fā)覺兩者對(duì) AC 的激活作用下降了, 過 進(jìn)一步爭論說明,由于基因突變使 Gs 的起始氨基酸 Met 變?yōu)榱?Val； 由于 Gs 的專一性不是很高, 可以有不同的受體共用相同的 可能表現(xiàn)多種受體的功能反常； 二受體自身免疫反應(yīng)引起的疾病 Gs 蛋白, 所以一種 G 蛋白突變 某些病理?xiàng)l件

15、下, 機(jī)體會(huì)連續(xù)地對(duì)自身的某一 受體蛋白 產(chǎn)生特異性抗體, 并且在細(xì)胞膜表面 上發(fā)生“原位（ in situ ）”的抗原抗體結(jié)合反應(yīng),導(dǎo)致受體功能反常； 受體蛋白由多個(gè)氨基酸組成, 因此每個(gè)分子會(huì)有多個(gè)抗原準(zhǔn)備簇, 機(jī)體產(chǎn)生的抗體是多克隆 性質(zhì)的,所以可能針對(duì)不同的位點(diǎn)進(jìn)行抗原抗體結(jié)合； 如抗體與抗原 （受體蛋白分子） 的結(jié)合位點(diǎn)是受體的 配基結(jié)合位點(diǎn) ,其后果仍可以 分為興奮 性和非興奮性兩類 ； A 興奮性后果的典型例子 ： 1Graves 病 ,是甲狀腺功能亢進(jìn)的常見類型；正常生理?xiàng)l件下,垂體分泌 TSH,刺激甲狀腺的 TSH 受體,使甲狀腺分泌甲狀腺激素,甲 狀 腺激素又反饋抑制 TS

16、H 的過度分泌,使激素分泌在正常范疇； Graves 病人機(jī)體產(chǎn)生TSH 受體的抗體 ,該抗體與 TSH 受體特異結(jié)合, 并對(duì) TSHR 起興奮作且解離很慢, 導(dǎo)致血漿 T3 和 T4 上升,引起甲亢； 此時(shí)甲狀腺激素的負(fù)反饋?zhàn)饔谜张f起作用, 用, 所以血中的 TSH 降 低； P79 這種抗體被稱為 TSI 或 2 肢端肥大癥 LATS； 抗 GHR（生長激素受體）抗體 的形成,此抗體與 TSI 類似,有連續(xù)興 GHR 作 奮 用 B 非興奮性后果的典型例子： 1 重癥肌無力 機(jī)體產(chǎn)生 抗 nAChR 抗體 ,與受體結(jié)合, 卻無興奮作用, 卻抑制了運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 分泌的 ACh 與受體結(jié)合,使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)不能有效的興奮橫紋肌,常伴有類風(fēng)關(guān),紅斑狼瘡 等； 2 自發(fā)性粘液性水腫 血中有一種 抗 TSHR 抗體 增多,無興奮作用,能阻 TSHR 正常功 斷 能； 雖然都是抗一種受體的抗體,但結(jié)構(gòu),作用等可能不同； 第 5 頁,共 6 頁拓展問答題： 針對(duì)自己的爭論領(lǐng)域,說明一種與受體相關(guān)的治療藥物 疾病 AD 藥物 美金剛 （ Memantine ,商品名易倍申） ,是一種具有中等親和性的 非競爭性 NMDA 受體 拮抗劑 ,是美國 FDA