抗抑郁藥antidepressant課件

1、第四節(jié)抗抑郁藥(antidepressant drugs)抗焦慮藥(Anti-anxiety drugs)(已介紹(jisho)的安定類等) 第一頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant1. 抗焦慮藥(anti-anxiety drugs) 指緩解不安、緊張狀態(tài)的一類藥物(yow)。焦慮和恐懼在人類生活中常會發(fā)生(如受到威脅而焦慮不安)，只有嚴(yán)重到不能自制或毫無原因而產(chǎn)生癥狀者，則需加以治療。主要是地西泮等，已作詳細(xì)介紹。 第二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant2. 抗抑郁藥(antidepressant drugs) 一般的抑郁癥狀是日常生活的偶然現(xiàn)

2、象，是遇到苦悶或失望時的一種正常反映。 抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別(qbi)在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍，常有強烈的自殺傾向。第三頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 抑郁癥可能與腦內(nèi)去甲基腎上腺素和5-羥色胺(5-HT)濃度的降低有關(guān)。多數(shù)是去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥），單胺氧化酶抑制劑（MAOIs），選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）和其他類。改善病人的情緒(qng x)；或者阻止上述遞質(zhì)的代謝失活。第四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant去甲(q ji)腎上腺素重攝取抑制劑 (NE re-uptake inhi

3、bitors) 主要有丙米嗪、阿米替林和多塞平等。5-HT重攝取抑制劑(SSRIs): 氟西汀 第五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 乙撐基代替(dit)了吩噻嗪的硫原子成為一個含氮的雜環(huán)。也屬三環(huán)類。第六頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant丙米嗪的降解(jin ji)：A N-脫甲基或脫側(cè)鏈B 七環(huán)變六元環(huán)（氧化）第七頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant第八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant代謝(dixi)：在肝臟中生成具活性的去甲丙米嗪（desipramine）；二者通過血腦屏障，代謝成2-羥丙米

4、嗪或2-羥去甲丙米嗪。生成結(jié)合物從尿排除。第九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第十頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant合成是以亞氨基(nj)聯(lián)卞為原料，經(jīng)烷基化，成鹽等過程而得。第十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant去甲(q ji)腎上腺素重攝取抑制劑 (NE re-uptake inhibitors)除丙米嗪外還有阿米替林和多塞平等。5-HT重攝取抑制劑(SSRIs): 氟西汀， SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。第十二頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant以 “百憂解”的商品名占領(lǐng)(zhnlng)中國市

5、場第十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant抗躁狂癥 躁狂癥和抑郁癥同屬情感性精神障礙。情緒活動過分(gufn)高漲者稱為躁狂癥，而過分(gufn)低落者為抑郁癥。Ne和5-HT相對增多有關(guān)。 抗精神失常藥除吩噻嗪類外、也用氟哌啶醇類和卡馬西平等。第十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥(Analgesics, 3 h)第十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant概述(i sh) 鎮(zhèn)痛藥也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥。主要用于緩解劇烈銳痛或鈍痛的阿片樣鎮(zhèn)痛劑。 耐藥、成癮，停藥出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象，危害極大。又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（na

6、rcotic analgesics）或成癮性鎮(zhèn)痛藥。第十六頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 疼痛是一種癥狀，使病人感覺痛苦，嚴(yán)重的還可導(dǎo)致休克。鎮(zhèn)痛藥可使疼痛減輕或消除。與解熱鎮(zhèn)痛藥有本質(zhì)的不同，是兩個完全不同的概念。該類藥物與解熱鎮(zhèn)痛藥的區(qū)別在于作用(zuyng)機制不同，后者與花生四烯酸的生物合成過程 有關(guān)，不伴有中樞方面的副作用(zuyng)。第十七頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 而多數(shù)(dush)鎮(zhèn)痛藥作用于阿片受體，抑制痛覺中樞神經(jīng)，同時產(chǎn)生其他中樞神經(jīng)方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中樞等，多數(shù)(dush)藥物可產(chǎn)生耐藥及成癮

7、性，產(chǎn)生戒斷癥狀，所以稱為麻醉性(成癮性)鎮(zhèn)痛藥，受國家“麻醉藥物管理條例” 的管理。第十八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant鎮(zhèn)痛藥按來源的不同可分為四類：嗎啡及其類似物（植物來源的生物堿）半合成代用品全合成代用品內(nèi)源性多肽(du ti)類。（教材只分3類）。 第十九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 一. 嗎啡及其衍生物 概述 也稱植物來源的生物堿，是從罌粟蒴果的果漿中得到的一種阿片生物堿，種類(zhngli)非常多，主要是嗎啡，可待因，蒂巴因。最典型的代表物嗎啡約占20% 。嗎啡有鎮(zhèn)痛、止咳和催眠之功效。第二十頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?a

8、ntidepressant早在1804年已從阿片中提出純品，1925年闡明(chnmng)結(jié)構(gòu)，1952年德國人Sertuner全合成成功，1968年證明了絕對構(gòu)型。 缺點：成癮性，抑制呼吸中樞，全合成困難。第二十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant嗎啡及其衍生物的結(jié)構(gòu) 幾種不同(b tn)的畫法。第二十二頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第二十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第二十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第二十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressantB第二十六頁

9、，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第二十七頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant鹽酸嗎啡 結(jié)構(gòu)見書，注意含有3個結(jié)晶水。鹽酸嗎啡 Morphine Hydrochloride 化學(xué)(huxu)名為17-甲基-3-羥基-4，5a-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6a-醇鹽酸鹽三水合物。 (5a，6a)-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol-hydrochloride trihydrate)。第二十八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 因分子中有5個不對稱碳原子，故具旋光

10、性。水溶液的a25/d=-98。天然提取的嗎啡是左旋嗎啡(-)-Morphine，嗎啡鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)高度相關(guān)，右旋嗎啡無鎮(zhèn)痛作用。 mp約為200。從植物(zhw)中提取分離得粗品，后精制成鹽酸鹽。為阿片受體激動劑。第二十九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant2 嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(tdin)： 1、是由A、B、 C、D和E 5個環(huán)稠合組成的部分氫化菲的衍生物。 2、左旋嗎啡的構(gòu)象成三維的“T” 形，環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”形的垂直部分，環(huán)C、D為其水平部分。 3、環(huán)D為椅式構(gòu)象，環(huán)C呈半 船式構(gòu)象。 第三十頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant4、分

11、子(fnz)中含有5個手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)5、BC環(huán)呈順式，CD環(huán)呈反式，CE環(huán)呈順式。第三十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)中A 含有N-甲基哌啶環(huán)B 含有酚羥基(qingj) C 含有甲氧基 D 含有環(huán)氧基 E 含有一個苯環(huán) 第三十二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant3，嗎啡的性質(zhì) 1 有酚羥基，又有叔氨基(nj)，為兩性藥物。第三十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant2 水溶液易氧化在光照下能被空氣氧化而變質(zhì)，生成嗎啡二聚物，即生成毒性大的雙嗎啡 (2,2-Dimorphin

12、e）即偽嗎啡（ Pseudomorphine)和N-oxide（N-氧化嗎啡），毒性加大，故應(yīng)遮光密封保存。反應(yīng)通過游離(yul)基機制進(jìn)行，嗎啡的鹽在酸性條件下穩(wěn)定，中性和堿性易氧化。因此注射液調(diào)pH4-5。第三十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第三十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第三十六頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant3. 酸重排，與鹽酸或磷酸(ln sun)共熱脫水經(jīng)分子重排， 生成脫水嗎啡即阿樸嗎啡 (Apomorphine)。阿樸嗎啡是雙酚結(jié)構(gòu)，可以用稀硝酸等氧化生成暗紅色醌型構(gòu)型。阿撲嗎啡為多巴胺受

13、體激動劑，興奮中樞的嘔吐中心，臨床上作為催吐劑。第三十七頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant與鹽酸(yn sun)或磷酸共熱脫水經(jīng)分子重排第三十八頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant4. 呈色反應(yīng) 鹽酸嗎啡(ma fi)溶液可與三氯化鐵，甲醛-硫酸顯色。 對嗎啡(ma fi)要進(jìn)行雜質(zhì)的限量檢查。包括五種?？纱颍侔鸵?，罌粟酸，還有剛才提到的偽嗎啡（dimorphine）和N-氧化嗎啡。第三十九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第四十頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant代謝：N-去甲基化3-甲氧基化葡萄

14、糖醛酸或磷酸(ln sun)結(jié)合。第四十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第四十二頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant二 半合成類-嗎啡及其結(jié)構(gòu)(jigu)改造(P41) 長期以來人們一直在尋找理想的鎮(zhèn)痛藥。結(jié)構(gòu)改造得到的化合物，發(fā)現(xiàn)了一些鎮(zhèn)痛劑或其拮抗劑，鎮(zhèn)咳藥。但活性的高低往往與成癮性相平行。第四十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 嗎啡鎮(zhèn)痛作用強，但易成癮并有抑制呼吸中樞的副作用。1929年開始，對嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造(gizo)，并研究其構(gòu)效關(guān)系。嗎啡分子中有一些可被修飾的部位，主要表現(xiàn)在：3，6位醇羥基，7、8位間

15、的雙鍵，17位N的取代基。第四十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 以嗎啡(ma fi)或蒂巴因為原料，合成了一系列衍生物。 第一部分：3，6，17位的結(jié)構(gòu)改造 嗎啡3位酚羥基被?；蛲榛ǔ?dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低。例如，可待因(Codeine)鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的16，成癮性小，臨床主要用于鎮(zhèn)咳。乙基嗎啡(Ethylmorphine，狄奧寧，Dionine)鎮(zhèn)痛作用約 為嗎啡的110，只作為鎮(zhèn)咳藥。第四十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第四十六頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant第四十七頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(anti

16、depressant 嗎啡17位氮原子(yunz)上的甲基被烯丙基、環(huán)丙烷甲基或環(huán)丁烷甲基等3個至5個碳的取代基取代后，一般鎮(zhèn)痛作用減弱，如烯丙嗎啡 (Nalorphine) 。在Nalorphine的基礎(chǔ)上，6位成酮、14位加羥基，成納洛酮(Naloxone)、是阿片受體專一性拮抗劑。第四十八頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant第四十九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第五十頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片(pin)樣激動劑的藥理作用，烯丙嗎啡(Nalorphine)，納洛酮(Naloxone) 等，

17、臨床用于解救嗎啡等阿片樣鎮(zhèn)痛藥物中毒，解除呼吸抑制而使血壓上升。納洛酮系純拮抗劑，對所有受體亞型均拮抗，被廣泛應(yīng)用。其C14位-OH對拮抗活性是必需的。 第五十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 嗎啡6位醇羥基酰化使鎮(zhèn)痛(zhn tn)作用和成癮性平行增加，嗎啡分子中兩個羥基的二酯化物是二醋嗎啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，雖然鎮(zhèn)痛(zhn tn)作用是嗎啡的510倍，但更易成癮而被定為毒品。 第五十二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant第五十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant海洛因(Heroin)

18、由于雙酯化后脂溶性增加，更易通過血腦屏障而進(jìn)入中樞，其鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡，但快感更強，危害極大，臨床 “禁用”，是危害人類(rnli)的毒品之王。第五十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第二部分： C環(huán)的改造(3)嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，往往可增強(zngqing)活性，如將7、8位間雙鍵氫化還原，6位羥基氧化成酮，稱為氫嗎啡酮(Hydromorphone)，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3-5倍。第五十五頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant第五十六頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第五十七頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressa

19、nt第五十八頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant將氫嗎啡酮的3位羥基(qingj)甲基化得到氫可酮(Hydrocodone)，第五十九頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 在氫嗎啡(ma fi)酮分子中14位 引入羥基得到羥嗎啡(ma fi)酮(Oxymorphone)，鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡(ma fi)10倍，但成癮性更高。第六十頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant(4)當(dāng)嗎啡(ma fi)6位和14位以乙烯基或乙撐基連接（又增加了一個環(huán)），鎮(zhèn)痛作用極大地增強。如埃托啡 (Etorphine)，動物實驗鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的100010

20、000倍，臨床實驗約為200倍。 主要用作研究阿片受體的工具藥物。第六十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第六十二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 埃托啡的氫化物稱為(chn wi)二氫埃托啡(Dihydroetorphine)，鎮(zhèn)痛作用強于埃托啡，其戒斷癥狀及精神依賴性均明顯輕于嗎啡。但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)有較強的精神依賴性，耐受性形成很快，成癮性也很強，1992年已開始按麻醉藥品管理。第六十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第六十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant受體與藥物阿片受體可分成(f

21、n chn)-(mu-), -(kappa-)， -(delta-)三種亞型,它們都存在于人的腦部和脊髓組織中。嗎啡是三種受體亞型的激動劑，作用依次減弱。第六十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant -受體激動劑主要是鎮(zhèn)痛(zhn tn)和鎮(zhèn)靜，副作用較輕, 此類藥物是鎮(zhèn)痛(zhn tn)藥的最佳選擇，安全性高，嗎啡卻對該受體只有微弱作用。 -受體激動劑副作用很多，很難將嗎啡的鎮(zhèn)痛(zhn tn)作用與其副作用分離。第六十六頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 受體有1和2的區(qū)別， 1是純鎮(zhèn)靜作用的受體，2與副作用有關(guān)。如開發(fā)(kif)出單一的1-受

22、體激動劑可排除成癮性。第六十七頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant嗎啡鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系1 A環(huán)通過單鍵連接到D環(huán)是基本結(jié)構(gòu)中最基本的結(jié)構(gòu)。2 N是鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，從激動轉(zhuǎn)為拮抗。3 6位羥基的任何(rnh)變化，活性與成癮性都增加。第六十八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant4 7，8位雙鍵打開(d ki)，活性與成癮性都增加。5 3位酚羥基為活性必需，醚化，?；够钚耘c成癮性都下降。第六十九頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant合成代用品 哌啶類(piperidines, P45) 哌啶類可以看作(kn zu

23、)是嗎啡保留A和D環(huán)的類似物。1938年得到的哌替啶 (Pethidine)是第一個合成類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)于嗎啡的l618。第七十頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第七十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第七十二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 鹽酸(yn sun)哌替啶 化學(xué)名為l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽(1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride)，異名度冷丁(Dolantin)。系典型的-受體

24、激動劑，鎮(zhèn)痛作用只有嗎啡的110，有效時間短，對呼吸中樞雖有抑制，但對咳嗽中樞無明顯的影響。臨床上主要用于創(chuàng)傷、術(shù)后和癌癥晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及內(nèi)臟絞痛等。本品成癮性比嗎啡弱。不良反應(yīng)較少。第七十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 代謝(dixi): 水解成：哌替啶酸N-去甲基哌替啶酸N-去甲基哌替啶與葡萄糖醛酸結(jié)合等。去甲基哌替啶無活性，易積蓄而致毒性。 第七十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第七十五頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant 結(jié)構(gòu)改造 當(dāng)哌替啶結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上的N-甲基以較大的基團(j tun)

25、取代時，例如匹米諾定(Piminodine，去痛定)可使鎮(zhèn)痛作用增強。第七十六頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第七十七頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant在哌啶環(huán)3 位引入甲基得到(d do)兩種安那度爾 (Prodine anadol，阿法羅定和倍他羅定) 。第七十八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第七十九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 在苯基和哌啶之間插入N原子，得到(d do)4-苯胺基哌啶類，鎮(zhèn)痛作用更強，其中-受體激動劑枸櫞酸芬太尼(Fentanyl)是哌啶類的代表藥。鎮(zhèn)痛作用比嗎啡

26、強80倍。第八十頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第八十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 在芬太尼哌啶環(huán)4位引入小的烷基或烷氧基團，1位引入雜環(huán)，可得到療效(lioxio)更佳的藥物，如阿芬太尼(Alfentanil)、 舒芬太尼(Sufentanil)第八十二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant開鏈類(P46,氨基酮類 ) 代表(dibio)藥物有美沙酮(Methadone)，化學(xué)名為6-二甲氨基 diphenyl-3-heptanonehydrochloride)，異名為鹽酸美散痛，鹽酸阿米酮(Amidone Hy-

27、drochloride)。第八十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant第八十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 其左旋體活性遠(yuǎn)強于右旋體，但藥用形式仍為消旋體。也是-受體激動劑，作用相當(dāng)于嗎啡，可口服(kuf)，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕，因此也用為戒毒藥。第八十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 本品易溶于乙醇、氯仿(l fn)，在水中溶解，幾乎不溶于乙醚。mp230231。 美沙酮的羰基由于位阻較大，反應(yīng)活性降低，不能發(fā)生一般羰基可進(jìn)行的反應(yīng)。 本品水溶液加具有磺酸基的甲基橙指示液，生成磺酸復(fù)鹽的黃色沉淀。

28、本品為鎮(zhèn)痛藥，其止痛效果比嗎啡、哌替啶強。成癮性較小，但毒性較大，有效劑量與中毒量比較接近，安全度小。第八十六頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant美沙酮(Methadone)的代謝N-氧化N-去甲基化苯環(huán)羥化羰基(tn j)氧化還原反應(yīng)等。第八十七頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant第八十八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant對美沙酮的結(jié)構(gòu)(jigu)進(jìn)行多種改造得到右丙氧芬(Propoxyphene)。商品名達(dá)爾豐（darvon）。常形成復(fù)方治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如阿扎芬片（algaphan）第八十九頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(

29、antidepressant第九十頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant苯嗎喃類 (P48) 嗎啡除去C環(huán)稱苯嗎喃類，而且大多有拮抗作用，成癮性低，也屬于具有激動拮抗雙重作用的拮抗性鎮(zhèn)痛藥。噴他佐辛(Pentazocine，鎮(zhèn)痛新)是第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，成癮性很小。是-受體激動劑和-受體拮抗劑，其作用弱于嗎啡。1976年進(jìn)入(jnr)臨床，成為第一個拮抗性鎮(zhèn)痛藥。第九十一頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant特點(tdin)是C環(huán)開裂（D環(huán)亦不存在）第九十二頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant噴他佐辛的代謝以N位氧化為主。 變換N

30、位上的取代(qdi)基可得一系列類似物。非那佐辛（Phenazocine)，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的10倍，在苯環(huán)上引入對氟苯酮得到氟痛新(fluopentazocine)，鎮(zhèn)痛作用強于噴他佐辛。第九十三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 總結(jié) 第二章、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥： 掌握巴比妥類結(jié)構(gòu)通式，化學(xué)通性、構(gòu)效關(guān)系以及代表藥物苯巴比妥、異戊巴比妥，熟悉這類藥物的代謝規(guī)律(gul)。掌握異戊巴比妥的合成。 第九十四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant掌握苯駢二氮雜卓類地西泮(安定)和奧沙西泮(去甲羥安定)，熟悉兩者的性質(zhì)；熟悉硝基安定、美沙唑侖、艾

31、斯唑侖、阿普唑侖和三唑侖等；了解地西泮的代謝(dixi)規(guī)律；掌握唑吡坦。 第九十五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 抗癲癇藥：掌握(zhngw)苯妥因結(jié)構(gòu)，熟悉它的性質(zhì)，了解代謝；掌握(zhngw)卡馬西平。第九十六頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant抗精神失常藥 了解(lioji)吩噻嗪類的發(fā)展；掌握代表藥物氯丙嗪的合成、性質(zhì)，熟悉其代謝規(guī)律；掌握奮乃靜、氟奮乃靜，了解(lioji)氯普噻噸(泰爾登)、氯氮平。掌握氟哌啶醇，掌握這類的SAR。第九十七頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant抗抑郁藥，了解(lioji)丙米嗪，

32、阿米替林、多塞平和氟西汀。第九十八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant鎮(zhèn)痛藥：了解嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾，激動劑與拮抗劑的結(jié)構(gòu)差異；熟悉可待因(尤其用途)，烯丙嗎啡，納洛酮；掌握嗎啡及其性質(zhì)(三點(sn din)、熟悉其代謝規(guī)律。 第九十九頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant合成代用品：掌握哌替啶并熟悉(shx)其代謝，熟悉(shx)去痛定和芬太尼；掌握美沙酮和噴他佐辛；了解這類藥物的構(gòu)效關(guān)系。 第一百頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant課外閱讀部分(b fen)第一百零一頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant內(nèi)源性

33、多肽(du ti)類 1975年從豬腦內(nèi)提取、分離和純化得到兩個具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性的多肽(du ti)，稱為腦啡肽 (Enkephaline)，是兩個結(jié)構(gòu)相似的五肽，僅碳端殘基不同，末端為亮氨酸的稱為亮氨酸腦啡 肽(Leucine 5-enkephalin-)，末端為甲硫氨酸的稱為甲硫氨酸腦啡肽(Methionine，5- enkephaline-)，其余四個氨基酸依次為酪氨酸(Tyr)、甘氨酸(Gly)、甘氨酸(G1y)和苯 丙氨酸(Phe)。以后又發(fā)現(xiàn)了多種1731肽的內(nèi)源性阿片樣多肽(du ti)。但腦啡肽在體內(nèi)不穩(wěn) 定，很快被腦啡肽金屬肽酶水解，限制了它們的使用。目前在發(fā)展腦啡肽酶抑制

34、劑上已取得 一些進(jìn)展，以促使肽類鎮(zhèn)痛藥推向臨床。第一百零二頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant鎮(zhèn)痛藥的受體圖象 對鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為(rnwi)，嗎啡等鎮(zhèn)痛藥是通過與體內(nèi)具有三維立體結(jié)構(gòu)的阿片 受體部位相互作用呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性。1954年根據(jù)嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象提出了 阿片受體模型(P42)，按照這一模型，鎮(zhèn)痛藥分子至少須有以下結(jié)構(gòu)部分：第一百零三頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant X 第一百零四頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant (1)分子中具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)，與受體的平坦區(qū)通過范德華力相互作用。 (2)有

35、一個堿性中心，在生理pH條件下大部分電離為陽離子，以便(ybin)與受體表面陰離 子部位結(jié)合。 (3)活性中心與芳環(huán)幾乎共平面以便與受體結(jié)合，而烴基部分(相當(dāng)嗎啡結(jié)構(gòu)的C 15C16)凸出于平面的前方，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。 第一百零五頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant 構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，不僅嗎啡衍生物結(jié)構(gòu)可滿足上述要求，即使結(jié)構(gòu)簡單得多的合成 代用品也可以具有全部或部分構(gòu)象要求。如，嗎啡中的哌啶環(huán)（中心的B環(huán)）為椅式構(gòu)象， 苯基以直立鍵取代在哌啶環(huán)上。合成鎮(zhèn)痛藥如噴他佐辛和哌替啶，則可通過鍵的旋 轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)榕c嗎啡相似的構(gòu)象。美沙酮為開鏈化合物，是一個高度柔性分子，由

36、于(yuy)羰基極 化，碳原子上帶有部分正電荷，與氨基氮原子上孤對電子相互吸引，分子扭曲和旋轉(zhuǎn)，使 之與嗎啡也有相同構(gòu)象。 第一百零六頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant受體三點結(jié)合的模型，只能解釋簡化嗎啡結(jié)構(gòu)發(fā)展的多數(shù)合成鎮(zhèn) 痛藥的作用，不能解釋內(nèi)源性阿片樣肽的作用，也不能說明激動劑和拮抗劑的本質(zhì)區(qū)別。 在三點結(jié)合模型基礎(chǔ)上有人提出4點結(jié)合的受體模型，這種模型說明埃托 啡對u阿片受體親合力比嗎啡大得多，是因為除了(ch le)a、b、c三點結(jié)合 部位相同外，埃托啡的苯基在d點與受體形成第4個以疏水結(jié)合的作用部位。第一百零七頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepre

37、ssant第二節(jié) 鎮(zhèn)咳祛痰藥 咳嗽和咳痰是呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀?？人院涂┨低瑫r存在，臨床上常將鎮(zhèn)咳 藥和祛痰藥同時使用。 一、鎮(zhèn)咳藥 ， 咳嗽屬呼吸系統(tǒng)的保護(hù)性反射活動，藥物可以抑制咳嗽反射的各個環(huán)節(jié)而中止咳嗽。 按其作用部位，止咳藥可分為兩大類。 (一)中樞(zhngsh)性止咳藥 通過直接抑制延腦咳嗽中樞(zhngsh)而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳效應(yīng)。磷酸可待因(Codeine Phosphate， 436)、氯丁替諾(Clobutinol，437)、福爾可定(Pholcodine，438)和枸櫞酸異米尼 爾(1soaminileCitrate，咳得平，439)屬于本類藥物。其中磷酸可待因作用最強，

38、但由 于其耐受性及成癮性較大，故必需限用。 第一百零八頁，共一百一十五頁?？挂钟羲?antidepressant(二)外周(末梢(msho)性鎮(zhèn)咳藥 該類藥物通過抑制咳嗽反射弧中的感受器、傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)控制咳嗽。枸櫞酸噴 托維林(CarbetapentaneCitrate，PentoxyverineCitrate，咳必清，440)為非成癮性鎮(zhèn)咳 藥，并有局麻作用。磷酸苯丙哌林(BenproperinePhosphate，咳快好，441)顯效迅速。 苯佐那酯(Benzonatate，退嗽442)可麻醉呼吸道粘膜感受器而發(fā)揮止咳作用。第一百零九頁，共一百一十五頁。抗抑郁藥(antidepressant二、 祛痰(q tn)藥 呼吸道有炎癥時，粘液分泌過多，且粘度增大，不能及時排出。祛痰(q tn)藥能稀釋痰液或 液化粘痰，使粘痰易于咯出。祛痰(q tn)藥按其作用方式可分為兩大類。一類是通過促進(jìn)呼吸道 粘液分泌而稀釋痰液的藥物，如愈創(chuàng)木酚甘油醚(Guaiacol Glyceryl Ether，443)等， 口服后因刺激胃粘膜引起輕度惡心，反射地促進(jìn)呼吸道分泌增加而稀釋粘痰，使之易于咯 出。另一類是通過破壞痰中的粘性成分，使痰液