與原發(fā)性肝癌相關(guān)的藥物治療課件

1、與原發(fā)性肝癌相關(guān)的藥物治療河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院消化內(nèi)科 張瑞星原發(fā)性肝癌最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人民群眾的生命及健康男性發(fā)病率高于女性，全世界每年新發(fā)肝癌患者約60萬，居惡性腫瘤的第五位，東亞及環(huán)太平洋地區(qū)是肝癌高發(fā)地區(qū)，我國新發(fā)肝癌人數(shù)占全球人數(shù)一半以上，而在亞洲，我們占了每年新發(fā)病人數(shù)的80%以上。我國發(fā)病率高的原因在于乙肝患病人數(shù)多，丙型肝炎的發(fā)病率近年亦有明顯的上升趨勢原發(fā)性肝癌病理學(xué)分型原發(fā)性肝癌按病理學(xué)分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝癌。在我國，該病的主要類型是肝細(xì)胞肝癌，占原發(fā)性肝癌的90%以上。按腫瘤的形態(tài)可分為結(jié)節(jié)型、巨塊型和彌漫型肝癌。發(fā)病原因

2、主要是乙型和丙型肝炎病毒感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化。長期酗酒引起的酒精性肝硬化在南方地區(qū)，由于食用含黃曲霉毒素的霉變食物引起的肝癌水源污染也是我國一些地區(qū)肝癌高發(fā)的一個原因臨床表現(xiàn)早期，常常并沒有明顯的特異性癥狀，如右上腹不適、腹脹、乏力等，晚期，腹部腫塊、右上腹疼痛、腹水甚至并發(fā)癥治療主要有手術(shù)、局部消融治療、介入治療、放療、藥物治療等。手術(shù)包括手術(shù)切除和肝臟移植肝癌的治療往往牽涉到肝臟基礎(chǔ)病變和腫瘤兩方面，治療方案要求因人而異，不能一種模式、一概而論。同樣的腫瘤，在不同的病人可能就會有不同的、更適合他的治療方法，也就是我們常說的“個體化治療”藥物治療病因腫瘤的化療靶向藥物保肝治療核苷

3、(酸)類似物常見核苷類似物1. 拉米夫定 2. 恩替卡韋 3. 阿德福韋酯 4. 替比夫定 5. 替諾福韋核苷(酸)類似物治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測: （1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。核苷(酸)類似物密切關(guān)注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防

4、和處理：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)?？共《局委熗扑]意見HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療推薦意見代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA 104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期乙型肝

5、炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間 ：（1）對于基線HBV DNA2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個月；（2）基線HBV DNA水平較高（2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)。（3）對于預(yù)期療程12個月

6、的患者，可以選用拉米夫定（）或替比夫定（）。（4）對于預(yù)期療程更長的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（）。（5）核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。腫瘤的化療早在20世紀(jì)50年代起，多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（ADM）、5-氟脲嘧啶(5-Fu)、順鉑（PDD）和絲裂霉素（MMC）等，都曾經(jīng)試用來治療肝癌，但單藥有效率都比較低(一般10%)，可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，且沒有改善生存時間，迄今尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或方案。 目前認(rèn)為，對于沒有禁忌癥的PLC晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（Best support c

7、are, BSC），其主要適應(yīng)癥：（1）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動脈介入栓塞化療者；（3）合并門靜脈主干癌栓者。由于我國大多數(shù)患者具有乙肝和肝硬化背景，確診時往往已達(dá)晚期，生存期較短和預(yù)后極差，有必要去積極探尋高效低毒的新的系統(tǒng)化療及其與分子靶向藥物合理的聯(lián)合應(yīng)用。 腫瘤的化療TACE絲裂霉素-增加栓塞少 化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) N:正常值上限化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防化療前了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素 1.5 正常值上限（N）AKP、AST 和AL

8、T 2.5N（無肝轉(zhuǎn)移), 但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST 和/或 ALT 5N靶向藥物索拉非尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗HCC作用。索拉非尼能夠延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA的批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC；2008版NCCN指南也已經(jīng)將索拉非尼列為晚期HCC患者的一線治療藥物。 索

9、拉非尼常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級和4級不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對照組患者則分別為22%和6%。保肝治療肝功能檢查基本項(xiàng)目：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白以及總膽紅素的檢查。反映肝實(shí)質(zhì)損害的指標(biāo)ALT、AST反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)主要包括TBil、直間接膽紅素、尿膽紅素、尿膽原、血膽汁酸（TBA）、GT及ALP）等。反映

10、肝臟合成功能的指標(biāo)主要包括白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶及凝血酶原時間和活動度等理想的護(hù)肝藥物明顯抗炎作用組織學(xué)改善安全性與抗病毒藥協(xié)同針對肝實(shí)質(zhì)損害的治療血清轉(zhuǎn)氨酶主要有ALT和AST肝富含這兩種酶，只要有1%的肝細(xì)胞破壞，其所釋放的轉(zhuǎn)氨酶即足以使血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升1倍轉(zhuǎn)氨酶主要于肝細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)/外酶活性為5000/1肝細(xì)胞變性壞死時，肝內(nèi)酶釋放入血，引起血清中轉(zhuǎn)氨酶活力升高針對肝實(shí)質(zhì)損害的治療復(fù)方甘草酸苷（Compound Glycyrrhizin ）一）藥理作用 1.抗炎癥作用：（1）抗過敏作用 ；（2）對花生四烯酸代謝酶的阻礙2.免疫調(diào)節(jié)作用 3.對實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷的抑制作用 4.抑制病毒

11、增殖和對病毒的滅活作用 （二）不良反應(yīng) 休克、過敏性休克： 過敏樣癥狀（Anaphylaxis-likesymptom）： 假性醛固酮癥(Pseudoaldosteronism)針對肝實(shí)質(zhì)損害的治療多烯磷脂酰膽堿（Polyene Phosphatidyl choline）通過直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常 調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡 促進(jìn)肝組織再生 將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式穩(wěn)定膽汁。針對肝實(shí)質(zhì)損害的治療硫普羅寧（tiopronin）一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，能夠通過提供巰基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、對乙酰氨基酚等 造成的肝損害，并對慢性肝損傷的甘油三酯蓄積有抑制作用

12、。使肝細(xì)胞線粒體中ATP酶的活性降低，從而保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，改善肝功能。通過巰基與自由基的可逆結(jié)合，清除自由基。 不良反應(yīng)：偶見皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱等變態(tài)反應(yīng)。也有惡心、嘔吐、腹瀉和食欲減退等胃腸道反應(yīng)。反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標(biāo)丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Ademetionine1,4-Butanedisulfonate）腺苷蛋氨酸是人組織和體液中存在的一種生理活性分子。做為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與重要的生化反應(yīng)。 腺苷蛋氨酸的多重作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個方面： 1. 轉(zhuǎn)甲基： 使質(zhì)膜磷脂甲基化改善肝細(xì)胞膜的流動

13、性，增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶活性，促進(jìn)膽汁分泌和運(yùn)轉(zhuǎn)，同時參與神經(jīng)遞質(zhì)合成，可改善患者情緒。 2. 轉(zhuǎn)硫基：生成內(nèi)源性解毒劑，如半胱氨酸、谷胱甘肽、?；撬岬?，發(fā)揮解毒、抗氧化作用，減少肝細(xì)胞的損傷。 3. 轉(zhuǎn)丙胺基： 合成生物多胺，參與體內(nèi)代謝，調(diào)控肝細(xì)胞再生、增殖，加快肝功能修復(fù)。這些反應(yīng)有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。肝水解肽【成份】本品系由健康牛、豬的肝臟經(jīng)酶水解提取制得的含有多肽類、核酸類、氨基酸類物質(zhì)的無菌水溶液。【藥理毒理】本品能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，促進(jìn)正常肝細(xì)胞的增殖和再生，對四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，促進(jìn)病變組織恢復(fù)。 【適應(yīng)癥】用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的輔助治療 【禁忌】對本品過敏者禁用。肝昏迷、嚴(yán)重氮質(zhì)血癥及氨基酸代謝障礙者禁用。促肝細(xì)胞生長素成分：活性成份來源于健康的乳豬或未哺乳新生