腫瘤熱療的生物學(xué)機(jī)制

1、腫瘤熱療的生物學(xué)機(jī)制【摘要】熱療作為治療腫瘤的一種重要手段目前已越來越引起人們的關(guān)注，本文就腫瘤熱療所涉及到的生物學(xué)機(jī)制如腫瘤血管血供、ph值、腫瘤細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、機(jī)體免疫及HSP、P53、Bl-2分子等方面的改變作一簡要綜述。【關(guān)鍵詞】熱療；細(xì)胞凋亡；免疫；HSP自從1866年德國醫(yī)生Bush首先報(bào)道1例經(jīng)病理證實(shí)的面部肉瘤，因2次高熱感染丹毒后腫瘤消失病人存活以來，有關(guān)熱療治療腫瘤的報(bào)道屢見不鮮，尤其是在過去的20年間，隨著根底研究的深化，熱療這一古老的療法得到了迅速開展，目前腫瘤熱療在臨床上已得到較廣泛的應(yīng)用，并顯出良好的療效1，2，人們對(duì)熱療的生物學(xué)機(jī)制也有了更深化的認(rèn)識(shí)

2、。本文就此作一綜述。1熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用1.1細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞膜是熱療的靶器官，受熱后細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化以及阻礙經(jīng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和細(xì)胞外表受體的功能，而且腫瘤細(xì)胞膜的膽固醇含量較正常細(xì)胞低，膜流動(dòng)性較強(qiáng)，故對(duì)熱療更為敏感。熱療還可導(dǎo)致細(xì)胞骨架損傷，引起細(xì)胞內(nèi)a2濃度升高，主要表現(xiàn)為對(duì)細(xì)胞形態(tài)、有絲分裂器、細(xì)胞核及其核仁等的破壞。1.2細(xì)胞器功能受損高熱時(shí)，許多細(xì)胞器功能受損，如線粒體構(gòu)造破壞、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫顆粒，溶酶體活性升高，影響了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝，使細(xì)胞內(nèi)呼吸受抑制，進(jìn)一步促細(xì)胞死亡。1.3細(xì)胞蛋白及核酸合成受抑高溫能抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA

3、的合成，使聚合酶失活、染色體畸變，在細(xì)胞死亡之前細(xì)胞內(nèi)難以進(jìn)展大分子的合成，故使細(xì)胞難以修復(fù)，但RNA和蛋白合成在熱療停頓后可較快的恢復(fù)，DNA合成那么長時(shí)間受抑制3。熱療還可損傷與DNA結(jié)合的染色體蛋白，引起核基質(zhì)內(nèi)變性蛋白的聚集，進(jìn)而影響了包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及hnRNA處理等的分子功能。1.4誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡熱療可通過以上所述的細(xì)胞毒作用，并通過加強(qiáng)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，以p53依賴和非依賴方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。大量體外實(shí)驗(yàn)證明，4245高溫可促使多種腫瘤細(xì)胞凋亡4。Takau等研究發(fā)現(xiàn)熱療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的出現(xiàn)總是伴隨1期細(xì)胞下降，故推測(cè)熱療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡出如今細(xì)胞周期的1期。1.5細(xì)

4、胞周期阻滯多項(xiàng)研究示熱療可引起細(xì)胞周期阻滯5，6，熱療后DNA聚合酶解聚，使DNA和RNA合成受抑，核分裂減少，同時(shí)熱療可誘導(dǎo)野生型p53、p21等的表達(dá)，進(jìn)一步抑制多種周期素一細(xì)胞周期依賴激酶復(fù)合物的激酶活性，從而引起G1期阻滯，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展。2熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的間接殺傷作用2.1對(duì)腫瘤血管血流影響腫瘤內(nèi)的血管、血流與正常組織顯著不同，有以下特點(diǎn)7：(1)血管豐富，但形態(tài)異常，血管扭曲雜亂，血流阻力大，隨著腫瘤的增大，血管受壓，容易形成血栓和閉塞。腫瘤生長速度大于血管增生速度，導(dǎo)致腫瘤中心組織缺血壞死。(2)腫瘤組織的毛細(xì)血管壁由單層內(nèi)皮細(xì)胞和缺乏彈性基膜的外膜組成，在高熱、壓力增高的情況

5、下脆弱易破裂。(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，部分由腫瘤細(xì)胞襯覆，細(xì)胞增生向管腔內(nèi)突起引起阻塞。(4)腫瘤毛細(xì)血管具有很多血竇，在常溫下就處于開放狀態(tài)，溫度升高后血流并沒有明顯增加。(5)腫瘤血管神經(jīng)感受器不健全，血管對(duì)熱感受性差。上述特點(diǎn)致使腫瘤血流速度緩慢，血流量低，常為鄰近正常組織的10左右，熱療時(shí)正常組織有良好的血液循環(huán)，并能充分散熱，溫度升高不顯著；而腫瘤組織那么散熱困難，熱量聚集，致使溫度顯著升高。研究證實(shí)腫瘤組織的溫度可以高于正常組織510，而且腫瘤中心的溫度高于其周邊的溫度，不均勻度達(dá)115以上，保證了部分高熱能殺滅腫瘤細(xì)胞，而且熱療后腫瘤組織血供更加減少導(dǎo)致氧分壓進(jìn)一步降低，嚴(yán)重影

6、響了腫瘤組織的正常代謝，導(dǎo)致酸性產(chǎn)物大量蓄積，腫瘤內(nèi)pH值降低。而低氧、低營養(yǎng)和低pH狀態(tài)是增加細(xì)胞對(duì)熱敏感的良好環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞更易被殺滅9。另外，熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其產(chǎn)物的表達(dá)，從而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮增生及細(xì)胞外基質(zhì)的再塑形，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。Saaji等8對(duì)體外培養(yǎng)的HT-1080細(xì)胞在42加熱4h并在37孵育24h后，發(fā)現(xiàn)VEGF(VEGFl21、VEGFl68、VEGFl89)及其產(chǎn)物均下降。另外對(duì)腫瘤病人進(jìn)展42的全身熱療，發(fā)現(xiàn)血清VEGF亦下降。2.2對(duì)pH值影響高溫抑制了腫瘤細(xì)胞的呼吸，導(dǎo)致無氧糖酵解增加而使乳酸濃度增加，致pH降低，pH降低促進(jìn)

7、溶酶體數(shù)量增多、活性升高，從而加速腫瘤細(xì)胞的自我消化和死亡過程。pH降低又使琥珀酸脫氫酶(SDH)、DNA聚合酶b、DNA修復(fù)酶等酶系活性降低，進(jìn)而抑制DNA、RNA和蛋白合成，同時(shí)也使細(xì)胞膜構(gòu)造不穩(wěn)定，小分子蛋白外溢，最后導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡或死亡。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)，低pH環(huán)境有助于熱療引發(fā)的癌細(xì)胞凋亡和對(duì)癌細(xì)胞周期的干擾，有明顯增加熱療殺滅癌細(xì)胞的作用9，使其更不耐受高溫，它最顯著的增敏溫度為4242.5?；铙w腫瘤比體外腫瘤敏感，大腫瘤較小腫瘤敏感，腫瘤中心較腫瘤周邊敏感。EnginK等研究示pH值與腫瘤的完全緩解率(R)呈顯著負(fù)相關(guān)：pH值介于6.006.80時(shí)，R=100%；pH值介于7.21

8、7.52時(shí)，R=50%，P=0.002。Tshi等10用耐酸的人上頜部癌細(xì)胞(I-3-PH)，在pH值6.8時(shí)，44加熱后48h測(cè)定，癌細(xì)胞凋亡增加約54；而在pH值7.4時(shí)為24。2.3對(duì)機(jī)體免疫的影響研究顯示熱療能激發(fā)機(jī)體免疫，引起自身抗腫瘤作用，并抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。即使是部分熱療，也有這樣的作用，而且不管對(duì)原發(fā)灶還是對(duì)轉(zhuǎn)移灶熱療均能產(chǎn)生免疫刺激，導(dǎo)致部分及遠(yuǎn)處病灶的消亡11，此即腫瘤熱療的異位效應(yīng)(abspaleffet)。熱療可增強(qiáng)NK細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性及免疫才能并促進(jìn)IL-6、IL-8、TNF等細(xì)胞因子的合成12。全身熱療BH還可以促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞粘附分子-1(IA-1)

9、的表達(dá)，增加淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞(LAK)的反響。熱療可能通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：(1)部分熱療直接破壞腫瘤組織，消除了體內(nèi)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的多種免疫抑制因子(如封閉因子、巨噬細(xì)胞挪動(dòng)抑制因子等)的來源，使機(jī)體恢復(fù)對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答反響；(2)熱療后腫瘤細(xì)胞變性、壞死的分解產(chǎn)物被機(jī)體吸收，作為一種抗原刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫；(3)部分熱療是一種物理性損傷因素，會(huì)引起非特異性炎癥反響，炎癥反響可通過IL-1等可溶性細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫反響；(4)腫瘤的免疫原性低下是腫瘤免疫逃逸的原因之一。研究說明熱療不會(huì)使靶區(qū)內(nèi)所有抗原消失，且高溫可以增加膜脂流動(dòng)性，使細(xì)胞膜脂質(zhì)中的抗原流動(dòng)性增加，積聚在細(xì)胞膜

10、外表，有利于抗體、補(bǔ)體與抗原結(jié)合。高溫也能阻止抗原抗體復(fù)合物脫落，使免疫效應(yīng)對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用；(5)細(xì)胞外表負(fù)電荷高是癌細(xì)胞的重要特性之一。癌細(xì)胞外表負(fù)電荷的增加，可導(dǎo)致細(xì)胞接觸抑制消失，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。適度的加溫可使癌細(xì)胞外表負(fù)電荷不可逆降低，能使癌細(xì)胞增殖減慢，轉(zhuǎn)移減少，并且有助于免疫細(xì)胞接觸而吞噬癌細(xì)胞；(6)還有學(xué)者認(rèn)為熱療可以刺激細(xì)胞因子的生成，通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。近年來研究發(fā)現(xiàn)熱療不僅可以使腫瘤細(xì)胞凋亡，而且促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量的HSP，而HSP又與進(jìn)步機(jī)體的免疫功能親密相關(guān)13詳細(xì)見HSP中所述。總之，熱療改變了腫瘤細(xì)胞的免疫原性，使機(jī)體

11、的監(jiān)視系統(tǒng)得以認(rèn)識(shí)，改變了抗原性的腫瘤細(xì)胞，從而引發(fā)免疫反響，起到殺傷腫瘤的作用。3熱療的分子機(jī)制3.1HSP熱休克蛋白(HSP)在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化、基因轉(zhuǎn)錄等功能方面發(fā)揮重要作用。與多種蛋白質(zhì)形成復(fù)合體，并通過其結(jié)合和解離參與靶蛋白的折疊、亞基間裝配、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及降解，以調(diào)節(jié)靶蛋白的活性和功能。故又被稱為是“伴侶蛋白。根據(jù)同源程度及分子量大小可分為HSPll0、HSPg90、HSP70、HSP60、小分子HSP及泛素等幾個(gè)家族。研究說明HSP具有抗腫瘤活性，與以下免疫機(jī)制有關(guān)14：(1)HSP70與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特異性抗原肽結(jié)合形成多肽復(fù)合物，通過抗原提呈細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)外表的特

12、異性高親和受體，介導(dǎo)抗原肽進(jìn)入抗原提呈細(xì)胞，而抗原肽與胞內(nèi)H分子形成復(fù)合物，并在抗原提呈細(xì)胞AP外表呈現(xiàn)，被T細(xì)胞識(shí)別，激發(fā)抗腫瘤細(xì)胞特異性反響；HSP70還可以促進(jìn)Th細(xì)胞向Thl細(xì)胞轉(zhuǎn)化，調(diào)整腫瘤患者機(jī)體的免疫狀態(tài)；(2)通過激活TL(D8+)細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞；(3)NK細(xì)胞無需致敏、補(bǔ)體激活和抗原誘導(dǎo)，可以通過識(shí)別H類樣分子(如HSP70家族蛋白)而發(fā)揮作用。對(duì)腫瘤細(xì)胞應(yīng)激處理后的一些體外細(xì)胞毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可以通過細(xì)胞毒性作用殺傷一些腫瘤細(xì)胞；(4)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)可以不受H分子的限制性。HSP70可作為抗原遞呈分子，將腫瘤抗原呈遞到細(xì)胞外表，使T細(xì)胞活化，從而發(fā)揮殺傷細(xì)胞

13、效應(yīng)；(5)通過誘導(dǎo)PBs和T細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如TNF-、IL-1、IL-2、IL-8、IFN-到達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長及殺傷腫瘤細(xì)胞的目的；(6)HSP70還可以活化補(bǔ)體系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤的作用。目前，通過腫瘤組織提取或基因工程消費(fèi)的HSP70-抗原肽復(fù)合物，作為疫苗免疫機(jī)體而激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫的方法在動(dòng)物試驗(yàn)和臨床中都已開展，并獲得了一定進(jìn)展，使動(dòng)物的存活期明顯延長，并使腫瘤患者體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤免疫15。HSP具有保護(hù)細(xì)胞免受熱療的細(xì)胞毒作用。HSP與HSF(heatshkfatr)形成復(fù)合物，加熱下HSP從HSP/HSF復(fù)合物別離，與熱變性蛋白結(jié)合，起保護(hù)作用。另外HSP可影響TNF、高

14、熱引起的JNK(-jun激酶)凋亡信息通路的激活，HSP的高表達(dá)，使SPAK/JNK活化抑制，主要為阻斷下游信息的傳遞；另外tp53包含一個(gè)HSP結(jié)合域，HSP的上調(diào)可抑制p53的功能，從而減少凋亡16。第1次加熱后引起細(xì)胞對(duì)后繼加熱產(chǎn)生的抗拒現(xiàn)象稱為熱耐受性。熱耐受是熱療中普遍存在的生物現(xiàn)象。HSP與熱耐受親密相關(guān)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)HSPs的表達(dá)，細(xì)胞對(duì)熱療的敏感性下降；反之，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)HSPs的表達(dá)，那么可進(jìn)步熱敏感性。HSP可能通過發(fā)揮其分子伴侶、抗氧化、抗凋亡、協(xié)同免疫作用來誘導(dǎo)熱耐受17。3.2p53p53與熱誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞調(diào)亡親密相關(guān)。野生型p53(tp53)的腫瘤細(xì)胞比缺失或突變型

15、p53的熱敏性高，tp53的表達(dá)可增加20的腫瘤熱敏感性，所以p53狀態(tài)是熱敏感性的一個(gè)決定性因素18，為影響熱誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的主要因子。熱療后，經(jīng)p53信號(hào)傳導(dǎo)，激活aspase-3，經(jīng)過一系列鏈級(jí)反響，aspase家族相繼激活，后者再激活A(yù)D(aspase-ativeDnase)，它為誘導(dǎo)凋亡的最后效應(yīng)子，引起PARP(多聚核糖ADP聚合酶)、核肌層蛋白、肌動(dòng)蛋白等蛋白的分解、DNA分解，最后致腫瘤細(xì)胞凋亡。p53還可通過調(diào)節(jié)其下游基因如Bax、Fas/Apl-1和PAG608(p53assiategene608，編碼核鋅脂蛋白)等，使它們?cè)跓岑熀蟊磉_(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的增加19

16、。另外tp53在熱療引起的細(xì)胞周期阻滯中也發(fā)揮了重要作用。p53蛋白控制著細(xì)胞周期的重要檢查點(diǎn)G1期，當(dāng)熱療致腫瘤細(xì)胞DNA損傷后，野生型p53tp53被激活，而作為p53下游的靶分子，p21af1啟動(dòng)子上有p53的結(jié)合位點(diǎn)，那么p53作為轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)p21af1的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯于G1期。另外p53能結(jié)合特殊DNA序列-基因啟動(dòng)區(qū)域，從而調(diào)節(jié)AF1表達(dá)(ild-typep53ativefragentl)，它是一種重要的正性調(diào)節(jié)p53依賴的G1期阻滯的因子，熱療可誘導(dǎo)AF1基因的表達(dá)，使AF1增加，并增加p53與AF1上游的特異性結(jié)合位點(diǎn)p53n的結(jié)合活性，激活其表達(dá)，它結(jié)合并抑制多種周期

17、素細(xì)胞周期依賴激酶復(fù)合物的激酶活性，抑制其底物的磷酸化，從而引起G1期阻滯，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展。3.3bl-家族bl-2基因家族作用于各種凋亡途徑共同的最后通道，調(diào)控細(xì)胞凋亡，在熱療引起的腫瘤細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用20。bl-2及bax可能通過以下途徑調(diào)節(jié)熱誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生：(1)bl-2與bax可行成異源二聚體，當(dāng)細(xì)胞中bax高表達(dá)時(shí)形成bax同源二聚體，加速細(xì)胞凋亡，反之，bl-2高表達(dá)時(shí)，形成bl-2同源二聚體，抑制細(xì)胞凋亡。熱療后，bl-2幾乎未變或輕度下降，而bax增加，產(chǎn)生baxbax同源二聚體，引起凋亡增加。(2)bl-2與Apaf-1結(jié)合，抑制Apaf-1與半胱氨酸天冬氨

18、酸酶前體的結(jié)合，阻止酶活化及凋亡發(fā)生。而當(dāng)細(xì)胞承受熱療后，促凋亡蛋白bax能將Apaf-1從死亡抑制蛋白bl-2上游離下來，參與半胱氨酸天冬氨酸酶的活化，促凋亡的發(fā)生。(3)細(xì)胞凋亡過程中，細(xì)胞色素釋放致胞漿內(nèi)，加速Apaf-1構(gòu)造的改變，使之與半胱氨酸天冬氨酸酶前體結(jié)合并激活之。高表達(dá)bl-2能阻止細(xì)胞色素從線粒體上釋放致胞漿內(nèi)并可抑制線粒體膜的去極化和膜損傷發(fā)生。而熱療后bax蛋白高表達(dá)那么能促進(jìn)線粒體通透性改變或在線粒體外膜上打孔誘發(fā)細(xì)胞凋亡。(4)熱誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中核酸內(nèi)切酶的活化可能依賴于胞內(nèi)a2，bax通過升高細(xì)胞器膜通透性，促進(jìn)a2外流調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。(5)bax為p53依賴性

19、凋亡的下游物質(zhì)，熱療后，p53上調(diào)與bax上游的p53n結(jié)合，激活Bax使其增加而促使腫瘤細(xì)胞凋亡19。3.4其他相關(guān)基因-fs基因?yàn)榧?xì)胞原癌基因，其產(chǎn)物本身是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，可引起腫瘤增殖。多項(xiàng)研究顯示在發(fā)熱的早期，就伴有-fs的表達(dá)21。在Burkitt淋巴瘤中，熱誘導(dǎo)的凋亡伴有-fsRNA升高，43加熱30in后6h測(cè)定，60的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，如加熱與穩(wěn)定狀態(tài)的-fsRNA表達(dá)結(jié)合運(yùn)用，可增加10倍凋亡作用，-fsRNA可上調(diào)熱誘導(dǎo)的凋亡作用22。在成熟胞漿的-fsRNA半衰期為9in，熱療后它的非翻譯區(qū)的富含A+U序列的保存區(qū)與短期(shrt-live)蛋白互相作用，不穩(wěn)定替代或移去非

20、翻譯區(qū)的3部分，可延長-fsRNA半衰期。由于穩(wěn)定的-fsRNA程度增加，那么-fs蛋白表達(dá)增加，其在核內(nèi)出現(xiàn)，參與熱誘導(dǎo)凋亡22。目前研究說明，ts1基因是一種轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，在鼠和人的腫瘤中，ts1的高表達(dá)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)。Albertazzi等研究認(rèn)為，加熱可下調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)ts1基因在鼠BL6-B16黑素瘤細(xì)胞中的表達(dá)。研究說明，加熱還可下調(diào)耐熱的變異鼠BL6-B16細(xì)胞株和變異人HepG2肝癌細(xì)胞株的ts1的表達(dá)，筆者推測(cè)ts1、HSP28和p53三者形成一調(diào)節(jié)環(huán)，互相作用，共同影響腫瘤的轉(zhuǎn)移23。3.5過氧化物熱療時(shí)超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細(xì)胞死亡的另一重要原因。過氧

21、化物與脂質(zhì)過氧化的增加程度與腫瘤的凋亡相平行，并明顯降低腫瘤生長。熱療產(chǎn)生的RS(reativexygenspeies)為低分子鐵復(fù)合物，易引起脂質(zhì)過氧化。RS可激活NFKB(細(xì)胞核因子KB)、TNF-的表達(dá)，從而增加凋亡。RS還可引起線粒體膜電位變化，yt從線粒體膜釋放入胞質(zhì)，aspase酶原入胞質(zhì)并激活，引起腫瘤細(xì)胞凋亡。SD(過氧化物歧化酶)的RNA程度與腫瘤的侵襲性明顯相關(guān)，其抑制劑可增加熱誘導(dǎo)的凋亡作用24。3.6胞外基質(zhì)降解酶細(xì)胞外基質(zhì)(Extraellularatrix，E)是腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移中面臨的第一道屏障。腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生大量的蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞易于遷移。主要

22、的降解酶包括：尿激酶型纖溶酶原激活物(Urkinase-typeplasingenativatr，UPA)系統(tǒng)、基質(zhì)金屬蛋白酶(atrixetallprtEinase，P)家族。Fuka等觀察人纖維肉瘤HT-1080、高轉(zhuǎn)移肺腺癌HAL-8、惡性黑素瘤Bes及骨肉瘤NY細(xì)胞株在熱處理(43、120in)后的生存率和蛋白水解作用，結(jié)果說明加熱明顯降低了對(duì)熱耐受強(qiáng)的T-1080、HAL-8細(xì)胞的UPA受體表達(dá)，從而減少UPA在細(xì)胞外表的結(jié)合位點(diǎn)，減弱蛋白水解，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移25。hen等研究顯示，熱療啟動(dòng)HK1細(xì)胞的熱克因子1，抑制和阻斷ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而抑制ras對(duì)UPA基因啟動(dòng)

23、子的激發(fā)，降低UPA的表達(dá)。P是另一類重要的蛋白水解酶。Sat報(bào)道26，人纖維肉瘤HT-1080細(xì)胞株42加熱，可以從基因轉(zhuǎn)錄程度抑制膜型1-P的產(chǎn)生，并抑制其對(duì)膠原酶前體的激活。在加熱后的人上皮細(xì)胞鱗癌A431細(xì)胞株及人口腔鱗癌SAS細(xì)胞株也觀察到相似的結(jié)果。提示熱療在抑制腫瘤生長的同時(shí)，也有抗腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的作用。筆者還認(rèn)為加熱是通過暫時(shí)性增加細(xì)胞內(nèi)的AP表達(dá)而抑制膜型1P的產(chǎn)生和膠原酶前體的激活。4問題與展望熱療作為一種新療法，在臨床上已得到相當(dāng)廣泛的應(yīng)用并顯示出良好效果，但是當(dāng)前有關(guān)熱療確實(shí)切的生物學(xué)機(jī)制尚研究的不透徹，文獻(xiàn)中也常有不一致的結(jié)論。但相信隨著熱療工程學(xué)及熱療生物學(xué)的不斷開

24、展完善，熱療在腫瘤綜合治療中的作用將進(jìn)一步增強(qiáng)，而新的腫瘤治療方法如基因及免疫治療與熱療結(jié)合將為腫瘤治療開拓新的領(lǐng)域?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1ZishenbergerJB，VertreesRA，BedellEA，etal.Perutaneusvenvenusperfusin-induedsysteihypertheriafrlunganer:aphaseIsafetystudy.AnnThraSurg，2022，77:1916-1924.2TranbergKG.Perutaneusablatinflivertuurs.BestPratReslinGastrenterl，2022，18:125-145.3

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