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1、帕金森病治療第1頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三抗PD藥物的分類(lèi)多巴制劑:左旋多巴和復(fù)方左旋多巴抗膽堿能制劑:鹽酸苯海索金剛烷胺多巴胺受體激動(dòng)劑:泰舒達(dá)、普拉克索單胺氧化酶B型抑制劑(MAO-BI):司來(lái)吉蘭兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT-I):托卡朋,恩他卡朋新型抗PD藥物: 腺苷A2A受體拮抗劑:istradefylline 苯并惡唑類(lèi)化合物抗癲癇藥:唑尼沙胺第2頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)” 延長(zhǎng)患者壽命,降低死亡率第3頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三帕金森病患
2、者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934生存率確診后觀察年份p0.00010 2 4 6 8 10 12 14 161009080706050403020100期望值實(shí)際值第4頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三不限制(或早期)使用左旋多巴的患者壽命與正常人相同生存率p0.0292確診后觀察年份p0.02920 2 4 6 8 10 12 14 16期望值實(shí)際值1009080706050403020100第5頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三左旋多巴的遠(yuǎn)期副作用-運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥 劑峰異動(dòng)癥 雙相異動(dòng)癥 肌張力障礙
3、第6頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三隨時(shí)間變化對(duì)左旋多巴的反應(yīng) 平穩(wěn),持續(xù)臨床反應(yīng) 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率較低 癥狀控制時(shí)間縮短 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率增加 臨床癥狀控制較差“開(kāi)”期時(shí)間與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥相關(guān)早期PD中期PD晚期PD良好的癥狀控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)癥狀控制欠佳第7頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三與左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患病率Prevalence of Length of Study, yearcomplicationstudy (years)Method of evaluationPoewe et al. 198652% wearing off 6
4、 Webster scale 54% dyskinesias Modified Columbia ScaleHely et al. 1994 41% wearing off 5 Modified Columbia Scale 55% dyskinesias physician evaluationMontastruc et al. 199434% wearing off 5Columbia Scale, UPDRS 48% dyskinesias Dupont et al. 1996 59% fluctuations 5 UPDRS, part IV 41% dyskinesiasDATATO
5、P. 199650% wearing off 2 Physician evaluation 30% dyskinesiasUPDRS, part IVRascol et al. 2000 45% dyskinesias 5 UPDRS, dyskinesia scalePSG. 2000 30% dyskinesias 2 Physician evaluationRajput et al. 2002 15% dyskinesias 2.6Physician evaluation 31% dyskinesias 6.4 第8頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三遠(yuǎn)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的
6、原因神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō) 第9頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元死亡。 低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA神經(jīng)元死亡,增加神經(jīng)元數(shù)目。體外實(shí)驗(yàn)證據(jù):第10頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三多巴胺并不損害正常動(dòng)物的神經(jīng)元 嚙齒類(lèi)動(dòng)物 靈長(zhǎng)類(lèi) 人類(lèi)多巴胺并不增加PD動(dòng)物模型黑質(zhì)神經(jīng)元的丟失 6-OHDA鼠 MPTP猴在體研究不支持第11頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 沒(méi)有確切的證據(jù)表明LD 對(duì) PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用, 從臨床看, 增加左旋多巴治療改善了殘障,
7、延長(zhǎng)了患者壽命, 因此盡管還不能排除存在毒性的可能, 但還不能單純 因?yàn)?這個(gè)原因而限制該藥的使用。目前的結(jié)論:第12頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 環(huán)路學(xué)說(shuō)第13頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcA.Normal Motor CircuitConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcB.Motor Circuit in PDPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNcDADAC.Motor Circuit in PD WithLe
8、vodopa-induced DyskinesialnhibitoryExcitatory第14頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三脈沖樣刺激學(xué)說(shuō)第15頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制疾病進(jìn)展:多巴胺能細(xì)胞減少存活的黑質(zhì)神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺 釋放的能力下降腦貯備能力下降, 血漿中左旋 多巴水平下降, 緩沖能力下降脈沖給藥:受體后機(jī)制短的半衰期致脈沖刺激紋狀體 多巴胺受體,使受體暴露于交 替升高和降低的多巴胺環(huán)境導(dǎo)致基因表達(dá)和神經(jīng)元的點(diǎn)燃 下調(diào),導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)波動(dòng)疾病進(jìn)展第16頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三05001
9、00015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)的治療時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴WHY : 非生理性的刺激(脈沖樣的) 正常第17頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 一些證據(jù)表明,脈沖樣的多巴胺刺激導(dǎo)致繼發(fā)性的基因改變和神經(jīng)纖維的投射模式改變?cè)谶\(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生中起重要作用。第18頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三已出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)者的處
10、理尋找交叉點(diǎn):取得較好療效又不引起異動(dòng)增加服用次數(shù),每日劑量不變 此方法的缺陷是依從性較差 改用控釋劑型 我們既往的研究表明,改用息寧控釋片后,改善了運(yùn)動(dòng)波動(dòng),增加了“開(kāi)”期時(shí)間。但缺點(diǎn)是要達(dá)到同樣療效,劑量需增加26左右; 第19頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三加用其他半衰期相對(duì)較長(zhǎng)的藥物,如多巴胺受體激動(dòng)劑等,以提供相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激,同時(shí)可以減少左旋多巴用量; 加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度,左旋多巴的半衰期為11.5小時(shí),一次服藥后只有1左右的左旋多巴可以進(jìn)入腦內(nèi),加用外周脫羧酶抑制劑之后進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴量升至5 10,在此情況下COMT成為左
11、旋多巴主要的外周代謝途徑,服用左旋多巴,同時(shí)加用COMT抑制劑可以延長(zhǎng)左旋多巴清除半衰期至2.5小時(shí) 第20頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三未發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的患者比例半衰期長(zhǎng)的藥物延遲帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生培高利特左旋多巴普拉克索時(shí)間 (天)P = .0003 0.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴殘留功能狀態(tài)0.00.30.50.81.003691215212427303336時(shí)間 (月)Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Ra
12、scol et al, 2000多巴胺激動(dòng)劑可以延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。第21頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 到目前為止,盡管受到遠(yuǎn)期并發(fā)癥的限制,左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴,獲得相對(duì)持續(xù)的多巴胺能刺激,減少藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率是目前需要解決的問(wèn)題。第22頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素來(lái)自臨床的證據(jù)使用大劑量LD長(zhǎng)期使用LD第23頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三左旋多巴使用的原則 細(xì)水長(zhǎng)流,不求全效第24頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三劑型
13、LD+卡比多巴=息寧 標(biāo)準(zhǔn)片,水溶片,控釋片LD+芐絲肼=美多芭 標(biāo)準(zhǔn)片,水溶片,HBS第25頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三服用方法-個(gè)體化從小劑量開(kāi)始逐漸增加,以避免近期副作用。一般原則:以最小的劑量獲得滿意的臨床療效第26頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三服用時(shí)間盡量空腹以避免食物蛋白對(duì)LD吸收的影響使用方法:飯前飯后一小時(shí)第27頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三近期副作用的處理惡心、嘔吐-嗎丁啉;或與飯同服直立性低血壓-緩慢改變體位;隨時(shí)間逐漸緩解第28頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三長(zhǎng)效左旋多
14、巴制劑息寧控釋片和MadoparHBS有什麼作用? 臨床證實(shí):在長(zhǎng)期服用LD后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng), 改用長(zhǎng)效的控釋劑型可以控制或改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的癥狀。 二項(xiàng)前瞻雙盲對(duì)照研究顯示,早期病人單用控釋片和普通片在運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間上沒(méi)有差異。第29頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 COMT-I兒茶酚胺-O-甲基 轉(zhuǎn)移酶抑制劑第30頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三COMT-I的特點(diǎn)和藥動(dòng)學(xué)托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達(dá)LD峰濃度時(shí)間不變不變第31頁(yè),共
15、69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度,但降低了峰濃度水平,因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平,與單用LD相比,大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。第32頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三DDC抑制劑減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨(dú)使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC 抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOM
16、TDDC3-OMDLevodopaDopamine第33頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三COMT-I減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入 COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為 3-OMD第34頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三05001000
17、15002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少 30%)時(shí)間 (min)血漿中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第35頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 增加每日“開(kāi)”的時(shí)間*SEESAW: Parkinson Study Group, 1997Change in proportio
18、n of on time (%)Time (weeks) Withdrawal2 4 8 16 24051015*Change in daily on time (h)*B2481624WithdrawalTime (weeks)-0.500.51.01.52.0NOMECOMT: Rinne et al. 1998EntacaponePlacebo00.511.5Hours* UK-IRISH: Brooks et al. 2003Time (weeks)CELOMEN: Poewe et al. 2002On time (h)B26162499.51010.51111.512*Levodo
19、pa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo第36頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三Rinne et al. 1998Larsen et al. 2003左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 療效可持續(xù)至少達(dá)3年 從早晨第一劑左旋多巴開(kāi)始即可獲得益處Hours of benefit from morning levodopa dose22.22.42.62.83Nomecomtdouble-blindNomesafeopenbaseline603122436*Wash- out Levodopa/DDCI plus ent
20、acapone Levodopa/DDCI plus placebo第37頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三臨床研究運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開(kāi)”的時(shí)間增加了15-25%,“關(guān)”的時(shí)間減少了26-40%,一天開(kāi)的時(shí)間增加了1.5小時(shí)。減少了LD用量約16%第38頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三使用方法恩托卡朋由于半衰期短,應(yīng)隨每次口服LD時(shí)服用,每次均為200mg,每天不應(yīng)超過(guò)8片托卡朋,100mg,tid第39頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三COMT-I的副作用與LD相似,可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、精神癥狀異動(dòng)癥,主要
21、出現(xiàn)于用藥后的第一和第二天,降低LD用量約15-30%后異動(dòng)癥可被控制,不應(yīng)減少COMTI的用量腹瀉與便秘尿色改變藥品的代謝產(chǎn)物所致托卡朋有肝毒性,1-3%肝酶上升第40頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)(1)優(yōu)點(diǎn) 不需滴定,易于服用 減少“關(guān)”期,增加“開(kāi)”期 在對(duì)LD有效病人中改善了運(yùn)動(dòng)和 ADL積分 如在起始服用LD時(shí)就加用COMTI 可能降低發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)第41頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)(2)缺點(diǎn) 多巴胺副作用,特別是異動(dòng)癥 尿色改變 托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉 托卡朋與肝毒性有關(guān)第42頁(yè),共69頁(yè)
22、,2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三多巴胺激動(dòng)劑 多巴胺激動(dòng)劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類(lèi)藥物,其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。第43頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)性吸收,及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動(dòng)劑半衰期長(zhǎng),提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h,溴隱亭 48h)不進(jìn)行氧化代謝,不產(chǎn)生自由基目前推薦在臨床診為 PD 后首先使用激動(dòng)劑第44頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三溴隱亭 一項(xiàng)研究顯示,溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與L
23、D相當(dāng),此后療效低于LD第45頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三培高利特已退出中國(guó)市場(chǎng)原因:心臟瓣膜纖維化發(fā)生率增高5倍。第46頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三A Randomized Controlled Trial Comparing the Dopamine Agonist Pramipexole With Levodopa as Initial Dopaminergic Treatment for Parkinsons Disease (CALM-PD)Conducted by the Parkinson Study Group第47頁(yè),共
24、69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三CALM-PD研究目的 比較早期帕金森病患者應(yīng)用普拉克索或左旋多巴治療多巴胺能并發(fā)癥包括劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥、“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的發(fā)生情況Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938. 第48頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三Pramipexole非麥角類(lèi)D2和D3受體激動(dòng)劑試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率 Pramipexole組 28% LD組 51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率 Pramipexole組 10% LD組 31%第49頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三R
25、otigotine-一種貼劑第50頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長(zhǎng)效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能 刺激長(zhǎng)效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類(lèi)似短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少第51頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)與LD相比,溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用Ropi
26、nirole 能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第52頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三DR激動(dòng)劑的副作用 近期副作用-與LD相似 惡心、嘔吐,直立性低血壓和精神癥狀,起始用藥時(shí)出現(xiàn),數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。第53頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三 胃腸道-嗎丁啉 直立性低血壓-米多君,緩 慢改變體位 精神癥狀-抗精神病藥近期副作用的處理第54頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三DR激動(dòng)劑罕見(jiàn)的副作用 紅斑性肢痛癥,肺和腹膜后 纖維化,雷諾樣現(xiàn)象,主要見(jiàn) 于麥角類(lèi)激動(dòng)劑 睡眠發(fā)作第55頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4
27、點(diǎn)56分,星期三 安坦 一個(gè)廣泛使用的藥物第56頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三適用范圍多用于較年輕的患者( 60歲)靜止性震顫為主要的癥狀(對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢(shì)障礙無(wú)明顯療效)認(rèn)知功能正常第57頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三副作用中樞性記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺(jué)鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥口面部更易發(fā)生第58頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三副作用周?chē)钥诟梢暳δ:喙庋凵饔帽忝貝盒哪騼?chǔ)留前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過(guò)緩第59頁(yè),共69頁(yè),2022年,5月20日,4點(diǎn)56分,星期三抗膽堿藥的優(yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn) 一定的抗PD療效,尤其是震顫 可能減輕流涎 缺點(diǎn) 對(duì)PD的功能殘疾幾乎無(wú)效 認(rèn)知損害 可有撤藥反應(yīng) 毒蕈堿樣副作用第60
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