深度解析《非最終滅菌無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則》

1、深度解析非最終滅菌無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則原文為凍干粉針劑（化學(xué)制劑）生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則，本人認(rèn)為對于非最終滅菌的無 菌制劑均有指導(dǎo)意義，所以更名如下：紅色部分為本人的解讀部分，供大家討論、批評、指正！非最終滅菌無菌制劑（凍干及粉針等）生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則為提高凍干粉針劑（化學(xué)制劑）風(fēng)險(xiǎn)排查的有效性和針對性，在嚴(yán)格執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)上，指 導(dǎo)企業(yè)排查生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和開展生產(chǎn)質(zhì)量研究，建立完善企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理制度，制定本指 導(dǎo)原則。凍干粉針劑（化學(xué)制劑）的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方案及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無 菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴與任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。本指導(dǎo)原則適合非最終

2、滅菌的無菌制劑。人員培訓(xùn)管理1.1稱量、配制、洗灌封、過濾、凍干、無菌和內(nèi)毒素檢驗(yàn)等關(guān)鍵崗位新進(jìn)人員經(jīng)GMP知識、 崗位操作（特別是進(jìn)、出無菌區(qū)的更衣、無菌操作技術(shù)、無菌操作行為規(guī)范）等專業(yè)培訓(xùn)， 并經(jīng)考核合格和質(zhì)量管理部門確認(rèn)后才能上崗。（入廠安全知識培訓(xùn)、入廠GMP知識培訓(xùn)、微生物知識培訓(xùn)、車間安全操作培訓(xùn)、各種崗位 操作SOP培訓(xùn)、潔凈區(qū)（無菌區(qū)）行為規(guī)范、無菌更衣、無菌操作等培訓(xùn)、考核、資質(zhì)確認(rèn)、 上崗證）1.2企業(yè)應(yīng)定期對上述關(guān)鍵崗位操作人員，組織崗位操作SOP及相關(guān)管理制度再培訓(xùn)、再考 核。（資質(zhì)再確認(rèn)管理，每年定期進(jìn)行再培訓(xùn)、再考核和上崗資質(zhì)確認(rèn)）1.3凍干粉針劑灌裝生產(chǎn)線的員工

3、，應(yīng)定期參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。灌裝生產(chǎn)線的新員工 經(jīng)崗位培訓(xùn)后正式生產(chǎn)第一年，至少有一次參加成功的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。（灌裝分裝生產(chǎn)線每半年一次培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)，每個(gè)員工至少應(yīng)參加其中的一次）廠房、設(shè)備與設(shè)施2.1廠房、設(shè)備與設(shè)施管理 2.1.1廠房和設(shè)備設(shè)施應(yīng)在采用經(jīng)過驗(yàn)證的工藝和規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作時(shí)，保持持續(xù)的驗(yàn)證狀 態(tài)。（廠房設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)應(yīng)在驗(yàn)證過的參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行，主要是關(guān)鍵設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)的關(guān)鍵控制參 數(shù)和工藝技術(shù)指標(biāo)必須保證在持續(xù)的驗(yàn)證過的狀態(tài)，通過變更、變差、預(yù)維護(hù)、故障維修、 校準(zhǔn)等活動，保持這種驗(yàn)證的狀態(tài)）2.1.2設(shè)備管理部門應(yīng)切實(shí)履行維護(hù)和維修職責(zé)，制定廠房和設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)計(jì)

4、劃，相 應(yīng)的維護(hù)和維修應(yīng)有記錄。生產(chǎn)管理部門應(yīng)及時(shí)向設(shè)備管理部門上報(bào)設(shè)備運(yùn)行的重要情況。（每一設(shè)備設(shè)施系統(tǒng)的維護(hù)SOP、維護(hù)指令、年度（月度）預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃（報(bào)告）、操作 人員日常檢查程序、故障報(bào)修維修程序、定期巡檢程序）2.1.3廠房和設(shè)備設(shè)施維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)改造、重大維修或停產(chǎn)一定時(shí)間以 上的關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌、灌裝等設(shè)備）應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。（關(guān)鍵設(shè)備的關(guān)鍵部件需要評估，同等替換不做變更控制，不同等替換需做變更控制，改造 及重大維修（如需要大的拆解）需再確認(rèn)，停產(chǎn)一定時(shí)間以設(shè)備系統(tǒng)無任何保護(hù)措施完全停 止運(yùn)行超過1個(gè)月以上或自行制定周期）2.2HVAC 系統(tǒng)

5、2.2.1潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)在2013年12月31前符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 中相應(yīng)潔凈度的要求。應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的運(yùn)行狀態(tài)，開展HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證，以保證系統(tǒng)符合規(guī)定的要求。（HVAC的驗(yàn)證中動態(tài)監(jiān)測要模擬實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行狀態(tài)，按照規(guī)定的設(shè)備開啟、最大的人員數(shù) 量、帶物料模擬生產(chǎn)，以驗(yàn)證人員、設(shè)備、物料對潔凈環(huán)境的影響，以保證HVAC系統(tǒng)符合 規(guī)定的要求）2.2.2應(yīng)制定潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物監(jiān)測程序。對無菌操作區(qū)域應(yīng)每班全程監(jiān)測微生物, 監(jiān)測程序至少應(yīng)明確：取樣的位置和高度、取樣的時(shí)間、監(jiān)測的頻次、培養(yǎng)基更換時(shí)間。微 生物的監(jiān)測對象至少應(yīng)包括：空氣、設(shè)備和作業(yè)表面、室內(nèi)的表面和人

6、員。（生產(chǎn)狀態(tài)包括無菌準(zhǔn)備階段都必須每班全程監(jiān)控微生物，當(dāng)然包括溫濕度、壓差、懸浮粒 子、浮游菌、沉降菌，采樣時(shí)間應(yīng)規(guī)定最長時(shí)間和最短時(shí)間，最好是在線實(shí)時(shí)監(jiān)控，應(yīng)有監(jiān) 測程序和操作SOP） 2.2.3高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（新版GMP要求A級的區(qū)域），應(yīng)開展以下工作，如果采取其他方法，必 須經(jīng)過證明，例如基于監(jiān)測的數(shù)據(jù)。項(xiàng)目及內(nèi)容頻次要求（至少）懸浮粒子靜態(tài)測試1次/半年空氣流速測定1次/半年高效過濾器的完整性測試（應(yīng)采用氣溶膠法）1次/年流向/型測試（即氣霧試驗(yàn)錄像）1次/年環(huán)境和人員微生物監(jiān)控每班全程備注：對環(huán)境表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。表面取樣法必須經(jīng)過回 收率驗(yàn)證，考慮操作的

7、可重復(fù)性，并關(guān)注培養(yǎng)基表面應(yīng)與采樣點(diǎn)接觸時(shí)間（按說明書進(jìn)行操 作或不少于10s），施加壓力（如施加的質(zhì)量約為25g/cm2），不得有環(huán)形或線性運(yùn)動。還需要風(fēng)量測試，每年與高效檢漏同時(shí)2.2.4應(yīng)建立適當(dāng)壓差控制。在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表，記錄壓差數(shù) 據(jù)，并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。推薦在灌裝間等核心區(qū)域建立壓差超標(biāo)的報(bào)警系統(tǒng)。（在線監(jiān)控，超限報(bào)警）2.2.5生產(chǎn)時(shí)，潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。推薦設(shè)送 風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。（注意：是生產(chǎn)時(shí)，保持連續(xù)運(yùn)行，維持潔凈級別，空調(diào)機(jī)組自動控制，送風(fēng)靜壓高低報(bào)警、 風(fēng)機(jī)故障報(bào)警，報(bào)警完善，非生產(chǎn)狀態(tài)另

8、議）生產(chǎn)過程中因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，時(shí)限應(yīng)在驗(yàn)證范圍內(nèi)，并應(yīng)經(jīng)評估和確認(rèn)此次 偏差不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，才能放行產(chǎn)品。一定時(shí)間的停機(jī)（如停機(jī)24小時(shí)以上）再次開啟 空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測試以確認(rèn)能達(dá)到規(guī)定的潔凈級別要求。（注意：要做生產(chǎn)過程停機(jī)時(shí)間驗(yàn)證，以應(yīng)對突然的故障停機(jī)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，非生產(chǎn)狀 態(tài)24小時(shí)以內(nèi)的停機(jī)（一般可以規(guī)定12小時(shí)，但要驗(yàn)證），不做任何測試，直接自凈即可 生產(chǎn)，24小時(shí)或規(guī)定時(shí)間以上、72小時(shí)以下，不做清潔與滅菌，只進(jìn)行必要的測試以確認(rèn) 自凈后環(huán)境仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈級別要求，72小時(shí)以上的停機(jī)，需做清潔、滅菌前提是以 上均需驗(yàn)證結(jié)論的支持）2.2.6結(jié)合

9、驗(yàn)證和歷史數(shù)據(jù)回顧分析，制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限 度。對懸浮粒子和微生物監(jiān)測情況進(jìn)行趨勢分析，并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。（每月質(zhì)量月報(bào)中體現(xiàn)趨勢分析，年度回顧中也要有趨勢分析）。2.3水系統(tǒng)2.3.1應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的運(yùn)行狀態(tài)，開展注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證，以保證工藝用水系統(tǒng)符合規(guī) 定的要求。根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定運(yùn)行、監(jiān)控等管理制度，保證注射用水系統(tǒng)按驗(yàn)證持續(xù)運(yùn)行。（除了常規(guī)的驗(yàn)證取樣檢測外，要模擬生產(chǎn)時(shí)的用水時(shí)段和用水量，進(jìn)行最大用水量測試， 確認(rèn)哪幾個(gè)點(diǎn)可以同時(shí)使用，哪幾個(gè)點(diǎn)不能同時(shí)使用，目的是以保證系統(tǒng)不形成負(fù)壓，空氣 不對系統(tǒng)產(chǎn)生污染，回水流速要有監(jiān)控，非用水狀態(tài)不得低

10、于1.2,有的規(guī)定1.0，有的規(guī) 定1.5,這個(gè)行業(yè)內(nèi)爭議比較大）。2.3.2連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，注射用水系統(tǒng)應(yīng)70C保溫循環(huán)使用，循環(huán)水泵不得停止工作。注射用水 循環(huán)使用時(shí)，應(yīng)定期測定水的流速并記錄。注射用水系統(tǒng)停用（循環(huán)水泵停止工作或并聯(lián)管 路單路關(guān)閉），恢復(fù)使用前應(yīng)對全系統(tǒng)進(jìn)行清潔、消毒，并監(jiān)測符合要求后才投入使用。（連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，停產(chǎn)狀態(tài)除外，70C保溫循環(huán)使用，一般控制在75-80C，最好不要超過85C， 溫度越高，管道的鈍化層損壞越快，系統(tǒng)中的紅銹也越厲害，生產(chǎn)時(shí)循環(huán)泵不得停止工作， 回水流速應(yīng)有在線監(jiān)測并記錄，非生產(chǎn)狀態(tài)，循環(huán)泵一般也要保持運(yùn)行，故障停機(jī)時(shí)，需要 做一個(gè)停機(jī)的驗(yàn)證，驗(yàn)證多長

11、時(shí)間內(nèi)可以不作處理繼續(xù)開機(jī)使用，多長時(shí)間水質(zhì)就沒有保證 了，需要排空，做清潔、消毒、檢測合格再投運(yùn)，長時(shí)間停機(jī)時(shí)，可以氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)，再開 機(jī)時(shí)直接制水即可）2.3.3注射用水系統(tǒng)日常運(yùn)行使用時(shí)，企業(yè)應(yīng)該制定注射用水系統(tǒng)取樣和監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)在線 監(jiān)控送、回水總管及儲罐的溫度，并定期監(jiān)測微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素、總有機(jī)碳等指標(biāo)。（最好TOC也在線監(jiān)控）總送水口、總回水口應(yīng)按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢，至少2次/周；其它各使用點(diǎn)輪流取樣，每個(gè)使用 點(diǎn)的關(guān)鍵項(xiàng)目（如微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素）檢驗(yàn)至少1次/2周。2.3.4應(yīng)當(dāng)制定注射用水系統(tǒng)水質(zhì)監(jiān)測的警戒限度和糾偏限度，進(jìn)行趨勢分析，并在結(jié)果超 標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。（每月質(zhì)

12、量月報(bào)中體現(xiàn)趨勢分析，年度回顧中也要有趨勢分析）。2.3.5注射用水系統(tǒng)應(yīng)定期維護(hù)、保養(yǎng)及處理，定期對呼吸器、過濾器進(jìn)行完整性檢查。（制定維護(hù)SOP、維護(hù)指令、按照預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃進(jìn)行維護(hù)，并有記錄，定期更換呼吸器、 過濾器，更換前后都應(yīng)該進(jìn)行完整性測試，呼吸器一般每年換一次，無菌終端過濾器定期更 換并做完整性測試，周期自己可以根據(jù)實(shí)際情況制定，但是一般不加終端過濾器較好，否則 不用水時(shí)過濾器及支管道沒有保護(hù)，無法保證微生物的合格，如果不要終端過濾器，使用點(diǎn) 的靠近主循環(huán)管道的第一個(gè)閥門關(guān)閉，支管可以用純蒸汽長期保護(hù)）。2.3.6應(yīng)建立注射用水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程，規(guī)程至少應(yīng)明確：清洗和消毒的方

13、法、采用 的清洗劑或消毒劑的名稱、清洗和消毒的頻次。注射用水系統(tǒng)使用純蒸氣消毒的，至少應(yīng)明 確壓力、溫度、時(shí)間等參數(shù)，消毒前應(yīng)對管路排空情況進(jìn)行確認(rèn)。（一般日常消毒采用121C過熱水消毒，過熱水消毒注意安全防護(hù)，每年進(jìn)行堿洗酸洗鈍化）。2.4純蒸汽2.4.1應(yīng)制訂企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，定期參照注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)， 內(nèi)控質(zhì)量至少應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素。（制定取樣計(jì)劃，按照計(jì)劃取樣監(jiān)測）本帖最后由石頭968于2012-4-22 16:37編輯接上期 HYPERLINK /forum.php?mod=viewthread&tid=31004&extra=page%3D1 /forum.

14、php?mod=viewthread&tid=31004&extra=page%3D12.5過濾系統(tǒng)（此處指的是藥液的無菌過濾）2.5.1過濾系統(tǒng)必須進(jìn)行除菌性能試驗(yàn)或取得相關(guān)試驗(yàn)報(bào)告。除菌過濾器使用前、 后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。（過濾系統(tǒng)應(yīng)做過濾系統(tǒng)除菌性能驗(yàn)證，除菌效果的驗(yàn)證比較復(fù)雜，在GMP 上也 沒有強(qiáng)制要求，所以取得供應(yīng)商的相關(guān)除菌效果測試報(bào)告也可。除菌過濾器使用 后應(yīng)立即采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄗ鐾暾詼y試，適當(dāng)?shù)姆椒ǜ髯岳斫?，我們是買了 2臺密理博的完整性測試儀，每一批在線做完整性測試、在線做SIP，每一批更 換掉。）2.5.2應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜

15、安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再 次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。（眾所周知，除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)是最大的，所以能夠進(jìn)行最終滅菌的產(chǎn)品，不得以 除菌過濾代替最終滅菌工藝，除菌過濾一般安裝0.22+0.1兩只過濾器把藥液過 濾到無菌儲罐中，這樣的話，第二只過濾器只用一次，第一只可以使用多次，多 少次要經(jīng)過多次完整性測試的通過次數(shù)驗(yàn)證，還有一個(gè)方法，用0.22+0.22,每 批淘汰第一個(gè)過濾器，增加第二個(gè)過濾器，這也要建立在完整性測試合格的基礎(chǔ) 上）2.5.3應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證和過濾器材質(zhì)、孔徑及耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等情 況，確定工藝參數(shù)，包括壓力、時(shí)間、流速、溫度，確定過濾器的清洗

16、、安裝、 滅菌（溫度、壓力、時(shí)間）、使用次數(shù)、滅菌前后的儲存等要求。（過濾系統(tǒng)驗(yàn)證，主要是驗(yàn)證一定量的藥液在一定條件下的過濾時(shí)間與過濾器兩 端的壓力差，這是主要參數(shù)，如果確定了這些參數(shù)，以后發(fā)生了異常，過濾時(shí)間 和壓差變化，就是偏差事件） 不同品種產(chǎn)品不應(yīng)交叉使用除菌過濾器，對除菌過濾器進(jìn)行編號管理。2.5.4任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng) 當(dāng)歸入批記錄。2.6滅菌設(shè)備2.6.1所有滅菌設(shè)備所用熱電偶等測溫設(shè)備在驗(yàn)證前均應(yīng)校正。對腔室底部有排 水口的滅菌柜，應(yīng)測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。（傳感器應(yīng)該校準(zhǔn)，排水口一般是溫度的冷點(diǎn)，所以應(yīng)全過程記錄這個(gè)

17、點(diǎn)的溫度）2.6.2滅菌柜的溫度分布測試、滅菌情況再確認(rèn)及其高效過濾器的檢漏工作，至 少1次/年。應(yīng)定期對滅菌配備的呼吸器進(jìn)行完整性測試。同時(shí)滅菌時(shí)需真空操 作的濕熱滅菌柜，每年還需真空泄露率的檢測。（滅菌柜的溫度分布建議每年做一次，干熱滅菌柜的的高效過濾器建議半年檢漏 一次，滅菌情況再確認(rèn)，各種不同的裝載方式，每年選擇一種常用的裝載方式做 即可，幾種不同的裝載方式可以每年輪流做測試，干濕熱滅菌柜的呼吸器完整性 測試我們是每月在線完整性測試，每三月淘汰更換。滅菌柜的保壓、保真空測試， 是每天都要做的一個(gè)固定程序，每年的泄漏率檢測，還不知道怎么做）（滅菌柜的裝載方式，必須有利于濕熱氣體的溢出，所

18、以包與包之間要留有一定 的空隙）隧道烘箱上的高效過濾器完整性、溫度分布、風(fēng)速和壓差及除熱原情況的再確認(rèn) 和懸浮粒子數(shù)監(jiān)測，至少1次/年.（溫度、風(fēng)速、壓差、懸浮粒子都有在線監(jiān)測，高效檢漏按道理說應(yīng)該比潔凈區(qū) 頻次高才對，BA級區(qū)規(guī)定半年做一次高效完整性測試，個(gè)人認(rèn)為隧道烘箱的高 效檢漏頻次不應(yīng)低于房間的高效檢漏頻次）委托第三方進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證的，企業(yè)質(zhì)量管理部門必須參與全過程，并對方法及 數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。2.6.3實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按確認(rèn)/驗(yàn)證時(shí)確定的滅菌溫度、壓力、時(shí)間、裝載 量及裝載分布（用照片或圖片記錄）、傳送速度（專指隧道烘箱）進(jìn)行滅菌。（這條無需多說,該按照偏差處理就按照偏差處理）2.7

19、凍干設(shè)備2.7.1凍干機(jī)溫度分布測試（熱分布試驗(yàn)）、真空泄漏率檢查，至少1次/年。 在以下情況下應(yīng)進(jìn)行泄漏測試：真空狀態(tài)惡化時(shí)；泄漏率超過警戒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 校準(zhǔn)和糾偏后；根據(jù)歷史記錄和經(jīng)驗(yàn)設(shè)定的確認(rèn)頻率已不滿足實(shí)際情況的需要 時(shí)；凍干機(jī)經(jīng)檢修后；在干燥程序運(yùn)行中，凍干機(jī)出現(xiàn)故障。2.7.2采用CIP進(jìn)行在線清洗或消毒的，應(yīng)定期對計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)，以 達(dá)到設(shè)定的要求。非CIP凍干機(jī)，每批生產(chǎn)凍干機(jī)清潔后的終淋水應(yīng)進(jìn)行檢測， 檢測項(xiàng)目至少包括可見異物、TOC。對于帶有SIP的凍干機(jī)，每年需對SIP效果進(jìn)行生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)。如果調(diào)整 滅菌程序，需重新進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。宜在蒸汽滅菌后，檢查來自凍干設(shè)備

20、自身潛在 的污染和泄漏，包括液壓液體蒸汽、泵的油類蒸汽以及擱板的熱傳送液體、冷凝 器冷凍劑的泄漏。2.7.3采用人工方式進(jìn)行清洗或消毒的，應(yīng)有詳細(xì)的操作程序以保證每次清洗和 消毒操作的一致性。其清潔/消毒方法應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如清潔/消毒后對最難 清洗點(diǎn)進(jìn)行擦拭取樣，擦拭樣的微生物檢測結(jié)果W1，并合理規(guī)定擦拭點(diǎn)位置、 面積及擦拭要求。2.7.4應(yīng)定期對凍干設(shè)備進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)和確認(rèn)，對凍干設(shè)備自帶的過濾器進(jìn)行完 整性檢測。（凍干設(shè)備每年再驗(yàn)證，保壓、保真空測試應(yīng)該每次使用前有自動程序,CIP、SIP 需作驗(yàn)證和再驗(yàn)證）2.8與藥品（含內(nèi)包材，下同）直接接觸的氣體2.8.1應(yīng)對與藥品直接接觸的（包括

21、用于吹掃西林瓶內(nèi)注射用水、藥液壓濾、凍 干后恢復(fù)平衡等）氣體系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和定期的再驗(yàn)證，以保證符合要求。并應(yīng)定 期進(jìn)行日常監(jiān)測，如壓縮空氣至少檢查微生物、懸浮粒子、油份、水份等。（這些氣體都應(yīng)該做無苗過濾后使用，日常監(jiān)測要有取樣計(jì)劃、檢測周期、取樣 方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)等等）2.8.2應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證情況和使用期限等有關(guān)數(shù)據(jù)，定期檢查與藥品直接接觸的氣體 如壓縮空氣、氮?dú)獾倪^濾器及呼吸器的完整性。（周期可以自己定，我們是每2批做完整性測試，每2批做SIP，每24批更換， 不一定合理，僅供參考）2.8.3與藥品直接接觸的的氮?dú)獠坏脼槠胀üI(yè)級，其檢驗(yàn)項(xiàng)目至少應(yīng)包括微生 物（無菌）、微粒、純度等。（準(zhǔn)備歐盟

22、認(rèn)證的注意了：歐洲藥典有藥用氮?dú)赓|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)認(rèn)證的，可以參 照執(zhí)行）生產(chǎn)管理3.1人員操作3.1.1無菌操作區(qū)的人員應(yīng)嚴(yán)格控制（不得超過驗(yàn)證時(shí)的人數(shù)），并按經(jīng)驗(yàn)證規(guī) 程進(jìn)行操作，不得直接用手或潔凈服的任何部位接觸產(chǎn)品、無菌包裝材料、關(guān)鍵 表面及無菌密封件。（人數(shù)控制必須有良好的控制流程，進(jìn)出登記，檢查登記的人數(shù)以確認(rèn)是否可以 進(jìn)去，或者干脆上一套人員進(jìn)出自動檢測系統(tǒng)，依靠攝像頭判斷人是進(jìn)去還是出 來，數(shù)量統(tǒng)計(jì)）3.1.2無菌操作區(qū)的人員應(yīng)避免快速走動或操作，并盡量避免身體進(jìn)入仍處于敞 口狀態(tài)的產(chǎn)品或包材等上方的保護(hù)層流。并定期對人員的手部、口罩進(jìn)行消毒。（必須慢動作，B級區(qū)有攝像系統(tǒng)，所有操

23、作的攝像資料納入批生產(chǎn)記錄，手消 毒、口罩消毒規(guī)定頻次）3.1.3無菌操作區(qū)的人員每次進(jìn)入無菌區(qū)域，應(yīng)重新更換無菌外衣，已更換的無 菌外衣不得重復(fù)使用。（說的有點(diǎn)拗口，每次進(jìn)出，肯定要更衣，包括無菌內(nèi)衣、外衣，只是說無菌外 衣必須用新的，不能重復(fù)使用，如果人員進(jìn)、出分開2個(gè)通道，那么無菌內(nèi)、外 衣都不能重復(fù)使用了）3.1.4灌裝開始到凍干進(jìn)箱前，應(yīng)避免操作人員進(jìn)、出灌裝間。（主要是控制開關(guān)門，灌裝線的壓差平衡很容易被開關(guān)門打破，所以必須控制生 產(chǎn)過程開關(guān)門）3.2容器具、管道及設(shè)備的清洗、消毒及滅菌3.2.1所有直接接觸藥品的容器、用具、濾器、管道、設(shè)備等，均應(yīng)按照要求進(jìn) 行清洗、滅菌，并用適

24、宜的方法除去熱原。（適宜的方法除熱源，大家可以想一想了，濕熱滅菌是不行的，用大量無熱源的 注射用水沖洗可以，干熱滅菌可以，大家討論一下干熱滅菌的必要性）3.2.2對于采用塑料、橡膠等材質(zhì)制造的容器具、硅膠管、灌裝針、濾器、濾膜 等，采用濕熱滅菌的方式滅菌，并應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。（塑料橡膠制品才考慮濕熱滅菌，而且要經(jīng)過驗(yàn)證，所以干熱是首選滅菌方式， 至少目前法規(guī)是這樣說的） 3.2.3對于不銹鋼或者玻璃等可耐高溫的容器具，推薦采用干熱滅菌的方法除去 熱原、滅菌。（十熱，還是干熱，推薦，不是強(qiáng)制，你們?nèi)ワL(fēng)險(xiǎn)評估好了）3.2.4對于較大型的配制罐、藥液儲罐系統(tǒng)，應(yīng)選用在線清洗（CIP）和在線消 毒（滅菌）的方

25、式進(jìn)行清洗和消毒（滅菌），驗(yàn)證時(shí)應(yīng)確認(rèn)清洗水的內(nèi)毒素符合 要求。（CIP、SIP是大勢所趨，目測是否干凈、棉簽擦拭做殘留、碟法做表面微生物、 淋洗水檢測澄明度與內(nèi)毒素，大概就這些，可接受標(biāo)準(zhǔn)參閱清潔驗(yàn)證指南，自己 制定）3.2.2應(yīng)明確滅菌后的設(shè)備及管路等安裝規(guī)程，應(yīng)規(guī)定人員安裝方法（特別是操 作人員安裝時(shí)的姿勢、動作幅度及頻率等要求）、安裝順序等，避免在儲存、安 裝過程中被污染。（注意：準(zhǔn)備階段、裝配階段，就要開始做環(huán)境監(jiān)測了，這屬于一批生產(chǎn)的開始）3.3膠塞、西林瓶及鋁蓋等包材的清洗和滅菌3.3.1膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理過程，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量 情況，如滅菌和干燥的時(shí)間、

26、溫度、壓力等應(yīng)符合要求。應(yīng)對膠塞清洗方法進(jìn)行 驗(yàn)證，特別是內(nèi)毒素；應(yīng)按驗(yàn)證方法清洗，應(yīng)檢測最終淋水的可見異物。（最好使用免清洗膠塞，避免不必要的麻煩，實(shí)在不想用，那只好洗了，但是清 洗、硅化工藝確實(shí)比較不好操作）3.3.2應(yīng)按驗(yàn)證方法進(jìn)行西林瓶清洗和滅菌，定時(shí)抽取檢查清潔情況，控制洗瓶 速度、注射用水壓力、潔凈壓縮空氣壓力等，并監(jiān)控隧道烘箱的溫度、壓差、履 帶傳送速度等。（過程參數(shù)有在線控制和記錄，定期抽檢洗瓶、滅菌樣品）滅菌后的瓶子宜在4小時(shí)內(nèi)使用。3.3.3應(yīng)考慮鋁蓋特性、已蓋塞產(chǎn)品的密封性、生產(chǎn)運(yùn)行穩(wěn)定性等因素，制定合 適的控制微生物方法及規(guī)程。（軋蓋間的設(shè)置，可以是C+A，可能會有一定

27、的不方便，比如人員更衣、現(xiàn)場管 控，自己解決吧）3.4廠房和環(huán)境清潔消毒3.4.1生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)立即按照操作規(guī)程對配制和無菌區(qū)及相關(guān)的設(shè)備、容器進(jìn) 行清潔、消毒（或滅菌），清潔方法、消毒（或滅菌）方法和效果應(yīng)得到驗(yàn)證。（立即的意思，我們一般都做不到立即，也是要驗(yàn)證最大間隔時(shí)間，間隔時(shí)間越 長越難以清洗）3.4.2通過驗(yàn)證，應(yīng)明確清潔劑和消毒劑的名稱、濃度、配制方法、除菌過濾方 法、儲存要求、使用量和使用時(shí)限。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于 一種。（一般情況消毒劑多于一種，交替使用，但是有些滅菌方法，可以是只用一種）3.4.3采用熏蒸方式進(jìn)行消毒的，應(yīng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留。潔凈區(qū)進(jìn)行設(shè)備維修

28、時(shí)， 潔凈度或無菌狀態(tài)可能遭到破壞，應(yīng)對該區(qū)域進(jìn)行必要清潔、消毒或滅菌，方可 重新生產(chǎn)。（甲醛熏蒸的殘留確實(shí)不好解決，高濃度雙氧水、過氧乙酸的干霧滅菌效果很好 啊，只是殘留怎么檢測，我還真不知道，目前都是用檢測試紙）3.5無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.5.1凍干粉針劑的生產(chǎn)，應(yīng)定期驗(yàn)證無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，不少于2次/年， 無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。3.5.2每次無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)設(shè)計(jì)方案并記錄，任何與方案不一致的事件應(yīng)詳 細(xì)記錄在執(zhí)行報(bào)告或記錄中。質(zhì)量管理部門審核對此應(yīng)進(jìn)行審核，并出具意見。定期監(jiān)測日常生產(chǎn)記錄中可能出現(xiàn)的新異常情況，并將這些情況編入新修訂或下 次的無菌生產(chǎn)工藝模擬方案

29、。（設(shè)計(jì)再驗(yàn)證的干預(yù)情況列表，逐一測試）3.5.3無菌生產(chǎn)工藝首次驗(yàn)證，應(yīng)進(jìn)行連續(xù)三次成功的試驗(yàn)。無菌生產(chǎn)工藝系統(tǒng) 任何變更，都必須進(jìn)行評估，確定是否影響到己驗(yàn)證的無菌可靠性。導(dǎo)致無菌生 產(chǎn)工藝更改或設(shè)備重新定位等，經(jīng)過評估，如果可能影響到氣流方向或?qū)е庐a(chǎn)品 （/組分）的暴露/接觸情況改變的，必須重新進(jìn)行三次連續(xù)的無菌工藝驗(yàn)證。例 如：廠房、設(shè)備的變更、容器或封閉系統(tǒng)的更改、操作班次的更改、生產(chǎn)間隔時(shí) 間的長短更改、新設(shè)備或生產(chǎn)線的啟用情況等。3.5.4模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮最差條件，可考慮以下（不限于此）：生產(chǎn)操作結(jié)束后，人員達(dá)到最勞累的程度，易產(chǎn)生污染的風(fēng)險(xiǎn)；設(shè)計(jì)正常操作的干預(yù)、異常情況，例如

30、：維修，設(shè)備調(diào)節(jié)，暫停生產(chǎn)；產(chǎn)品溢出的清除；模擬凍干過程，進(jìn)行適當(dāng)抽真空及補(bǔ)氣動作；無菌裝配（在生產(chǎn)開始前及中間過程）；操作人員達(dá)到最高負(fù)荷，活動量增大;班次的更換，人員進(jìn)、出及更衣等；過濾器使用次數(shù)的極限；物料和各組分的有效期等。（本人認(rèn)為要增加突然斷電的應(yīng)急措施、突然沒有了某種公用介質(zhì)的應(yīng)急措施， 都要驗(yàn)證）3.6灌裝及凍干3.6.1灌裝前藥液的儲罐或容器應(yīng)保持密閉，并安裝加呼吸器（應(yīng)符合除菌過濾 要求的，定期監(jiān)測其完整性）。（無菌過濾后藥液打入已經(jīng)SIP的無菌儲罐，密閉保存，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，一般可以 存放N多天）3.6.2應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證情況確定每個(gè)產(chǎn)品的凍干曲線，符合注冊批準(zhǔn)工藝要求。驗(yàn)證 關(guān)鍵

31、的參數(shù)至少包括擱板溫度、升降溫速度、凍干時(shí)間、真空度等，并按驗(yàn)證結(jié) 果確定日常控制參數(shù)。在凍干生產(chǎn)過程中，盡可能選用自動控制模式，保證各關(guān) 鍵控制點(diǎn)的數(shù)據(jù)應(yīng)與凍干曲線相近。應(yīng)密切關(guān)注真空、溫度等參數(shù)變化，應(yīng)盡量 控制與驗(yàn)證后設(shè)定參數(shù)相近。除自動記錄以外，還應(yīng)人工記錄上述參數(shù)的設(shè)定和變化情況，并定時(shí)觀察產(chǎn)品的 變化情況、凍干機(jī)的運(yùn)行情況。3.6.3灌裝過程，應(yīng)定時(shí)監(jiān)測裝量或設(shè)有裝量監(jiān)測裝置。（裝量檢測，可以設(shè)置在線稱重，毛重減去皮重，得凈重，不合格自動剔廢，裝 量差異自動調(diào)節(jié)灌裝泵）應(yīng)明確規(guī)定藥液從配制、過濾和灌裝、凍干時(shí)間，和直接接觸藥品的內(nèi)包材、設(shè) 備等物品清洗、干燥、滅菌后到使用時(shí)間間隔。

32、實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制并記錄。（保存區(qū)域的潔凈級別，保存方法，保存期限，都應(yīng)當(dāng)明確）3.7其他3.7.1應(yīng)對產(chǎn)品的容器密封性進(jìn)行考察或驗(yàn)證，保證除菌后的產(chǎn)品得到保障。（一般安甑瓶密封性全檢，抗生素瓶要做密封性驗(yàn)證）物料管理 4.1原輔料和直接接觸藥品的包裝材料4.1.1在對原輔料和內(nèi)包材的供應(yīng)商審計(jì)基礎(chǔ)上，應(yīng)對供應(yīng)商實(shí)行動態(tài)管理，關(guān) 注供應(yīng)商內(nèi)部變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括對供應(yīng)商資質(zhì)的變更情況、所供 物料質(zhì)量情況的動態(tài)變化等的跟蹤。（嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)是必要的，同時(shí)供應(yīng)商的質(zhì)量月報(bào)最好可以送達(dá)用戶，或者 變更清單送給我們，我們也好動態(tài)跟蹤管理，我們公司原輔料都是QA確定選擇 哪一家，去做供應(yīng)

33、商審計(jì)的，包括N多國外的供應(yīng)商）主要物料（特別是內(nèi)包材）供應(yīng)，應(yīng)要求供應(yīng)商盡量按批次發(fā)貨。在新供應(yīng)商考 察期間，盡可能對每個(gè)包裝的樣品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)。（印刷的包材，盡可能把印刷的一個(gè)批次發(fā)完，以免留下的很少數(shù)量無法控制）4.1.2質(zhì)量保證部門應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝情況（如藥液配制、過濾、貯存過程中可能 的藥物降解）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定考察結(jié)果，制定適宜的原輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂時(shí)，應(yīng)盡可能考慮控制或減少微生物污染程度。原料藥 內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少包括細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）、微生物限度等項(xiàng)目，輔料內(nèi)控質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)至少包括微生物限度等項(xiàng)目，否則，應(yīng)提供該供應(yīng)商物料回顧或驗(yàn)證數(shù)據(jù)支 持。質(zhì)量管理5.1質(zhì)量

34、控制5.1.1用于無菌檢查的樣品，應(yīng)從污染風(fēng)險(xiǎn)最大的那部分產(chǎn)品取樣，如最初、最 終灌裝產(chǎn)品及灌裝過程發(fā)生較大偏差的產(chǎn)品。（取樣后的檢查，按照以上原則分裝過程前、中、后順序取樣，取樣后有些項(xiàng)目 要分別檢驗(yàn)，比如外觀、均勻度、無菌等分裝過程中各階段有可能受到影 響，結(jié)果有可能不一致的項(xiàng)目，混合前分別檢驗(yàn)。有些項(xiàng)目在分裝過程中不會發(fā) 生改變，檢驗(yàn)用量較大，就要把取樣混合后檢驗(yàn)。需要制定一個(gè)取樣與檢驗(yàn)的 操作規(guī)程）5.1.2細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、無菌等安全性項(xiàng)目，經(jīng)方法驗(yàn)證后，應(yīng)制定嚴(yán)格的 內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和取樣方法。（方法驗(yàn)證，我接觸的不多，內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法、檢驗(yàn)規(guī)程，肯定是都應(yīng) 該有的）5.1.

35、3細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）等關(guān)鍵項(xiàng)目應(yīng)設(shè)定警戒值。對檢驗(yàn)超過警戒值的合格 產(chǎn)品，質(zhì)量管理部門應(yīng)嚴(yán)格審核生產(chǎn)和檢驗(yàn)全過程及記錄，確實(shí)符合要求才能放 行。（好像要制定警戒線、行動限吧，超警戒線或行動限，制定不同的調(diào)查與處理流 程，展開相關(guān)的工作,確認(rèn)產(chǎn)品的質(zhì)量影響因素）5.1.4無菌生產(chǎn)環(huán)境檢測或模擬灌裝樣品、產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)陽性時(shí)，至少保留該菌的相 關(guān)資料，以用于今后的生產(chǎn)、檢驗(yàn)的評估工作。（保留吧，所有調(diào)查資料都應(yīng)該保留啊，哈哈沒啥好說的，打個(gè)哈哈）5.2穩(wěn)定性研究5.2.1應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要 求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行穩(wěn)定性研究評價(jià)研究。5.2.

36、2給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的， 應(yīng)對稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究。5.2.3建議對部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相 容性。（穩(wěn)定性研究，上面說的比較清楚了，具體怎么做，下面我也就不清楚了）偏差處理生產(chǎn)中出現(xiàn)較大的偏差或出現(xiàn)OOS、OOT等情況，質(zhì)量管理部門應(yīng)組織生產(chǎn)、質(zhì) 量、工程等部門在充分調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評估的基礎(chǔ)上決定處理辦法，不應(yīng)輕易放行產(chǎn) 品。（偏差分級，按照規(guī)定的流程進(jìn)行偏差處理，偏差調(diào)查程序應(yīng)簡單、快捷，偏差 調(diào)查應(yīng)避免紙上談兵，要理論結(jié)合實(shí)踐，認(rèn)真查找根本原因，不可隱瞞真相，隨 意編造理由蒙混過關(guān)，C

37、APA措施要切實(shí)有效，對于檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，不能馬上確 認(rèn)是產(chǎn)品質(zhì)量問題，應(yīng)首先按照OOS處理流程進(jìn)行調(diào)查處理，原因確切，才可以 確認(rèn)是產(chǎn)品質(zhì)量不合格，然后按照產(chǎn)品不合格處理程序進(jìn)行處理，這包括原輔料、 包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的檢驗(yàn)與放行）出現(xiàn)偏差后確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人本人同意后，才能放行產(chǎn)品。（不是同意，應(yīng)該質(zhì)量受權(quán)人本人簽字放行）產(chǎn)品年度質(zhì)量報(bào)告結(jié)合企業(yè)實(shí)際選擇一個(gè)品種，以品種為單位，結(jié)合年度生產(chǎn)批次、批量情況，對 注射用水、潔凈空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，物料、中間體、成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧、趨 勢分析，對設(shè)備變更情況、偏差調(diào)查處理、中間體或成品不合格處理等回顧、評 估，對穩(wěn)定性考察、不

38、良反應(yīng)監(jiān)測等其他情況進(jìn)行總結(jié)，形成產(chǎn)品評估建議及質(zhì) 量研究下一步計(jì)劃，并完成產(chǎn)品年度質(zhì)量報(bào)告。（我們的做法是PW/WFI/PS/氮?dú)?、壓縮空氣等系統(tǒng)監(jiān)測、物料、中間體、成品檢 驗(yàn)數(shù)據(jù)、變更偏差OOS等等等等，都有月度的質(zhì)量月報(bào)，有的項(xiàng)目還有單獨(dú) 的月度質(zhì)量分析報(bào)告，每年再形成年度質(zhì)量報(bào)告，工作量還是比較大的，不知道 大家都怎么做？月度小結(jié)、年度大結(jié)”_”）該品種年度質(zhì)量報(bào)告的電子版，以2011年年度質(zhì)量報(bào)告的附件形式，上傳至省 局藥品安全監(jiān)管信息系統(tǒng)。（這個(gè)我們這里我不知道有沒有要求上報(bào)省局電子信息）不良反應(yīng)評價(jià)企業(yè)應(yīng)明確專人負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)的收集（特別是定期查看浙江省不良反應(yīng)中心 網(wǎng)站已收集

39、的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)）、統(tǒng)計(jì)、分析、處理和上報(bào)工作，對熱原或疑是熱 原等與質(zhì)量相關(guān)不良反應(yīng)呈集中趨勢的批次產(chǎn)品，應(yīng)對生產(chǎn)開展調(diào)查、評價(jià)并處 理。對已發(fā)生嚴(yán)重或群體不良反應(yīng)的，專職人員應(yīng)及時(shí)向公司及管理部門報(bào)告。（這個(gè)可以有）附件1、凍干制劑生產(chǎn)中的常見偏差及控制本附件提供了滅菌和滅菌設(shè)備、瓶清洗和除熱原、藥液配制、無菌灌裝、凍干、 軋蓋和包裝等凍干生產(chǎn)過程六個(gè)方面易出現(xiàn)的偏差情況，提出了控制此類偏差的 方向和思路。供各業(yè)參考。對偏差的處理原則，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)控制和避免再次發(fā)生類似偏差，而非對此次偏差 發(fā)生時(shí)的產(chǎn)品處理。滅菌和滅菌設(shè)備1.1滅菌過程及設(shè)備易出現(xiàn)的偏差情況：滅菌設(shè)備滅菌時(shí)的無菌保證值向低偏

40、移，達(dá)不到無菌保證的要求；滅菌烘箱的最冷點(diǎn)達(dá)不到滅菌溫度；滅菌的儀 表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)無參考價(jià)值；滅菌后物品的二次污染；己滅菌物品和 未滅菌物品混淆；滅菌物品的裝載方式與驗(yàn)證不一致。1.2控制上述偏差情況的基本方法或思路：1.2.1每年對熱分布、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行再驗(yàn)證，滅菌過程F0 12、FH 1000。在每次滅菌前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備相關(guān)參數(shù)，滅菌 后對自動打印的相關(guān)記錄進(jìn)行復(fù)核并歸檔保存。（再驗(yàn)證要求，一般空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、微生物挑戰(zhàn)性肯定每年 要做，再驗(yàn)證到底是連續(xù)三次還是一次就行了，爭論比較多，首次驗(yàn)證必須3 次，再驗(yàn)證本人認(rèn)為一次就夠了，但是也有人

41、認(rèn)為連續(xù)三次才符合驗(yàn)證的持續(xù)穩(wěn) 定要求，這個(gè)沒有找到GMP的文字依據(jù)，各種指南莫衷一是。對于裝載方式，因 為有N多種，如果每年的再驗(yàn)證每種裝載方式都做三次，那工作量不得了，所以 建議，再驗(yàn)證只做其中一種裝載方式，幾種裝載方式輪流每年做。工藝驗(yàn)證據(jù)說 要3次，我看到了文字依據(jù)，但是工藝沒有變，設(shè)備沒有變更的情況下，可以不 做再驗(yàn)證，又有要求說至少每2年要做一次，那就2年做一次工藝再驗(yàn)證吧，但 是，培養(yǎng)基灌裝模擬，可是要半年一次，或者1年2次。） 1.2.2滅菌全過程處在自動控制系統(tǒng)和監(jiān)測顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng) 以及操作人員的監(jiān)督之下，最大限度地避免人員操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)。（需要2套獨(dú)立的監(jiān)控

42、系統(tǒng)，恐怕很少有滿足要求的了，努力啊努力）儀器儀表定期校驗(yàn)，并有校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)標(biāo)識。（這是最基本的）1.2.3滅菌工序所在區(qū)域與外界聯(lián)鎖隔離，滅菌后的物品必須在己滅菌區(qū)卸載。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中無菌操作，必須存放于百級層流罩下，標(biāo)識清楚，并規(guī)定存放有效 期。（雙門互鎖，物品滅菌后未完全密封條件下儲存轉(zhuǎn)運(yùn)及裝配需B+A,密閉容器內(nèi) 的轉(zhuǎn)運(yùn)存放，可以在B級下）1.2.4再驗(yàn)證時(shí)，裝載方式利用照片（或圖片）來記錄，并將其滿足驗(yàn)證要求的 照片（或圖片）附于相關(guān)SOP中。生產(chǎn)時(shí)嚴(yán)格按照SOP的裝載方式進(jìn)行。（裝載方式有照片，照片附入操作SOP,按照照片裝載）瓶清洗和除熱原過程2.1瓶清洗和除熱原過程及設(shè)備

43、易出現(xiàn)的偏差：西林瓶本身具有缺陷；洗瓶 機(jī)清洗西林瓶的注射用水和壓縮空氣的澄明度達(dá)不到要求；滅菌隧道烘箱除熱 原的無菌保證值向低偏移，達(dá)不到無菌保證的要求；滅菌隧道烘箱的儀器儀表 不準(zhǔn)確；最冷點(diǎn)達(dá)不到除熱原溫度；滅菌隧道烘箱的環(huán)境達(dá)不到百級要求。2.2控制上述偏差情況的基本方法或思路：2.2.1與藥品接觸的內(nèi)包材按GMP要求對供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)，其供應(yīng)商應(yīng)保 持穩(wěn)定。2.2.2在清洗前對西林瓶進(jìn)行檢查，將有缺陷的西林瓶剔除。（清洗前的檢查，恐怕很多企業(yè)做不到，安甑瓶有擺盤子操作，可以檢查剔除不 合格品，西林瓶就難做了，企業(yè)不想浪費(fèi)一個(gè)人專門做清洗前的認(rèn)真檢查）2.2.3非連續(xù)生產(chǎn)前對注射用水

44、管道進(jìn)行純蒸汽消毒。壓縮空氣和注射用水終端 裝有除菌過濾器，每次洗瓶時(shí)檢查壓縮空氣和注射用水的可見異物，可見異物檢 查合格才可以生產(chǎn)。（對注射用水進(jìn)行純蒸汽消毒，如果我的注射用水系統(tǒng)80C以上保溫循環(huán)，就不 需要每次生產(chǎn)前純蒸汽消毒了，那么可以這樣理解，非連續(xù)生產(chǎn)，指的是注射用 水可以停止運(yùn)行，只要生產(chǎn)前做一個(gè)純蒸汽消毒就可以了，但是我們的注射用水 通常都是24小時(shí)不停的循環(huán)，按照這個(gè)理解，可以不循環(huán)，我們的工藝管道， 平時(shí)不生產(chǎn)時(shí)，都是24小時(shí)通純蒸汽進(jìn)行保護(hù)的，似乎更沒有必要，但是為了 降低風(fēng)險(xiǎn)，越嚴(yán)越好吧！每次洗瓶時(shí)檢查壓縮空氣和注射用水的可見異物，這個(gè) 肯定要檢查，終端過濾器就不需要每

45、次使用前做完整性測試了，定期做完整性測 試，定期做SIP，定期更換，就可以了，周期嘛，自己可以規(guī)定，我們都有規(guī)定， 現(xiàn)在懶得去查了）2.2.4每年對熱分布、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行再驗(yàn)證。在每次生產(chǎn)前， 操作人員必須確認(rèn)設(shè)備相關(guān)參數(shù)，生產(chǎn)結(jié)束后對自動打印的相關(guān)記錄進(jìn)行復(fù)核并 歸檔保存，滅菌隧道烘箱的儀器儀表定期校驗(yàn)，并有校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)標(biāo)識。（請參閱1.2. 1的備注）2.2.5每年對滅菌隧道烘箱內(nèi)的高效過濾器進(jìn)行檢漏測試試驗(yàn)和檢測隧道烘箱 內(nèi)空氣懸浮粒子數(shù)達(dá)到百級要求。（無苗區(qū)好像要求高效過濾器每半年做一次PAO檢漏，怎么這個(gè)干熱滅苗隧道的 高效檢漏反而不如潔凈房間高效那么嚴(yán)格，不

46、理解，理解不理解遵照執(zhí)行吧?。┧幰号渲七^程3.1藥液配制過程易出現(xiàn)的偏差：原輔料微生物、內(nèi)毒素失控；注射用水的 微生物、內(nèi)毒素量失控；除菌過濾過程中除菌性不能完全保障；過濾器的長 時(shí)間使用，會使產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)增加；配濾系統(tǒng)在清洗、滅菌過程存在不可接 受的殘留污染下一批產(chǎn)品。3.2控制上述偏差情況的基本方法或思路：3.2. 1原輔料的購進(jìn)均按GMP要求進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，其供應(yīng)商應(yīng)保持穩(wěn)定。按批檢 查微生物、內(nèi)毒素負(fù)荷，并確保物料的儲存條件、時(shí)間不會加大污染的風(fēng)險(xiǎn)。（原輔料是否全檢，這個(gè)，有爭議，按道理說，供應(yīng)商完全可信的話，應(yīng)該不需 要全檢，甚至不需要檢驗(yàn)，就像出廠的藥品，有出廠檢驗(yàn)單，醫(yī)藥公司要做

47、全檢， 醫(yī)院要做全檢，是不是護(hù)士在使用前也要全檢？這個(gè)雖然是鉆牛角，但是質(zhì)量不 是檢驗(yàn)出來的，是過程控制出來的，什么是放心藥，什么是合格供應(yīng)商，什么是 免檢，什么是誠信，很值得制藥行業(yè)反思?。?.2.2規(guī)定藥液配制到除菌過濾的時(shí)間間隔，除菌過濾到灌裝的時(shí)間間隔。（這個(gè)還是要驗(yàn)證一把，最差條件，最長時(shí)間，挑戰(zhàn)一下）3.2.3對注射用水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，日常管理中，注射用水70C以上高速循環(huán)，按 照SOP要求，對總送、回水口和使用點(diǎn)取樣進(jìn)行日常檢驗(yàn)。推薦對關(guān)鍵使用點(diǎn)（配 制），每批投料時(shí)進(jìn)行同步取樣注射用水檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素。（我們是80C保溫循環(huán)，高速指的是啥，這里不清楚，一般泵出口 1.5m/s,

48、回水 據(jù)說0.9m/s，又有資料說0.6以上就可以保證湍流狀態(tài)，雷諾系數(shù)好像是4000， 可以保證微生物的不滋生）3.2.4生產(chǎn)前后對除菌過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)。濾芯應(yīng)定期更換，按品種專用。（我們對產(chǎn)品的無苗過濾器是一批一更換，有時(shí)候是2根串聯(lián)，扔掉浪費(fèi)啊，還 好這里規(guī)定定期更換，可以用100次，但是要驗(yàn)證O（C_E）O哈哈）3.2.5配濾系統(tǒng)清洗、滅菌過程已驗(yàn)證有效性，生產(chǎn)過程嚴(yán)格按照SOP要求對配 濾系統(tǒng)進(jìn)行清洗、滅菌，并加強(qiáng)操作人員的培訓(xùn)。（這條可以做到）無菌灌裝過程4.1無菌灌裝過程易出現(xiàn)的偏差：藥液的濃度變化，影響裝量準(zhǔn)確度；灌裝 前環(huán)境對藥液質(zhì)量（無菌、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、無菌轉(zhuǎn)移等的

49、影響；灌裝前操 作人員對環(huán)境和灌裝過程的影響；無菌灌裝過程中的懸浮粒子和微生物不符合 規(guī)定，溫濕度和壓差發(fā)生偏移。4.2控制上述偏差情況的基本方法或思路：4.2.1藥液除菌過濾后進(jìn)行中間體檢測，由配制后藥液濃度確定半成品的裝量。 為保障灌裝過程藥液澄明度和裝量的精確度，生產(chǎn)過程定時(shí)抽檢。無菌灌裝用的 連接管硅膠管應(yīng)定期更換。（中間體檢測OOS咋辦啊，調(diào)查處理也要很久。硅管定期更換，怎么定期啊，我 們要用襯四氟的軟管，歡迎提供信息）4.2.2藥液除菌過濾后密閉存放于帶呼吸器的不銹鋼桶內(nèi)，同時(shí)嚴(yán)格規(guī)定藥液在 灌裝間的存放時(shí)間，以保證藥液質(zhì)量。（驗(yàn)證保存時(shí)間）4.2.3對無菌操作崗位員工應(yīng)從素質(zhì)、教

50、育和培訓(xùn)等方面較優(yōu)秀的人員中進(jìn)行挑 選。在保持無菌操作崗位員工穩(wěn)定和減少員工流動性的同時(shí)，加強(qiáng)員工在無菌操 作和微生物等方面的培訓(xùn)，避免在無菌操作過程中產(chǎn)生不規(guī)范的操作。（人員培訓(xùn)是次要的，高薪才是留住優(yōu)秀員工的有效的手段）無菌灌裝過程所用的工器具及灌裝機(jī)可拆卸部件均需經(jīng)過滅菌后才能進(jìn)入灌裝 間進(jìn)行使用，灌裝機(jī)的其它部件在生產(chǎn)前必須進(jìn)行消毒，灌裝區(qū)的工作服需經(jīng)濕 熱滅菌才可以使用。灌裝區(qū)一律使用經(jīng)過除菌過濾的消毒液和注射用水。（直接接觸藥品的部分，滅菌，非直接接觸的部件，消毒，機(jī)器設(shè)備隨著環(huán)境消 毒滅菌，應(yīng)該可以，所有介質(zhì)，除菌過濾）灌裝區(qū)的操作人員在無菌灌裝操作過程中必須戴無菌手套進(jìn)行無菌灌裝操作，并 對手部進(jìn)行定時(shí)消毒。進(jìn)箱過程中禁止操作人員進(jìn)出灌裝間。每年至少進(jìn)行二次 培養(yǎng)基無菌灌裝試驗(yàn)，或有重大變更時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)基無菌灌裝試驗(yàn)。（這條很淺顯易懂了）4.2.4定時(shí)檢查空調(diào)系統(tǒng)的初、中效過濾器的阻力是否發(fā)生偏移，若偏移，對初、 中效過濾器按相