系統(tǒng)性硬化肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展

1、系統(tǒng)性硬化肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展系統(tǒng)性硬化肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展系統(tǒng)性硬化systeislersis，SS是一種以疾病特異性抗體產(chǎn)生、微血管損傷，以及皮膚和/或內(nèi)臟進(jìn)展性纖維化為特征的自身免疫性疾病1。肺部受累是目前SS最主要的致死和致殘?jiān)颉Ｆ淅奂胺蔚谋憩F(xiàn)形式包括：間質(zhì)性肺疾病interstitiallungdisease，ILD、肺血管疾并慢性呼吸道疾病等。60%的SS患者有ILD的臨床表現(xiàn)，80%SS患者肺活檢有ILD病理表現(xiàn)；盡管只有15%的SS相關(guān)間質(zhì)性肺疾病SS-ILD患者開展為嚴(yán)重的肺功能限制性肺疾病，但其高病死率仍然嚴(yán)重威脅硬皮病患者的生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2/3以上的SS患者有肺部受

2、累，SS患者死亡原因中肺受累占23%。SS肺本文由論文聯(lián)盟搜集整理損害治療困難，尤其是晚期患者，為進(jìn)步對該病的認(rèn)識，現(xiàn)將SS肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。1中醫(yī)研究現(xiàn)狀SS肺損害主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化pulnaryfibrsis，PF和肺動脈高壓pulnaryarterialhyper-tensin，PAH。中醫(yī)學(xué)無SS肺損害病名。?素問痹論?：凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿，喘而嘔。?癥因脈治肺痹?闡述更詳細(xì)：肺痹之癥，即皮痹也，煩滿喘嘔，逆氣上沖，右脅刺痛，牽引缺盆，右臂不舉，痛引腋下。這些描繪均類似SS肺損害的表現(xiàn)，故本病當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)肺痹范疇。1.1病因病機(jī)1.2中醫(yī)藥治療提出毒損肺絡(luò)理論

3、，治療上重視通補(bǔ)肺絡(luò)，將肺痹分為早期和晚期。早期多有六淫襲肺，損傷絡(luò)脈，血瘀阻絡(luò)，氣機(jī)升降失常，而發(fā)生咳喘，治療上以辛以通之為根底，根據(jù)外邪不同，分為辛溫散寒通絡(luò)、辛涼化痰通絡(luò)、清熱潤燥通絡(luò)；晚期邪氣郁久成毒阻絡(luò)，正氣耗傷，故在通的根底上，注重補(bǔ)虛，如用益氣活血通絡(luò)之黃芪、川芎、地龍、桂枝等，或補(bǔ)肺腎之熟地黃、山茱萸、冬蟲夏草、當(dāng)歸等，益氣養(yǎng)陰之沙參、太子參、牡丹皮等。張鳳山8認(rèn)為，邪氣在表不解，內(nèi)入于肺，氣血不行，肺絡(luò)不通，而發(fā)為本玻治療上通補(bǔ)并用，提倡補(bǔ)氣活血通絡(luò)，臨床上分為兩期，急性加重期加魚腥草、桔梗、法半夏，清熱化痰，開宣肺氣；慢性遷延期加桑白皮、沙參、麥冬，益氣養(yǎng)陰。心肺氣虛血瘀證

4、，方用八珍湯加減，以心肺雙補(bǔ)，益氣活血；氣陰兩虛、血脈瘀阻證，方用生脈散合天王補(bǔ)心丹加減，以益氣養(yǎng)陰，活血祛瘀通絡(luò)；心脾腎陽虛、水泛血瘀證，方用真武湯合苓桂術(shù)甘湯加減，以溫陽活血利水；陰陽俱虛證，方用參附湯合生脈散加減，以大補(bǔ)陰陽，回陽救逆。2西醫(yī)研究現(xiàn)狀2.1發(fā)病情況SS為死亡率較高的結(jié)締組織疾病之一，肺損害為最主要的死因。TyndallAJ等11分析了歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟硬皮病實(shí)驗(yàn)研究組中心234例SS死亡患者發(fā)現(xiàn)，PF占35%，PAH占26%。SS肺損害主要表現(xiàn)占肺間質(zhì)性病變ILD，其次為PAH，而PF在SS-ILD中最常見。美國和歐洲的資料顯示，SS-ILD的發(fā)生率約占30%37%，而PA

5、H僅次于ILD，約占15%35%。PAH既可以由長期的PF引起，即繼發(fā)性PAH，也可獨(dú)立于SS-ILD，即孤立性PAH12。2.2發(fā)病機(jī)制TIPs除抑制Ps的活性外，還能刺激FB增生。SS患者TIPs表達(dá)上調(diào)及Ps表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致E不能正常降解，過量E沉積于肺組織15。TGF-是組織纖維化的始動因子，可促進(jìn)FB增殖并分化為F，F(xiàn)反過來又促進(jìn)TGF-的分泌。其中TGF-1與PF關(guān)系最為親密，通過抑制Ps的活性，促進(jìn)TIPs發(fā)揮作用，從而引起膠原的沉積而導(dǎo)致纖維化16。此外，長期PF導(dǎo)致肺血管床明顯減少，嚴(yán)重影響氣體交換過程，導(dǎo)致低氧血癥的發(fā)生，肺間質(zhì)和支氣管周圍纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生均可造成管腔

6、的狹窄，繼而血流變慢，阻力增加，各種因素共同導(dǎo)致肺動脈壓增高，開展為繼發(fā)性PAH20。2.3生物學(xué)標(biāo)記物與SS肺損害B型腦利鈉肽BNP主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，注意肌細(xì)胞受到刺激如牽拉時(shí)，在酶的作用下分解成無活性的N-末端B型腦鈉肽前體NT-pr-BNP和有活性的BNP，兩者均可評價(jià)SS-PAH的嚴(yán)重程度，血清BNP20plL-1的患者的死亡率為BNP4plL-1的患者的14倍，NT-pr-BNP與皮膚硬化及限制性通氣障礙程度成正比，更常用于評估SS-PAH嚴(yán)重程度21-22。血清肺泡外表活性蛋白ASP-A、肺泡外表活性蛋白DSP-D是另一系列有價(jià)值的SS-ILD血清生物學(xué)標(biāo)記。兩者均由型肺

7、泡上皮細(xì)胞和氣道lara細(xì)胞分泌，SP-A與肺活量、一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)，較SP-A更敏感，SP-D結(jié)合胸部X線片診斷SS-ILD，敏感性增加至97%。血清SP-D程度90ngL-1的患者更容易發(fā)生肺泡炎和肺部磨玻璃樣變23。肺泡型上皮細(xì)胞外表抗原KL-6是一種大分子量糖蛋白，由型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管細(xì)胞表達(dá)，可反映肺泡損傷程度。BnellaF等24認(rèn)為，血清KL-6與HRT肺纖維化評分、皮膚受累程度和SS疾病活動指數(shù)成正相關(guān)，比SP-D更敏感。2.4自身抗體與SS肺損害SS患者體內(nèi)可以檢測到一些特異性的自身抗體，不僅有助于早期診斷，還可預(yù)測疾病預(yù)后。如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體抗Sl-70抗體陽性的

8、患者多開展為dSS，更易發(fā)生孤立性PAH和PF，其滴度與PF的程度有關(guān)25?？筊NA聚合酶抗體陽性的患者容易發(fā)生腎危象，但不易發(fā)生PF。由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能有效預(yù)防腎危象，故此抗體陽性提示預(yù)后良好。此外，抗組蛋白抗體AHA、抗心磷脂抗體AL、抗U1核糖核蛋白抗體抗U1RNP抗體、抗U3核糖核蛋白抗體抗U3RNP抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體AEA陽性的患者更容易發(fā)生孤立性PAH。抗U1RNP抗體可通過尚未說明的分子免疫途徑引起肺動脈血管壁的增殖，從而參與PAH的形成。血清AL程度與肺動脈壓程度成正比，可作為評估PAH嚴(yán)重性的血清學(xué)標(biāo)志。AEA與PAH、PF相關(guān)，其機(jī)制主要是通過活化aspase3通路和增加原纖維蛋白-1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管受損26。目前，這些抗體仍在研究階段，詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。2.5治療進(jìn)展了一項(xiàng)長達(dá)6年涉及92例SS-PAH患者的研究，結(jié)果說明，波生坦對血流動力學(xué)指標(biāo)、心功能分級及生存率明顯改善。用西地那非治療56例PAH患者，12周后患者6T增加44，PAP下降6Hg1Hg=0.133kPa。等31報(bào)道了1例24歲女性dSS患者，予I100g，3個(gè)月后患者皮膚變軟，呼吸困難明顯改善，F(xiàn)V占預(yù)計(jì)值由48%進(jìn)步到52%。但目