PIVKA-II與肝細胞癌臨床醫(yī)學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)資料

1、肝細胞癌在日本的現(xiàn)狀和血清腫瘤標(biāo)志物特別是異常凝血酶原(PIVKA-II)的作用日本肝病醫(yī)學(xué)會理事會前理事長(醫(yī)學(xué)會主席)國際肝膽胰疾病雜志HBPDINT（中國）國際編委 每年死于HCC的人數(shù)32,000/ 1.20億 (總?cè)丝? 380,000/ 13.00億 (中國) 引起HCC的原因 肝炎病毒感染 HCV 80% 60% 10% (中國) HBV 10% 10% 90% (中國) 非乙型和丙型肝炎病毒感染 5% 25% 酒精 非酒精性脂肪性肝炎 (糖尿病)肝細胞癌(HCC)在日本的情況 HCC在日本九州的情況(n=12,025)(H. Yatsuhashi, 2012)日本糖尿病患者的死

2、亡原因缺血性心臟病腦血管疾病肺炎HCC肝硬化糖尿病性腎病肺癌胰腺癌全身感染胃癌10.2 %9.8 %9.6 %8.6 %6.8 %5.3 %4.8 %4.7 %4.4 %3.5 %024681012 (%)13.3 %N=18,385 (19912000)(Hotta G; Diabetes 50: 47-61, 2007)糖尿病和肝損傷內(nèi)臟脂肪單純性脂肪肝胰島素抵抗肝硬化HCC非酒精性脂肪性肝炎II型糖尿病肥胖PIVKA-II維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白 (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脫-羧基凝血酶原

3、Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP)PIVKA-II在以下患者的血清中出現(xiàn) - 維生素K缺乏- 使用華法林治療- HCC 1984年首次被描述為腫瘤標(biāo)志物原發(fā)性肝癌的一種血清標(biāo)志物脫-羧基(異常)凝血酶原Howard A. Liebman, 等: 在經(jīng)活檢確實為肝細胞癌的76個患者中，我們發(fā)現(xiàn)有69個患者(91%)的血清含有脫-羧基凝血酶原，一種異常的凝血酶原(異常凝血酶原的平均水平為900ng/ml)。相反，在慢性活動性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或轉(zhuǎn)移性肝癌患者(平均水平 42ng/ml)中，異常凝血酶原的水平很低，且在正常人中檢測不到。 在5個使

4、用維生素K治療的患者中，異常凝血酶原含量沒有降低，說明它的出現(xiàn)并不是因為維生素K缺乏導(dǎo)致。行腫瘤手術(shù)切除術(shù)的2名患者和1名使用化療的患者，其血清異常凝血酶原濃度顯著降低，而在疾病復(fù)發(fā)后又隨之增加。血清甲胎蛋白的含量與異常凝血酶原水平基本不具相關(guān)性。在76名患者中，經(jīng)異常凝血酶原和甲胎蛋白的聯(lián)合檢測，有64名患者(84%) 確診為肝細胞癌。異常凝血酶原在原發(fā)性肝癌的實驗室診斷中是有用的。 (N Engl J Med 1984; 310:1427-31.)PIVKA-II的濃度(正常人,肝細胞癌,慢性活動性肝炎,轉(zhuǎn)移性腫瘤)PIVKA-II (ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常HCC

5、M. Carcinoma100,00010,0001,0001002030030(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427, 1984)CAH使用抗PIVKA-II抗體后，HCC細胞中PIVKA-II的組化形態(tài)(K. Tanikawa, et al)使用抗PIVKA-II抗體后，HCC細胞中PIVKA-II在電子顯微鏡下的形態(tài)(K. Tanikawa, et al)PIVKA-II試劑盒的研發(fā)歷史Motohara K., et al, Effect of vitamin K administration on a carboxy prothrombin (PIVK

6、A-II) levels in newborns., Lancet, 2, 242-244, 1985 Liebman H.A., et al, Des-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma. ,NEJM, 310, 1427, 1984Fujiyama S., et al., Plasma abnormal prothrombin as a marker of hepatocellular carcinoma., Cancer ,61 , 1621, 1988

7、Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC. Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997 CLEIACLEIA:化學(xué)發(fā)光酶免疫分析方法PIVKA-II的臨床作用HCC的診斷高危人群的篩查HCC的預(yù)后判斷治療效果評估(切除術(shù), 消融術(shù),經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞)治療后復(fù)發(fā)的早期檢測HCC的分類提示HCC侵犯血管提示HCC侵犯門靜脈 組織學(xué) 活體組織檢查 影像學(xué) 超聲波檢查 CT 血管造影術(shù)

8、等等 腫瘤標(biāo)志物 甲胎蛋白（AFP） PIVKA-II 甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）HCC的診斷慢性肝病患者的AFP水平(T. Kumada, 2010)1101001,00010,000(ng/ml)9/71 (12.7%)17/90 (18.9%)5/13 (38.5%)3/14 (21.4%)37/82 (45.1%)20200慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T. Kumada, 2010)0/71 (0.0%)2/90 (2.2%)0/13 (0.0%)2/14 (14.3%)

9、39/82 (47.6%)101001,00010,000(mAU/ml)40慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的AFP-L3水平(T. Kumada, 2010)0/71 (0.0%)1020304050607080(%)01/90 (1.1%)0/13 (0.0%)0/14 (0.0%)18/82 (22.0%)10慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)(H. Kobashi, 2005)AFP、 PIVKA-II和HCC腫瘤大小的關(guān)系A(chǔ)FPP

10、IVKA-II腫瘤大小腫瘤大小HCC (-)HCC (-)-3 cm3-5 cm5 cm-3 cm3-5 cm5 cm-1101001,00010,000100,0001,000,000(ng/ml)(mAU/ml)1101001,00010,000100,0001,000,000PIVKA-II(T. Kumada, 2010)AFPHCC分期與腫瘤標(biāo)志物陽性率 (%) 的關(guān)系 (n=712)100%80%60%40%20%0%100%80%60%40%20%0%I期 II期III期IV期I期48.146.966.179.688.030.152.366.7 II期III期IV期血清AFP水平

11、和血清PIVKA-II水平間的關(guān)系PIVKA-II (mAU/mL)AFP (ng/mL)Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC. Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997 1000100101011001000PIVKA-II和AFP互為補充Mitaetal. Cancer 821643,1998小的單體HCC，最大直徑小于2cm 腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用監(jiān)測 & 診斷治療評估治療

12、后隨訪跟蹤 對乙型肝炎或HCC相關(guān)的慢性肝病患者，每36個月跟蹤監(jiān)測一次 超聲波檢查和腫瘤標(biāo)志物(AFP& PIVKA-II)，以進行HCC的早期診斷。HCC的早期診斷 直徑10 mmPIVKA-II小幅上升患者中HCC的早期發(fā)現(xiàn)（直徑10mm） HCC的發(fā)病率隨著慢性丙肝的進展而增加慢性肝炎HCC的年發(fā)病率1.50.53.07.0F1 肝硬化HCC正常20-30 %0正常肝硬化慢性肝炎F2 F3HCC 化療 - 索拉非尼 局部消融 經(jīng)皮酒精注射療法（PEIT） 射頻消融術(shù)（RFA） 肝動脈栓塞 放療 (離子束) 手術(shù)切除 移植HCC的治療(S. Kawasaki, 2010)日本的HCC治療

13、指南HCC肝損傷級別腫瘤個數(shù)腫瘤大小治療方法A, B (Child-Pugh)C單發(fā)2, 34以上1-33cm4以上3cm 3cm切除局部治療切除局部治療肝動脈栓塞 肝動脈化療肝移植切除肝動脈化療姑息療法大阪紅十字醫(yī)院HCC治療方式的變化 (Y. Osaki, 2013)1980s-TAE/TAI1990s -PEIT2000s -RFA索拉非尼RFA: 射頻消融術(shù)PEIT: 經(jīng)皮酒精注射療法TAI: 經(jīng)肝動脈化療TAE: 經(jīng)肝動脈栓塞OPE: 手術(shù)切除PEIT (n=147)腫瘤直徑小于2cm的HCC患者PEIT治療后的生存率5 y 69%7y 49%100123456789(year)(%

14、)806040200(K. Tanikawa, 1998)HCC患者RFA治療后的生存率(S. Shiina, 2004）5432100102030405060708090100(%)n=4341 y 95 %2 y 88 %3 y 78 %4 y 68 %5 y 56 %(y)手術(shù)前和手術(shù)兩周后血中PIVKA-II的變化(mAU/mL)PIVKA-IIAFP(ng/mL)后104102前10310210103后前Sakon M., Monden M. et al., Jpn J Gastroenterol Surg 91 , 588-593, 1990HCC患者肝切除后的生存率(K. Miyatani: Rinsho & Kenkyu 88: 969-973, 2011)PIVKA-II 300mAU/ml (n=106)P=0.0003生存率806040200012345(y)(%)肝切除后的年數(shù)肝臟移植后HCC的復(fù)發(fā)(K. Miyatani, 2011)PIVKA-II 300mAU/ml (n=24)5P0.000102040608043210100移植