精神藥理基礎(chǔ)-精華版課件

1、遼寧省精神衛(wèi)生(wishng)中心賀連生精神藥理(yol)基礎(chǔ)1第一頁，共一百二十六頁。主要(zhyo)內(nèi)容中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xtng)神經(jīng)生化基礎(chǔ)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體抗精神病藥作用機制抗抑郁藥作用機制2第二頁，共一百二十六頁。第一節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xtng)的生化基礎(chǔ)3第三頁，共一百二十六頁。中樞(zhngsh)神經(jīng)遞質(zhì)定義(dngy)：是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元進行信息交流和相互作用的化學物質(zhì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)所應具有的基本條件：-神經(jīng)元內(nèi)生物合成(hchng)-末梢囊泡貯存-末梢釋放-作用于受體-失活與移除4第四頁，共一百二十六頁。遞質(zhì)膽 堿 類：乙酰膽堿(ACh)單 胺 類：-吲 哚 胺：5-羥色胺(5-

2、HT)-兒茶酚胺：多巴胺(DA), 去甲腎上腺素(NE)組 胺 類：組胺(z n)(H)氨基酸類：-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等肽 類：內(nèi)啡肽、P物質(zhì)、前列腺素等5第五頁，共一百二十六頁。神經(jīng)(shnjng)傳遞的三維描述空間：-神經(jīng)元內(nèi)電傳遞（解剖性）-神經(jīng)元間遞質(zhì)傳遞（化學性、擴散性）時間：-快信號（GABA、GLU）-慢信號（NE、5HT、肽類）功能(gngnng)：-電沖動在突觸轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W信號（遞質(zhì)釋放,第一信使）-遞質(zhì)通過受體將信息傳遞給第二信使，引發(fā)效應6第六頁，共一百二十六頁。神經(jīng)遞質(zhì)受體是位于神經(jīng)元細胞膜表面的蛋白它們感受(gnshu)神經(jīng)元附近的相應神經(jīng)遞質(zhì)或藥物起到傳遞信

3、息、引起效應的作用7第七頁，共一百二十六頁。受體的有關(guān)(yugun)概念激動劑：與受體有較強親和力，也有較強內(nèi) 在活性（模擬內(nèi)源性配體）拮抗劑：與受體親和力強，但缺乏內(nèi)在(nizi)活性部分激動劑：只能引起較弱的生理效應，卻 能拮抗激動劑的部分生理效應8第八頁，共一百二十六頁。多巴胺受體部分(b fen)激動的原理完全(wnqun)激動劑 (多巴胺)拮抗劑 (氟哌啶醇)部分(b fen)激動劑 (阿立哌唑)受體完全激活無受體活性部分受體活性9第九頁，共一百二十六頁。受體作用(zuyng)方式受體與神經(jīng)遞質(zhì)的三種作用方式非酶反應的空間變構(gòu)：離子通道-受體復合物，或稱配體門控通道；快反應方式通過(

4、tnggu)G蛋白媒介的酶促反應： G蛋白偶聯(lián)受體，Gs激活作用和Gi抑制作用；慢反應方式受體酶10第十頁，共一百二十六頁。非酶反應(fnyng)的空間變構(gòu)（離子通道） (c7f16)11第十一頁，共一百二十六頁。G蛋白媒介(miji)的酶促反應信息(xnx)從細胞外通過細胞膜進入細胞內(nèi)，需要通過三個關(guān)鍵部位：接收器：受體轉(zhuǎn)送器：G蛋白（GPT偶聯(lián)蛋白）放大器：腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C或鳥苷酸環(huán) 化酶等（第二信使系統(tǒng)）12第十二頁，共一百二十六頁。G蛋白(dnbi)媒介的酶促反應(c2f19)13第十三頁，共一百二十六頁。受體動力學長期使用阻斷受體的藥物，可使受體數(shù)目增加(zngji)、敏感性升

5、高上調(diào)作用長期使用激活受體的藥物，則可使其數(shù)目減少、敏感性下降下調(diào)作用14第十四頁，共一百二十六頁?？缒ば盘栟D(zhuǎn)導信號轉(zhuǎn)導是突觸前神經(jīng)元電信號轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W信號以及突觸后神經(jīng)元化學信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柾挥|后神經(jīng)元跨膜轉(zhuǎn)導涉及(shj)受體識別、信號轉(zhuǎn)導和細胞內(nèi)效應等3個環(huán)節(jié)受體的效應器有離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、酪氨酸激酶、鳥苷酸環(huán)化酶、酪氨酸磷酸酶等，它們進一步調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信使物質(zhì)的濃度，從而影響各種細胞內(nèi)代謝過程 15第十五頁，共一百二十六頁。第二信使系統(tǒng)(xtng)第一信使譯成神經(jīng)元內(nèi)信號通過雪崩效應達到第二信使主要有環(huán)核苷酸（cAMP、cGMP）、鈣離子、磷脂肌醇產(chǎn)物（IP3、DAG）以及

6、花生(hu shn)酸代謝產(chǎn)物16第十六頁，共一百二十六頁。蛋白(dnbi)磷酸化第二信使分子主要作用之一是激活一類蛋白激酶，催化ATP磷酸(ln sun)基團向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移每一個第二信使分子均與一種特異性蛋白激酶的激活有關(guān)cAMP依賴的蛋白激酶（PKA）、cGMP依賴的蛋白激酶（PKG）、鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶（CaMK）以及鈣/磷脂酰絲氨酸依賴的蛋白激酶C（PKC）等4種蛋白激酶使蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化另一類蛋白激酶，酪氨酸特異的蛋白激酶使蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基磷酸化 17第十七頁，共一百二十六頁。蛋白(dnbi)磷酸化大量細胞外信息通過對靶細胞上磷酸蛋白質(zhì)的特異調(diào)節(jié)而產(chǎn)生各種各樣的

7、細胞效應蛋白(dnbi)磷酸化作用為生物調(diào)節(jié)最基本和最重要的公共通路蛋白質(zhì)磷酸化系統(tǒng)由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它們相應的底物蛋白組成。蛋白激酶催化底物蛋白從脫磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄?，蛋白磷酸酶則把磷酸化蛋白質(zhì)變回脫磷酸狀態(tài) 18第十八頁，共一百二十六頁。核內(nèi)第三(d sn)信使蛋白激酶引起細胞瞬時反應（興奮或抑制），也可以激活第三信使引起基因轉(zhuǎn)錄的變化即長時程反應第三信使是一類核蛋白質(zhì)，能與靶基因的特異(ty)序列結(jié)合，調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄水平，因此也可稱為DNA結(jié)合蛋白，發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用即刻早期基因（immediate-early gene, IEG）又稱“核內(nèi)第三信使”，主要包括：c-fo

8、s和c-jun家族、c-myc家族和egr家族 19第十九頁，共一百二十六頁。血腦屏障對物質(zhì)(wzh)的選擇性通過自由通過：葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶堿、 O2和CO2等正常(zhngchng)代謝物容易通過：脂溶性物質(zhì)及血漿蛋白結(jié)合物， 如類固醇激素、甲狀腺素、Ca2+、 CO等不能通過：神經(jīng)遞質(zhì)(NE, DA, 5-HT, GABA, GLU)、乳酸及多數(shù)藥物20第二十頁，共一百二十六頁。 第二節(jié)中樞(zhngsh)神經(jīng)遞質(zhì)和受體21第二十一頁，共一百二十六頁。中樞(zhngsh)神經(jīng)遞質(zhì)和受體多巴胺五羥色胺去甲(q ji)腎上腺素腎上腺素能受體膽堿能受體組胺(z n)受體22第二十二頁，

9、共一百二十六頁。一、多巴胺Dopamine, DA23第二十三頁，共一百二十六頁。DA神經(jīng)元胞體主要集中在中腦和黑質(zhì)DA的投射(tush)通路有明確的 4 條，并且功能相對高級、專一24第二十四頁，共一百二十六頁。多巴胺通路(tngl)25第二十五頁，共一百二十六頁。多巴胺通路(tngl)的功能黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)運動協(xié)調(diào)中腦邊緣系統(tǒng)情感活動中腦皮質(zhì)(pzh)系統(tǒng)精神理智結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌26第二十六頁，共一百二十六頁。多巴胺通路(tngl)與抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路EPS中腦邊緣(binyun)通路抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路復雜的作用結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌27第二十七頁，共一百二十六頁。DA的代

10、謝(dixi)酪氨酸 酪氨酸羥化酶多巴（DOPA） 多巴脫羧酶多巴胺（DA） 單胺氧化酶（MAO）高香草酸（HVA）28第二十八頁，共一百二十六頁。多巴胺受體的亞型藥理學分類(fn li)為： D1和D2克隆技術(shù)分類為：D1、D2、D3、D4和D5D1類受體包括D1及D5受體D2類受體包括D2、D3及D4受體29第二十九頁，共一百二十六頁。多巴胺受體亞型的腦區(qū)內(nèi)(q ni)分布腦內(nèi)D2含量遠遠高于D3 、D4 ，且分布廣泛腦內(nèi)D3 、D4主要分布在中腦(zhngno)邊緣系中，是抗精神病藥的主要作用部位30第三十頁，共一百二十六頁。多巴胺假說(ji shu)原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀

11、繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(kngjn)引起陽性癥狀31第三十一頁，共一百二十六頁。多巴胺受體與抗精神病藥的臨床(ln chun)效應D1受體阻滯(z zh)對抗EPS、抑制TDD2受體阻滯抗陽性癥狀、止吐， 引起EPS、泌乳D3受體阻滯抗陽性癥狀D4受體阻滯抗陽性癥狀32第三十二頁，共一百二十六頁。與抗精神病藥EPS有關(guān)(yugun)的受體導致(dozh)EPS 黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻滯對抗EPS M1 、 D1、5-HT2 阻斷作用33第三十三頁，共一百二十六頁。多巴胺受體與其他(qt)精神疾病的關(guān)系中腦邊緣通路的伏隔核是成癮物質(zhì)作用的主要或最終部位（犒賞通路）中腦邊緣通路

12、的多巴胺功能亢進與躁狂狀態(tài)有關(guān)多巴胺引起(ynq)喚醒，激活感覺，提高動力增加性欲，當多巴胺功能降低時引起(ynq)思睡、人格解體、興趣減退、性欲減退、精神運動性阻滯。34第三十四頁，共一百二十六頁。二、5-羥色胺5-Hydroxytryptamine, 5-HT Serotonin, 血清素35第三十五頁，共一百二十六頁。5-HT神經(jīng)元胞體主要集中于腦干的中縫核投射彌散，有上行纖維和下行纖維，可分出5條通路其它神經(jīng)遞質(zhì)，如GABA、P物質(zhì)、腦啡肽、TRH常與5-HT共存于中縫核5-HT和NE分布(fnb)廣泛，前者以抑制穩(wěn)定為主，而后者以興奮激活為主36第三十六頁，共一百二十六頁。5-HT的

13、代謝(dixi)色氨酸 色氨酸羥化酶5-羥色氨酸 5-色氨酸脫羧酶5-羥色胺（5-HT） 單胺氧化酶（MAO） 5-羥吲哚(yn du)乙酸（5-HIAA）37第三十七頁，共一百二十六頁。5-HT受體的功能(gngnng)5-HT15-HT1A低下時出現(xiàn)焦慮及抑郁-抗焦慮藥丁螺環(huán)酮是5-HT1A的部分激動劑-抗抑郁藥通過抑制5-HT再攝取，提高(t go)5-HT功能5-HT1B阻滯與鎮(zhèn)靜和抗躁狂作用有關(guān)38第三十八頁，共一百二十六頁。5-HT受體的功能(gngnng)5-HT25-HT2A是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點陰性(ynxng)癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關(guān)阻滯5-HT2A

14、可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮5-HT2C與5-HT2A許多功能類似苯丙胺類興奮劑與5-HT2C有高親和力導致肥胖39第三十九頁，共一百二十六頁。5-HT受體的功能(gngnng)5-HT3 5-HT3 拮抗劑能提高記憶力，這可能(knng)與增加Ach的釋出有關(guān)抗焦慮的作用，有助于治療藥物依賴及酒依賴外周作用為抑制嘔吐40第四十頁，共一百二十六頁。精神分裂癥DA和5-HT假說(ji shu)之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復從而改善陰性癥狀(zhngzhung)5-HT2A拮抗劑能使P

15、CP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點是非經(jīng)典抗精神病藥的標志SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放41第四十一頁，共一百二十六頁。5-HT功能不足的癥狀(zhngzhung)表現(xiàn)抑郁情緒焦慮驚恐發(fā)作(fzu)恐怖癥強迫癥對食物的渴求或貪食癥42第四十二頁，共一百二十六頁。擬5-HT功能(gngnng)臨床效應精神(jngshn)系統(tǒng) -精神遲鈍，焦慮失眠神經(jīng)系統(tǒng) -錐體外系反應，肌陣攣，頭痛軀體 -心率減慢，厭食，惡心嘔吐，胃腸不適嘔吐生殖系統(tǒng) -性功能障礙43第四十三頁，共一百二十六頁。

16、三、去甲(q ji)腎上腺素Norepinephrine，NE44第四十四頁，共一百二十六頁。NE的代謝(dixi) 酪氨酸 酪氨酸羥化酶 DOPA DH 多巴脫羧酶 NE DA MAO、COMT MAO MHPG HVA45第四十五頁，共一百二十六頁。腎上腺素能受體、兩型，1和2，1和2亞型46第四十六頁，共一百二十六頁。NE功能不足(bz)的癥狀表現(xiàn)難以將注意力集中(jzhng)在目標行為上工作記憶障礙信息加工過程緩慢抑郁的情感注意障礙精神運動遲滯疲乏47第四十七頁，共一百二十六頁。擬腎上腺素能臨床(ln chun)效應焦慮失眠 -NE 激動1網(wǎng)狀上行系統(tǒng)警醒白天焦慮晚上失眠惡化陽性(yn

17、gxng)癥狀，改善陰性癥狀 -NE 激動1 邊緣系統(tǒng)D2 陽性癥狀 -NE 激動1 改善認知 激動 情感活躍（長期服心得安易抑郁）導致癲癇心血管副作用 -心率加快，血壓升高48第四十八頁，共一百二十六頁。DA在CNS中的作用(zuyng)經(jīng)DA調(diào)節(jié)的大腦功能情緒認知(rn zh)運動功能動機驅(qū)動力攻擊性愉快感Kaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman

18、& Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.Nigrostriatal systemSubstantia nigraVentral tegmental areaMesolimbic systemTuberoinfundibularsystem49第四十九頁，共一百二十六頁。Kaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman

19、 JG, et al. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.Nemeroff CB. Sci Am 1998; 278:42-49.5-HT和NE在CNS中的作用(zuyng)經(jīng)5-HT和NE調(diào)節(jié)(tioji)的各種腦功能情緒睡眠認知調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)感覺知覺溫度調(diào)節(jié)傷害感受食欲性行為Dorsal raph nucleiCaudal raph nucleiLocus ceruleusLateral tegmental NE cell system50第五十頁，共一百二十六頁。三

20、個主要單胺遞質(zhì)的相關(guān)(xinggun)表現(xiàn)5-羥色胺5-HT欣 快高 興多巴胺DA去甲腎上腺素NE焦慮易激怒沖 動警 覺動 機精 力食欲性欲攻擊性心境情緒認知功能51第五十一頁，共一百二十六頁。四、抗腎上腺素1受體52第五十二頁，共一百二十六頁?？?受體效應(xioyng) 1、精神和內(nèi)分泌效應鎮(zhèn)靜效應 -氯丙嗪阻斷1網(wǎng)狀上行系統(tǒng)鎮(zhèn)靜抗焦慮效應抗陽性癥狀 -藥物 阻斷1 邊緣系統(tǒng)D2 抗陽性癥狀 色素沉著 -氯丙嗪阻斷1下丘腦漏斗通路(tngl)增加黑色素分泌皮膚、眼、內(nèi)臟色素沉著53第五十三頁，共一百二十六頁?？?受體效應(xioyng) 2、對血管平滑肌效應(xioyng) 鼻塞 -利醅酮

21、阻斷1擴張血管平滑肌鼻粘膜充血直立性低血壓 -藥物 阻斷1 舒張血管平滑肌低血壓 陰莖勃起 -氯丙嗪阻斷1 舒張陰莖海綿體小梁平滑肌引起海綿體充血偶致陰莖異常勃起 踝部水腫 -藥物 阻斷1 踝部血管擴張血漿外滲54第五十四頁，共一百二十六頁?？?受體效應(xioyng) 3、非血管平滑肌效應降低心肌收縮力 -奮乃靜安全(nqun)加快腸蠕動延遲射精 -阿米替林阻斷1輸精管蠕動能力下降至尿 道球部時間延長射精延遲尿失禁 -氯丙嗪阻斷1松弛膀胱內(nèi)括約肌尿失禁55第五十五頁，共一百二十六頁。五、乙酰膽堿Acetylcholine, ACh156第五十六頁，共一百二十六頁。ACh神經(jīng)(shnjng)通

22、路分布廣泛，紋狀體、下丘腦含量較高放射狀投射環(huán)路：皮層、豆狀核、紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和視 網(wǎng)膜（與記憶有關(guān)）功能：主要是興奮，也引起抑制。與運動、 感覺、記憶、警覺(jngju)及內(nèi)臟活動有關(guān)57第五十七頁，共一百二十六頁。膽堿能受體煙堿樣受體(N受體)和毒蕈堿受體(M受體)中樞主要是M受體M1與細胞內(nèi)的第二信使磷酸肌醇關(guān)系密切M2則通過(tnggu)偶聯(lián)蛋白Gi與腺苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián)58第五十八頁，共一百二十六頁。ACh的代謝(dixi)膽堿乙酰輔酶(f mi)A 膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰膽堿輔酶A 乙酰膽堿酯酶膽堿乙酸59第五十九頁，共一百二十六頁?？笰Ch效應(xioyng) 1、精神系統(tǒng)損害認知 -

23、阿咪替林 抗Ach在海馬Ach 記憶下降(xijing)鎮(zhèn)靜和譫妄 （器質(zhì)性和酒中毒注射氟哌啶醇時不用海俄辛）抗抑郁 2、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)緩解EPS加重遲發(fā)性運動障礙升高血糖 -抗Ach 抑制胰島素分泌 60第六十頁，共一百二十六頁?？笰Ch效應(xioyng) 3、五官系統(tǒng)視力模糊 -阿咪替林 抗Ach睫狀肌麻痹(mb)懸韌帶拉緊晶狀 體變平遠視眼看近物模糊惡化閉角型青光眼鼻塞 -抗Ach 外周小血管擴張鼻塞 61第六十一頁，共一百二十六頁?？笰Ch效應(xioyng) 4、心血管系統(tǒng)竇性心動過速 - 抗Ach 竇房結(jié)脫抑制竇性心動過速 5、消化系統(tǒng)(xiohu xtng)口干、口臭 - 抗A

24、ch 唾液分泌 口干口腔細菌繁殖口臭胃腸蠕動減少，麻痹性腸梗阻 62第六十二頁，共一百二十六頁?？笰Ch效應(xioyng) 6、泌尿生殖系統(tǒng)損害尿儲留 -阿咪替林 抗Ach膀胱逼尿肌麻痹、尿道括約肌收縮輕者排尿困難重者尿儲留陽痿 -阿咪替林 脊髓神經(jīng)抗AchNE激動1 血管(xugun)收縮陰莖海綿體含血量 勃起困難 63第六十三頁，共一百二十六頁。六、組織胺H1164第六十四頁，共一百二十六頁?？笻1效應(xioyng) 多吃多睡，體重增加 -多吃 以抑制(yzh)厭食 -多睡改善失眠、抗焦慮、損害認知、精神運動性阻滯降低癲癇閾值，致癲癇改善EPS（異丙嗪） 65第六十五頁，共一百二十六頁

25、。七、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)66第六十六頁，共一百二十六頁。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xtng)中氨基酸神經(jīng)元占70-80GABA和甘氨酸是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)67第六十七頁，共一百二十六頁。GABA在中樞的含量非常高，是一般單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的200-1000倍在黑質(zhì)含量最高。分布廣泛(gungfn)，大部分為中間神經(jīng)元68第六十八頁，共一百二十六頁。GABA的代謝(dixi) 三羧酸循環(huán)(xnhun) 琥珀半醛 GABA轉(zhuǎn)氨酶 谷氨酸 GABA 谷氨酸脫羧酶VitB669第六十九頁，共一百二十六頁。GABA受體GABAB與K+和Ca2+通道(tngdo)偶聯(lián)

26、，抑制腺苷酸環(huán)化酶GABAA GABAA-BZ-Cl-通道復合物屬空間構(gòu)像型受體70第七十頁，共一百二十六頁。GABAA受體GABAA受體的兩個(lin )亞單位和含有BZ受體的亞單位和一個氯離子通道共同構(gòu)成超大分子糖蛋白復合物BZ、抗癲癇藥和酒精作用于該受體BZ是激動劑，引起GABA功能增強，從而起到抑制作用抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抗驚厥（與抗癲癇藥物有協(xié)同）71第七十一頁，共一百二十六頁。GABA-BZ受體復合物72第七十二頁，共一百二十六頁。神經(jīng)(shnjng)內(nèi)分泌的器官腺垂體：是腦垂體的一個組成部分，其細胞所分泌的激素(j s)至少有七種，涉及生長、發(fā)育、行為、生殖、哺乳，并影響蛋白、糖和脂肪

27、的代謝和色素調(diào)節(jié)功能。下丘腦：對維持腺垂體的功能有重要作用，是一個將高級中樞的信號轉(zhuǎn)換為內(nèi)分泌腺活動的“轉(zhuǎn)換器”垂體門脈系統(tǒng)，釋放因子和抑制因子周圍靶器官：所分泌的激素反饋性的影響下丘腦和垂體的功能。73第七十三頁，共一百二十六頁。下丘腦垂體(chut)腎上腺(HPA)軸釋放的激素下丘腦：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(ynz)(CRF)垂體：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腎上腺皮質(zhì)：皮質(zhì)醇CRF的中樞調(diào)節(jié)因素 NE ACh 5-HT74第七十四頁，共一百二十六頁。HPA的功能(gngnng)和意義功能：醒覺、參與長距離感覺過程、對刺激的耐受性和敏感性的調(diào)節(jié)、疼痛、睡眠、記憶的儲存和恢復(huf)。精

28、神病學的意義：Cushing氏病，Addison氏病地塞米松抑制試驗(DST)在應激中的調(diào)節(jié)作用75第七十五頁，共一百二十六頁。應激反應HPA軸抑郁癥的高皮質(zhì)醇血癥76第七十六頁，共一百二十六頁。下丘腦垂體(chut)甲狀腺(HPT)軸釋放的激素：下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)垂體：促甲狀腺素(TSH)、催乳素(PRL)甲狀腺：甲狀腺素(T3,T4)TRH的中樞(zhngsh)調(diào)節(jié)因素： NE ACh 5-HTTSH的中樞調(diào)節(jié)因素： NE DA77第七十七頁，共一百二十六頁。HPT的功能(gngnng)和意義功能：TRH調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性、行為和神經(jīng)遞質(zhì)。甲狀腺素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有

29、重要意義，調(diào)節(jié)腎上腺素能受體。精神病學(jn shn bn xu)的意義：TRH興奮試驗(TRH-ST)，20-40內(nèi)源性抑郁癥異常。78第七十八頁，共一百二十六頁。下丘腦垂體(chut)性腺軸釋放的激素：下丘腦：促性激素釋放激素(GnRH)垂體：黃體激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)性腺：性類固醇激素GnRH的中樞(zhngsh)調(diào)節(jié)因素： NE DA79第七十九頁，共一百二十六頁。下丘腦垂體(chut)性腺軸功能：性的發(fā)育維持(wich)精神病學的意義：抗精神病藥物引起閉經(jīng)雌激素與TD80第八十頁，共一百二十六頁。催乳素與抗精神病藥DA抑制PRL分泌，5-HT通過抑制DA來促進PRL釋放經(jīng)

30、典抗精神病藥阻滯DA導致PRL分泌增加(zngji)分裂癥患者的催乳素反應比正常人遲鈍；反應靈敏者比反應遲鈍者療效好81第八十一頁，共一百二十六頁。 第三節(jié)抗精神病藥作用(zuyng)機制82第八十二頁，共一百二十六頁。第一代 (傳統(tǒng))抗精神病藥，或多巴胺受體阻斷劑低效價/氯丙嗪，中效價/奮乃靜，高效價/氟哌啶醇第二代 (非傳統(tǒng))抗精神病藥5-羥色胺-多巴胺拮抗(ji kn)藥 (SDAs): 利培酮, 齊哌西酮多受體作用藥（MARTAs): 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利 (amisulpiride)多巴胺受體部分激動劑: 阿立哌唑 (aripipraz

31、ole) 抗精神病藥分類(fn li)的新概念83第八十三頁，共一百二十六頁?？咕癫∷幍氖荏w阻斷(z dun)作用84第八十四頁，共一百二十六頁。利培酮5-HT2A-D2受體阻斷(z dun)作用(SDA)阻滯前額葉皮質(zhì)5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性(ynxng)癥狀阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPS中腦邊緣DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消該部位的DA受體阻滯85第八十五頁，共一百二十六頁。利醅酮阻斷1 ，對AchH1無親和力 為什么服用利醅酮有人表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜(zhnjng)，有人表現(xiàn)為焦慮？86第八十六頁，共一百二十六頁。齊拉西酮作用機制 具有(jyu)利醅酮效

32、應 文拉法新效應（加藥要快） 丁螺環(huán)酮效應突出副作用-影響心臟QTc 間期87第八十七頁，共一百二十六頁?；€校正. Data on file, Pfizer Inc.第二代抗精神病藥平均(pngjn) QTc 間期變化 403020100-10 氟哌啶醇 齊拉西酮 奎硫平 利培酮 奧氮平 硫利達嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n = 31) (n = 27) (n = 25) (n = 24) (n = 30)(95% CI)平均(pngjn)QTc間期的變化 (ms)平均(pngjn)變化 95

33、% CI在沒有代謝抑制劑并且達穩(wěn)態(tài)的Cmax時88第八十八頁，共一百二十六頁。正常(zhngchng)與延長的QTc標準單位：毫秒（ms）男性女性正常值430450470張鳳琴等. 中國新藥(xn yo)雜志. 2004, 13(3): 193-19789第八十九頁，共一百二十六頁。抗精神病藥與QT/QTc 間期延長(ynchng)QT/QTc間期延長是可能危及生命的副作用異常標準為QT/QTc間期延長達到男450毫秒、女470毫秒QT/QTc間期延長在原基礎(chǔ)上增加60毫秒是否嚴重QT/QTc間期延長是新藥準入的關(guān)卡精神科醫(yī)生需養(yǎng)成(yn chn)關(guān)注QT/QTc間期的臨床習慣90第九十頁，共

34、一百二十六頁。阿立哌唑作用機制 D2和5-HT1A受體的部分激動劑 半衰期75小時(xiosh) 30mg內(nèi)存在量效關(guān)系 與強D2的受體阻斷藥物合用會影響后者的療效91第九十一頁，共一百二十六頁。氨磺必利作用機制 D2/ D3受體高選擇性阻斷劑 低劑量阻斷突觸前膜D2/ D3自身受體，多巴胺脫 抑制性釋放(shfng)，改善陰性癥狀。 高劑量阻斷突觸后膜D2/ D3受體，改善陽性癥狀。 最主要副作用是影響心臟的QT/QTc間期（僅次于齊拉西酮）和閉經(jīng) 為什么氨磺必利引起閉經(jīng)明顯，而EPS相對較輕？92第九十二頁，共一百二十六頁。 第四節(jié)抗抑郁藥作用(zuyng)機制93第九十三頁，共一百二十六

35、頁。抗抑郁作用(zuyng)的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)94第九十四頁，共一百二十六頁。95抑郁(yy)及其亞型的結(jié)構(gòu)和功能模型Malhi GS. Acta Psychiatr Scand. 2005, 111(2)：94-105 抑郁(yy)亞型臨床表現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)精神病性憂郁(yuy)非精神病性憂郁非憂郁性抑郁精神病性表現(xiàn)精神運動性障礙心境障礙DANE5-HT結(jié)構(gòu)模型功能模型第九十五頁，共一百二十六頁。96藥物(yow)對5-HT和NE的選擇性KiS (Ki Uptake NA / Ki Uptake 5-HT)雙重作用的藥選擇NE的藥選擇5-HT的藥0.0010.1101000地昔帕明米帕明阿米替林度洛

36、西汀文拉法辛氟西汀帕羅西汀舍曲林 瑞波西汀西酞普蘭米那普侖 氯米帕明第九十六頁，共一百二十六頁。97抑郁的單胺受體上調(diào)(shn dio)假說抑郁是單胺遞質(zhì)缺乏引起突觸前后遞質(zhì)受體代償性上調(diào) (受體數(shù)目增多、敏感性增強) 的結(jié)果抗抑郁藥通過下調(diào)受體起作用，也解釋了臨床(ln chun)效應的延遲第九十七頁，共一百二十六頁。985-HT缺乏，突觸前后受體上調(diào)形成抑郁5-HT再攝取抑制，首先只增加胞體部位5-HT增加的5-HT引起胞體5-HT1A自身受體下調(diào)自身受體下調(diào)神經(jīng)(shnjng)沖動抑制解除，軸突末梢5-HT釋放增加突觸后受體下調(diào)，抑郁改善（臨床療效滯后）抗抑郁藥的受體下調(diào)(xi dio)

37、作用(SSRI的作用機制)第九十八頁，共一百二十六頁。99抗抑郁(yy)與抗精神病藥受體機制的區(qū)別抗抑郁藥通過(tnggu)提高內(nèi)源性單胺如5-HT、NE、DA作用于相應受體起作用2個關(guān)鍵受體是5-HT1A和2受體抗精神病藥通過(tnggu)阻斷相應受體起作用2個關(guān)鍵受體是D2和5-HT2A第九十九頁，共一百二十六頁。100抑郁神經(jīng)機制(jzh)小結(jié)“三個”假說單胺神經(jīng)遞質(zhì)（5HT、NE和DA）的缺乏單胺遞質(zhì)缺乏引起相應受體上調(diào) 神經(jīng)可塑性：神經(jīng)再生受損，海馬體積(tj)減少第一百頁，共一百二十六頁?？挂钟羲幍臋C制(jzh)及應用101第一百零一頁，共一百二十六頁。102TCA 5 種藥理作用

38、第一百零二頁，共一百二十六頁。103SSRI治療的神經(jīng)(shnjng)解剖基礎(chǔ)SSRI主要作用于中縫核 (所有5-HT投射的指揮中心)通過對胞體5-HT1A自身受體的下調(diào)作用，增強(zngqing)所有投射部位5-HT功能前額葉皮質(zhì)投射與抗抑郁作用有關(guān)基底節(jié)投射與抗強迫作用有關(guān)海馬投射與抗驚恐作用有關(guān)下丘腦投射與抗貪食作用有關(guān)第一百零三頁，共一百二十六頁。104SSRI副作用的神經(jīng)(shnjng)解剖基礎(chǔ)基底節(jié)投射與靜坐不能和激越有關(guān)邊緣(binyun)葉（海馬）投射與焦慮和驚恐有關(guān)腦干睡眠中樞投射與失眠有關(guān)腦干嘔吐中樞投射與惡心和嘔吐有關(guān)脊髓投射與性功能阻礙有關(guān)外周腸道與胃腸絞痛和腹瀉有關(guān)第

39、一百零四頁，共一百二十六頁。1055-HT的投射(tush)第一百零五頁，共一百二十六頁。106SSRI的副作用5HT2激越(jyu)靜坐不能焦慮驚恐發(fā)作失眠性功能障礙5HT3惡心胃腸疼痛(tngtng) 腹瀉頭痛第一百零六頁，共一百二十六頁。107SSRI所致(su zh)性功能障礙的處理換用抗抑郁藥：曲唑酮、米氮平加用5HT能藥：賽庚啶、曲唑酮或丁螺環(huán)酮加用 DA 能藥：金剛烷胺、溴隱亭、哌醋甲 酯、d-芬氟拉明第一百零七頁，共一百二十六頁。108氟西汀的臨床(ln chun)特點抑制CYP2D6非典型抗抑郁作用性功能障礙和激越性失眠患者避免使用能較好耐受驚恐合并治療半衰期長，活性代謝產(chǎn)物

40、半衰期更長阻斷前膜5HT2A（直接作用）和5HT2C （間接作用），間接增加(zngji)NE和DA能，治療低動力癥狀第一百零八頁，共一百二十六頁。109帕羅西汀的臨床(ln chun)特點抑制CYP2D6抑制自身代謝，劑量(jling)不呈線性關(guān)系有輕度抗膽堿副作用停藥太快可能有撤藥反應，如靜坐不能、肌張力障礙、不安、胃腸癥狀、頭暈驚恐治療的耐受性好對焦慮抑郁混合狀態(tài)有效睡眠過多、遲滯、失眠或性功能障礙者避免使用第一百零九頁，共一百二十六頁。110舍曲林的臨床(ln chun)特點CYP2D6弱抑制劑腹瀉較多見對驚恐患者常激活和致驚恐作用對DA具有一定選擇性具有可能對女性效果好，適用于學生多

41、種胃腸癥狀、激越、失眠(sh min)和性功能障礙的患者避免使用第一百一十頁，共一百二十六頁。111氟伏沙明的臨床(ln chun)特點抑制CYP1A2對強迫及焦慮抑郁混合狀態(tài)有效性功能障礙的發(fā)生率較其他SSRI低阻斷(z dun)茶堿、氯氮平代謝，合用時應減量有撤藥反應和胃腸癥狀對多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用第一百一十一頁，共一百二十六頁。112其他(qt)遞質(zhì)機制的抗抑郁藥文拉法辛：5-HT和NE再攝取(shq)抑制劑（SNRIs）曲唑酮： 5-HT阻滯和再攝取抑制劑（SARIs）米氮平：NE和特異性5-HT阻滯劑（NaSSA）安非他酮： NE和DA再攝取抑制劑（ND

42、RIs）第一百一十二頁，共一百二十六頁。113文拉法辛：藥理作用劑量依賴性單胺藥理學特征低劑量僅有5HT再攝取阻滯(z zh)中至高劑量有5HT和NE再攝取阻滯非常高的劑量有 3 種單胺再攝取阻滯：DA以及5HT和NE第一百一十三頁，共一百二十六頁。114NE的投射(tush)Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)藍斑核第一百一十四頁，共一百二十六頁。115NRI藥理作用的神經(jīng)(shnjng)解剖基礎(chǔ)前額葉皮質(zhì)投射的1受體與抑郁有關(guān)前額葉皮質(zhì)投射的2受體與注意有關(guān)邊緣葉投射與精力、激越和情緒有關(guān)小腦投射與震顫有關(guān)脊髓(j su)束投射與體位性低血壓有關(guān)外周心臟的心動過速，膀胱的尿潴留第一百一十五頁，共一百二十六頁。116文拉法