定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、定制式增材制造醫(yī)療器械注冊 技術(shù)審查指導(dǎo)原就（征求看法稿 ）前言本指導(dǎo)原就旨在鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新進(jìn)展,為申請人進(jìn)行定制式增材制造（或簡稱 “3D打印”）醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報供應(yīng)技術(shù)指導(dǎo),同時也為食品藥品監(jiān)督治理部門對注冊申報資料的審評供應(yīng)技術(shù)參考；本指導(dǎo)原就系對定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求,申請人應(yīng)依據(jù)詳細(xì)產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化,詳細(xì)內(nèi)容是否適用；本指導(dǎo)原就是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,并依據(jù)詳細(xì)產(chǎn)品的特性確定其中的但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行；假如有能夠中意相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以接受, 但是需要供應(yīng)詳細(xì)的爭論資

2、料和驗證資料；應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原就；本指導(dǎo)原就是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不 斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展,本指導(dǎo)原就相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整；一、適用范疇本指導(dǎo)原就適用于以下情形：由臨床醫(yī)生提出, 定制式設(shè)計適用于特別病損情形和或適配特別解剖結(jié)構(gòu),并通過增材制造工藝實現(xiàn)的醫(yī)療器械,特別臨床需求；以解決現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療器械難以解決的臨床需要或更好地中意本指導(dǎo)原就涵蓋骨、 關(guān)節(jié)、牙齒無源植入性醫(yī)療器械；本指導(dǎo)原就不涵蓋含有藥物成分、細(xì)胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打印等特別設(shè)計的醫(yī)療器械的全部要求,但可以參考其中適用的詳細(xì)要求； 定

3、制式增材制造的無源非植入性醫(yī)療器械可參考其中適用的詳細(xì)要求；二、注冊單元劃分原就 申報產(chǎn)品主要組成部分的設(shè)計方式、增材制造方式（材料、工藝方法）、適用范疇、關(guān)鍵性能指標(biāo)不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元；指導(dǎo)原就和產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原就的相關(guān)要求；三、注冊申報資料要求（一）產(chǎn)品名稱其他情形可參考 醫(yī)療器械注冊單元劃分依據(jù)醫(yī)療器械分類規(guī)章、醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)章等相關(guān)文件,依據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特點和適用范疇確定其治理類別、分類編碼及規(guī)范性命名（產(chǎn)品名稱、 組成部件名稱）,并論述其確定依據(jù)；（二）產(chǎn)品描述描述產(chǎn)品各組成部分原材料的化學(xué)成分及比例；描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特點并論證結(jié)構(gòu)、形狀設(shè)計的合理性；

4、供應(yīng)圖示說明；描述產(chǎn)品的界面結(jié)構(gòu)和與人體組織的連接關(guān)系；1（三）型號規(guī)格 描述臨床相關(guān)尺寸參數(shù)和結(jié)構(gòu)特點、規(guī)格尺寸范疇（最大、最?。┖驮什?明確型號規(guī) 格的劃分原就；（四）適用范疇和禁忌癥 描述產(chǎn)品詳細(xì)的使用部位、適用人群、使用情形、適應(yīng)癥和禁忌癥、預(yù)期使用環(huán)境；明確操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能 規(guī)格；/ 學(xué)問 / 培訓(xùn)；說明預(yù)期與申報產(chǎn)品協(xié)作使用的醫(yī)療器械的型號（五）與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息 闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的；對于同類產(chǎn)品（如適用）,應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為 研發(fā)參考的緣由； 應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外爭論及臨床使用現(xiàn)狀及進(jìn)展趨勢；列表比較說明產(chǎn) 品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工

5、作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、作用 方式以及適用范疇等方面的異同；（六）產(chǎn)品性能爭論資料 1.材料表征結(jié)合材料屬性和工藝流程,分別表征打印前/ 后材料和終產(chǎn)品的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等,明確各項性能指標(biāo)的符合標(biāo)準(zhǔn)；2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)；以接受3D 打印技術(shù)制造的多孔結(jié)構(gòu)為例,可接受體視學(xué)爭論,明確以下特點參數(shù)：內(nèi)部連續(xù)空間結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)的厚度、孔隙率、平均孔隙截距、孔間內(nèi)連接直徑、絲徑、孔單元形狀和尺寸、界面梯度等；依據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途,應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品機(jī)械性測試,如模量、屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、 蠕變粘彈性、 疲乏和磨損等； 定制式增材制造產(chǎn)品可以接受與

6、傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法, 可依據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原就、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法；進(jìn)行機(jī)械性能測試的樣品應(yīng)與申報產(chǎn)品經(jīng)過全部相同打印、打印后處理、 清洗、滅菌等工藝步驟； 應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的尺寸和結(jié)構(gòu)特點選擇最差情形器械,并做合理性論證,如使用3D運(yùn)算機(jī)模擬（有限元分析等）等方法；疲乏試驗等機(jī)械性能試驗可以接受中意治療預(yù)期的至少原就模型進(jìn)行測試；3.生物相容性申報產(chǎn)品的生物相容性評判應(yīng)依據(jù) GB/T 16886.1-2022醫(yī)療器械生物學(xué)評判第 1 部分：風(fēng)險治理過程中的評判與試驗中的系統(tǒng)方法框圖及國家食品藥品監(jiān)督治理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評判和審查指南的通知（國食藥監(jiān)

7、械2022345 號）中的審查要點進(jìn)行風(fēng)險評判,在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時,應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗；4.清洗和滅菌2清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情形,如清洗工藝驗證選擇材料殘留最多,滅菌工藝驗證中選擇同時具有表面積最大、孔隙率最大、內(nèi)部空洞最多的產(chǎn)品；論證清洗驗證方法的有效性,必要時應(yīng)接受破壞性試驗對其（清洗方法進(jìn)行驗證；考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性,清洗工藝應(yīng)由申請人完成；對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品,需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告,詳細(xì)的劑量確定依據(jù)可參照 GB 18280 系列標(biāo)準(zhǔn)； 對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品,需供應(yīng)滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程把握報告,詳細(xì)可參照GB 18279 系列標(biāo)準(zhǔn)；

8、對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品,需供應(yīng)滅菌工藝參數(shù)及驗證報告,詳細(xì)可參考GB 18278 系列標(biāo)準(zhǔn)；對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品,應(yīng)明確舉薦接受的滅菌方法并供應(yīng)確定依據(jù),建議依據(jù)WS310.2-2022醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2 部分： 清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范；接受其他滅菌方法的應(yīng)供應(yīng)方法合理性論證和工藝確認(rèn)既過程把握報告；5.產(chǎn)品有效期和包裝申報產(chǎn)品應(yīng)參照無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原就（2022 年修訂版） 供應(yīng)產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料；不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)分別供應(yīng)驗證資料；滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或 /和實時老化試驗報告；加速老化試驗

9、中應(yīng)明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評判試驗,如染色液穿透試驗、氣泡試驗、 材料密封強(qiáng)度試驗、 模擬運(yùn)輸?shù)龋?如申請人供應(yīng)其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料,就應(yīng)供應(yīng)其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料；對于非滅菌產(chǎn)品,貨架有效期的確定應(yīng)當(dāng)建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上,如穩(wěn)固性試驗, 其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件供應(yīng)科學(xué)依據(jù),同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期；因此,申請人在申報產(chǎn)品注冊時應(yīng)供應(yīng)產(chǎn)品有效期（包括

10、產(chǎn)品性能穩(wěn)固性保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息；6. 動物試驗（1）試驗設(shè)計原就如無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特點等）、適用范疇與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一樣性,可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評判；以觀看多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合成效為例,臨床前動物試驗的設(shè)計應(yīng)考慮如下幾個方面：動物模型的選擇：選擇的動物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范疇 / 適應(yīng)證、舉薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和 / 或外固定器械協(xié)作使用、產(chǎn)品特有的使用方法；動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)才能對試驗結(jié)果的影響；動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物；動物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原就；試驗分組： 試驗設(shè)計應(yīng)進(jìn)

11、行合理分組,留意設(shè)置全面的對比組,以確保結(jié)果的科學(xué)性；建議至少包括試驗組、同類產(chǎn)品對比組、假手術(shù)組；對比樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為同類產(chǎn)品對比組的樣品,建議對比樣品的形狀、尺寸、適用范疇與試驗樣品近似；觀看期的選擇：應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情形）設(shè)置觀看時間點,通常需設(shè)置多個觀看時間點；觀看指標(biāo)的選擇： 依據(jù)試驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特點,在各觀看時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形狀學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整合情形進(jìn)行評判；3（2）試驗報告應(yīng)包含的項目和內(nèi)容 試驗?zāi)康纳暾埲艘罁?jù)產(chǎn)品的設(shè)計特點和預(yù)期適用范疇,確定試驗?zāi)康模?對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品,證明增材制

12、造多孔結(jié)構(gòu)可與四周骨形成骨整合；植入樣品供應(yīng)試驗樣品和對比樣品在理化表征、加工過程、 滅菌方法等方面的比較信息,論述對照樣品的選擇理由；試驗動物 供應(yīng)動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物 健康狀況（包括意外死亡）等信息；綜合考慮觀看時間點、各時間點觀看指標(biāo)、各觀看指標(biāo) 所需樣本量,運(yùn)算所需的試驗動物數(shù)量；動物模型供應(yīng)建模方法和過程,動物模型需涵蓋疾病模型、等信息；論述動物模型的選擇理由；觀看時間點 以列表的形式描述各觀看時間點的觀看指標(biāo)；取樣與樣品制備解剖部位、 植入尺寸、產(chǎn)品使用方法描述取樣方法, 記錄每一觀看時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量； 說明接

13、受的組 織學(xué)切片制備技術(shù),圖像分析軟件的名稱和版本號；試驗結(jié)果 包括肉眼和顯微鏡觀看；包括影像學(xué)、 組織學(xué)、 組織形狀學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性 能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整合情形；結(jié)果評判 報告應(yīng)包括對試驗樣品和對比樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評判及比較；（七）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件和才能確認(rèn)（一）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件定制式增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程,特別應(yīng)當(dāng)對打印設(shè)備、工藝、后處理、原材料和終產(chǎn)品的測試,以及清洗、包裝和滅菌等方面進(jìn)行把握；1. 增材制造設(shè)備治理應(yīng)進(jìn)行以下驗證和確認(rèn)：（1）軟件的驗證論證從患者影像數(shù)據(jù)采集和處理、三維建模過程中軟件兼容性、數(shù)據(jù)

14、轉(zhuǎn)換正確性和完整性；應(yīng)選取最差情形測試全部文件轉(zhuǎn)換過程,本號；確保預(yù)期性能； 應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱和版與定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件,申請人應(yīng)定期對其有效性進(jìn)行確認(rèn)；當(dāng)這些軟件需要更新及升級時,也必需進(jìn)行再次確認(rèn)；（2）設(shè)備硬件的驗證（IQ、OQ、PQ及年度設(shè)備穩(wěn)固性驗證）明確 3D打印工藝參數(shù)：環(huán)境溫度、壓力、濕度、氣體成分、氣體流型等；能量傳送系統(tǒng)工作功率、打印速率、打印途徑、總能量密度、焦點 / 噴嘴直徑等；器械或組件在打印空間中的放置位置、的位置、類型和數(shù)量等；打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途,明確上述指標(biāo)和參數(shù)并論證合理

15、性；應(yīng)選取最差情形測試全部,確保預(yù)期性能；4（3）設(shè)備程序確認(rèn)（年度加工程序驗證）2. 增材制造工藝驗證（1）設(shè)備穩(wěn)固性驗證（2）輕量化加工工藝驗證（3）粉末去除工藝驗證（4）產(chǎn)品擺放對產(chǎn)品質(zhì)量的影響爭論 3. 原材料驗證 明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài),包括材料或化學(xué)信息,包括通用 名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、材料供應(yīng)商,以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書,建立對其原材料化學(xué)成分的檢驗方法；原材料的化學(xué)成分與成品性能直接相關(guān),如影響加工工藝的粉末形貌, 粉末顆粒的粒徑及其分布以及流淌性、家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行表征（如適用）；增材制造過程中,初始材料可能發(fā)生重大的物理和封裝密

16、度等指標(biāo)可以依據(jù)相應(yīng)的國/ 或化學(xué)轉(zhuǎn)變；因此,應(yīng)檢測打印前后材料物理和化學(xué)參數(shù)的變化,評估對于終產(chǎn)品的影響；對于部分可回收、 再利用的打印原材料,應(yīng)明確打印環(huán)境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學(xué)成分和物理性能（粉末 流淌性、粒徑等）的影響,論證工藝穩(wěn)固性和臨床可接受性,確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新舊 粉（非回收料）的混合比例；建立材料回收、再利用標(biāo)準(zhǔn)操作流程；（1）原材料驗收規(guī)章（2）原材料化學(xué)成份把握措施（3）材料回收和再使用的要求以及驗證 4后處理方法以及驗證后處理可能包括熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理工藝、 終加工等；應(yīng)評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響

17、；5. 半成品和終產(chǎn)品的測試 定制式增材制造醫(yī)療器械半成品和終產(chǎn)品應(yīng)考慮以下測試：產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),例如內(nèi)部質(zhì)量、 顯微組 織、基材的抗拉強(qiáng)度、規(guī)定非比例延長強(qiáng)度、伸長率等；產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度；特別結(jié)構(gòu)的形貌及要求：例如骨小梁結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率；產(chǎn)品的功能性評判：例如抗壓才能、抗拉才能、抗扭轉(zhuǎn)才能、抗側(cè)彎才能等有限元分 析；這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜；產(chǎn)品的功能性測試：例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度、動態(tài)軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評判、 靜態(tài)軸向

18、壓縮沉陷剛度、相適宜；產(chǎn)品的清洗及無菌檢測；動態(tài)疲乏等, 這些分析應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途產(chǎn)品與供應(yīng)的 3D打印的骨骼模型的匹配性及可用性評判；（二）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互才能確認(rèn)1. 設(shè)計開發(fā)（1）設(shè)計輸入為了確保數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)處理的精確性；數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、數(shù)據(jù)修復(fù)軟件需經(jīng)過軟件驗證,確保數(shù)據(jù)在處理及傳遞過程中不失真；臨床醫(yī)生負(fù)責(zé)將定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計所需的患者的全部數(shù)據(jù)（CTMRI X線等）、手術(shù)治療方案、 術(shù)中涉及到的特別手術(shù)器械、定制式醫(yī)療器械的材料要求、假體結(jié)構(gòu)、 假體5尺寸、假體規(guī)格、配套使用的手術(shù)工具要求、包裝及滅菌的要求、供貨方式等形成植入物 定制需求清單傳遞給設(shè)計生產(chǎn)機(jī)構(gòu)

19、；全部參加醫(yī)工交互的工作人員,都應(yīng)經(jīng)過與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn),具有相關(guān)理論知識和實際操作才能；明確人員上崗前醫(yī)工交互才能的確認(rèn)方式和接受標(biāo)準(zhǔn)；設(shè)計生產(chǎn)機(jī)構(gòu)中具有資質(zhì)和醫(yī)工交互才能的設(shè)計工程師對患者數(shù)據(jù)進(jìn)行解讀以及對逆 向結(jié)果的評判,組織進(jìn)行技術(shù)評審,完成從數(shù)字模型設(shè)計到物理結(jié)構(gòu)的構(gòu)建；（2）設(shè)計驗證定制式增材制造產(chǎn)品須經(jīng)過必要的設(shè)計驗證,設(shè)計驗證可以接受多種模式,如物理測試、設(shè)計評判、有限元分析、臨床對比等；從事定制式增材制造醫(yī)療器械生產(chǎn)的申請人,應(yīng)依據(jù)擬注冊產(chǎn)品的適用范疇等,通過與 臨床醫(yī)生合作, 確定定制式醫(yī)療器械的基本結(jié)構(gòu)和形狀,并依據(jù)人體生懂得剖數(shù)據(jù)、生物力 學(xué)特性等,選取最差結(jié)構(gòu)、

20、風(fēng)險最大尺寸等進(jìn)行設(shè)計評判、有限元分析、物理測試、臨床對 比等,確定擬注冊產(chǎn)品的邊界值；當(dāng)患者的數(shù)據(jù)屬于原驗證模型規(guī)格尺寸邊界值之內(nèi)的設(shè)計,可以實行設(shè)計評判、有限元 分析等方式評估其風(fēng)險,假如患者的解剖和病例數(shù)據(jù)超過原驗證的范疇邊界,應(yīng)重新進(jìn)行評 估和驗證；（3）設(shè)計確認(rèn)當(dāng)定制式增材制造產(chǎn)品設(shè)計完成后,申請人的技術(shù)人員應(yīng)準(zhǔn)時將設(shè)計成效圖（必要時提供設(shè)計模型）、手術(shù)解決方案交給臨床醫(yī)生并簽字確認(rèn)、存檔；設(shè)計確認(rèn)內(nèi)容應(yīng)形成產(chǎn)品設(shè)計方案,至少包含材料要求、結(jié)構(gòu)特點、特別要求、包裝方式、供貨方式等要求；需經(jīng)過醫(yī)工交互平臺進(jìn)行數(shù)據(jù)傳遞時,醫(yī)工交互平臺應(yīng)經(jīng)過必要的驗證,防止信息丟失；（4）設(shè)計更換在定制式

21、增材制造產(chǎn)品的設(shè)計和生產(chǎn)過程中,過其認(rèn)可；2. 產(chǎn)品的交付假如存在設(shè)計更換必需告知臨床醫(yī)生并經(jīng)當(dāng)定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后,在交付給臨床醫(yī)生時應(yīng)簽字確認(rèn)并存檔；存檔內(nèi)容包括定制產(chǎn)品的照片、產(chǎn)品生產(chǎn)個體號、患者名字；當(dāng)患者病程進(jìn)展超過已驗證的安全使用時限,應(yīng)在使用前進(jìn)行再次確認(rèn),必要時應(yīng)重新進(jìn)行設(shè)計和評判；3. 產(chǎn)品的使用從事定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請人與醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定相應(yīng)的制度,并共同遵守：開展定制式手術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具有相應(yīng)資質(zhì),必需在具有國家衛(wèi)生主管部門認(rèn)定的具有專業(yè)技術(shù)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用；臨床醫(yī)生至少應(yīng)具有從業(yè)體會,并經(jīng)過必要的培訓(xùn)；定制式產(chǎn)品只為需要使用定制式產(chǎn)品的患者供應(yīng)使用,

22、使用前臨床醫(yī)生、 患者和申請人之間應(yīng)簽署定制式產(chǎn)品臨床協(xié)議,患者簽署知情同意書；申請人有權(quán)獲得患者相應(yīng)的數(shù)據(jù)信息；定制式醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行研制,臨床醫(yī)生應(yīng)保證患者全部原始數(shù)據(jù)的真實性、 精確性和可用性；患者的骨骼數(shù)據(jù)可能會因時間而轉(zhuǎn)變,因此應(yīng)規(guī)定定制產(chǎn)品的數(shù)據(jù)供應(yīng)時間間隔,需有臨床醫(yī)生進(jìn)行數(shù)據(jù)的試用性評估,以確定定制化植入物的可行性；臨床醫(yī)生應(yīng)對設(shè)計方案進(jìn)行確認(rèn),應(yīng)參加方案的設(shè)計,包括所需的產(chǎn)品以及配套手術(shù)工具；6如為某個病患設(shè)計和生產(chǎn)的定制式產(chǎn)品不是一件的時候,除一個器械被最終植入病人體內(nèi), 剩下的其他型號由申請人負(fù)責(zé)收回,并作為留樣樣品在質(zhì)保部儲存或銷毀,不得再用于臨床；申請

23、人應(yīng)向醫(yī)療器械不良大事監(jiān)測技術(shù)機(jī)構(gòu)上報定制式器械的不良大事或者可疑不良大事；醫(yī)院作為實施醫(yī)療行為的主體,也應(yīng)發(fā)覺的不良大事進(jìn)行照實的匯報；在產(chǎn)品全生命周期中,申請人仍應(yīng)完成以下內(nèi)容：申請人應(yīng)建立數(shù)據(jù)庫,用于儲存病患的數(shù)據(jù)信息,并由專人負(fù)責(zé)愛護(hù)保管；除非得到患者許可,申請人不得將這些數(shù)據(jù)供應(yīng)應(yīng)第三方使用；申請人應(yīng)當(dāng)建立把握程序,定期收集、 評估定制式醫(yī)療器械臨床使用成效,用于改進(jìn)產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風(fēng)險；應(yīng)當(dāng)建立定制式器械的使用報告制度,信息追溯制度, 再評判制度,終止產(chǎn)品應(yīng)用制度；評判嚴(yán)肅不良大事可以接受依據(jù)特定定制式器械生產(chǎn)工藝文件,在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的定制式器械樣品；申請人應(yīng)儲存每個定

24、制式產(chǎn)品的設(shè)計生產(chǎn)資料,確保每個定制式增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性；當(dāng)定制式醫(yī)療器械的設(shè)計、生產(chǎn)、銷售數(shù)量積存到的數(shù)據(jù),能夠說明其在預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)特點、 產(chǎn)品性能等方面具有相像度、在某些詳細(xì)特點上進(jìn)行統(tǒng)一歸類時,應(yīng)將上述定制式醫(yī)療器械依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品申報注冊；（八）臨床評判資料定制式增材制造醫(yī)療器械臨床爭論的總目標(biāo)是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù),評判定制式增材制造醫(yī)療器械在治療特別病理和特別解剖部位過程中的作用；安全性及有效性證據(jù)將通過良好的符合規(guī)范的臨床試驗獲得；臨床試驗單位應(yīng)為在國家食品藥品監(jiān)督治理總局備案的臨床試驗機(jī)構(gòu),臨床試驗應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量治理規(guī)范；1.無可替代產(chǎn)品情形可以開展 10-

25、20 例的隊列觀看爭論,可以和以往病源有限和標(biāo)準(zhǔn)品不適用作為對比的,的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析；屬于臨床急需或罕見病情形的可以依據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行試驗；除常規(guī)的安全性指標(biāo)觀看以外,要留意特定安全性指標(biāo)的觀看；例如定制式醫(yī)療器械設(shè)計- 制造 - 使用流程中的安全性大事；使用過程中臨床醫(yī)生操作的便利程度和獲益；假體初始穩(wěn)固性；患者的臨床獲益（早期功能復(fù)原的指標(biāo)；對功能及生存質(zhì)量的早期改善情形）；依據(jù)疾病類型和臨床獲益確定爭論終點,爭論終點為至少3 個月,但該臨床病例應(yīng)賜予連續(xù)跟蹤,直至疾病的自然終點或者患者失訪；2. 需要進(jìn)行同類對比產(chǎn)品情形如可設(shè)立陽性對比,就應(yīng)參照隨機(jī)、 平行、對比的前瞻性臨床試驗原就

26、,進(jìn)行非劣效性臨床試驗；（1）入選、排除標(biāo)準(zhǔn)對于需要進(jìn)行臨床試驗的定制式增材制造醫(yī)療器械,提,從需要進(jìn)行定制式醫(yī)療器械治療的患者人群中選出；產(chǎn)品的設(shè)計特點及其適用范疇制定其臨床試驗的入選其受試者應(yīng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前 申辦者及臨床爭論機(jī)構(gòu)應(yīng)依據(jù)申報 / 排除 / 退出標(biāo)準(zhǔn),不符合全部入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)的爭論對象應(yīng)被排除；以脊柱產(chǎn)品中的定制式人工椎體為例說明：患者入選標(biāo)準(zhǔn)：對確診為椎體原發(fā)侵襲性良性腫瘤、未轉(zhuǎn)移的原發(fā)惡性腫瘤以及預(yù)期生存期大于1 年的椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤需行椎體整塊切除或次全切除的患者以及由其他病因?qū)е滦栊凶刁w次全切 或全切的患者；術(shù)前常規(guī)化驗及檢查無手術(shù)禁忌；患者知情同

27、意；患者排除標(biāo)準(zhǔn)：7腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移, 患者預(yù)期壽命小于1 年；嚴(yán)肅器官損害者；患有精神性疾病；孕婦以及哺乳期婦女； 三個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；受試者不能依從隨訪或影響爭論的科學(xué)性完整性；受試者正在參加其他臨床試驗；臨床醫(yī)生評判的其他不適合入組者；（2）受試者退出標(biāo)準(zhǔn)及退出受試者的處理退出標(biāo)準(zhǔn)受試者撤回知情同意書；嚴(yán)肅違反驗證方案；爭論者認(rèn)為不再適合連續(xù)進(jìn)行臨床驗證者；在臨床驗證期間妊娠的婦女；受試者死亡；受試者失訪；申辦者要求終止驗證；退出受試者的處理記錄最終一次生命體征、術(shù)后情形和局部體征檢查,拍照人工椎體植入局部正側(cè)位 X線片,記錄合并用藥和不良大事等；將終止驗證的時間和緣由詳細(xì)記錄在病

28、例報告表上；對因不良大事而終止驗證的病人必需隨訪至不良大事得到解決或穩(wěn)固；醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量治理規(guī)范規(guī)定的其他相關(guān)事宜；（3）定制式醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險,應(yīng)針對不同部位的定制式醫(yī)療器械應(yīng)用,建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實施；依據(jù)需要選擇運(yùn)算機(jī)導(dǎo)航和幫忙導(dǎo)板進(jìn)行精確手術(shù),以確保定制式醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝；（4）臨床試驗連續(xù)時間與窗口期臨床試驗的連續(xù)時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得,針對定制式 3D 打印器械的孔隙結(jié)構(gòu)利于骨長入形成遠(yuǎn)期穩(wěn)固的特點,臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)固性,臨床試驗連續(xù)時間 3 至少 3 個月； 針對定制式醫(yī)療器械,除常規(guī)的安全性指標(biāo)

29、觀看以外,仍需留意特定安全性指標(biāo)的觀看；例如定制假體設(shè)計- 制造 - 使用流程中的安全性大事；使用過程中醫(yī)生操作的便利程度和獲益；患者的臨床獲益 （早期功能復(fù)原的指標(biāo)；對功能及生存質(zhì)量的早期改善情形）；每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、影像評判、功能評分等內(nèi)容；（5）臨床試驗評判指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)對于需進(jìn)行臨床試驗的定制式醫(yī)療器械,依據(jù)植入部位不同,參考現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點設(shè)立主要評判指標(biāo)和次要評判指標(biāo),并明確評分方法； 主要評判指標(biāo)是與試驗?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能精確反映器械療效或安全性的指標(biāo)；次要評判指標(biāo)是與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的幫忙性指標(biāo)；以定制式人工椎體的臨床試驗為例： 主要評判指標(biāo)及評分方

30、法以人工椎體融合穩(wěn)固性作為主要評判指標(biāo),即通過X 線和 CT三維重建靜態(tài)觀看終板之間的骨小梁連接；評分系統(tǒng)參考Brantigan和 Steffee脊柱融合分級,共分為5 級,分別為融合、可能融合、狀態(tài)不確定、可能假關(guān)節(jié)和明顯假關(guān)節(jié)； 次要評判指標(biāo)及評分方法 次要評判指標(biāo)包括：視覺模擬疼痛評分法（VAS評分）,日本骨科協(xié)會評分 （JOA評分）和 Oswestry 殘疾指數(shù)（ ODI 評分）（6）對比產(chǎn)品的選擇8對開展臨床試驗的定制式醫(yī)療器械,對比產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證明并得到公認(rèn)的等價產(chǎn)品；產(chǎn)品具有可比性,應(yīng)供應(yīng)對比產(chǎn)品的選擇依據(jù)；（7）統(tǒng)計分析方法對比產(chǎn)

31、品的材料、 設(shè)計、 適應(yīng)證與試驗應(yīng)明示詳細(xì)的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本；數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性,全部簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必需納入分析；必需有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明；數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集,通常包括全分析集（Full Analysis Set,FAS）、符合方案集（Per Protocol Set ,PPS）和安全集（ Safety Set , SS）,爭論方案中應(yīng)明確各分析集的定義；全分析集中脫落病例,其主要爭論終點的缺失值的填補(bǔ)方法等應(yīng)在方案中事先予以說明,并進(jìn)行不同分析策略的靈敏度分析,以評判缺失數(shù)據(jù)對爭論結(jié)果穩(wěn)固性的影響；

32、主要爭論終點指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集；臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)接受國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法；臨床試驗方案應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等,界值的確定應(yīng)有依據(jù)；對于主要爭論終點,統(tǒng)計結(jié)果需接受點估量及相應(yīng)的 p 值作為對主要爭論終點進(jìn)行評判的依據(jù)；95%可信區(qū)間進(jìn)行評判；不能僅將對驗證期間發(fā)生的全部有害大事的種類、嚴(yán)肅程度、 發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關(guān)系將列表描述；申請人應(yīng)供應(yīng)基于全部臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告,寫臨床試驗總結(jié)報告；以便臨床試驗組長單位依據(jù)此報告撰3. 定制醫(yī)療器械的臨床試驗由其內(nèi)在規(guī)律準(zhǔn)備

33、；可以接受臨床試驗,動物試驗和功能試驗等方法, 進(jìn)行綜合風(fēng)險把握；臨床試驗的設(shè)定可以依據(jù)風(fēng)險要素進(jìn)行設(shè)定,評估對風(fēng)險要素的把握程度；（九）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料依據(jù) YY/T 0316-2022 醫(yī)療器械風(fēng)險治理對醫(yī)療器械的應(yīng)用,充分識別產(chǎn)品的定制式設(shè)計、原材料選購、增材制造生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特點,從生物學(xué)危害、 環(huán)境危害、 有關(guān)使用的危害、 由功能失效、能量危害（如涉及）、老化及儲備不當(dāng)引起的危害等方面,對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析,并詳述所實行的風(fēng)險把握措施；供應(yīng)產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險治理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險治理報告,此報告旨在說明并承諾風(fēng)險治理方案已被恰當(dāng)?shù)貙嵤?并經(jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的,已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息；風(fēng)險治理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評判、 風(fēng)險把握等產(chǎn)品風(fēng)險治理的相關(guān)資料,至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特點清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析