抗菌藥物概論 (3)講稿

1、關(guān)于抗菌藥物概論 (3)第一張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主要內(nèi)容1 化學(xué)治療中的常用術(shù)語(yǔ)2 抗菌藥物的作用機(jī)制3 細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制第二張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、 化學(xué)治療中的常用術(shù)語(yǔ)General Concepts of Chemotherapy第三張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1. 化學(xué)治療（chemotherapy，化療）（1）定義：細(xì)菌或其他微生物、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥（antimicrobial drugs） 抗寄生蟲(chóng)藥（antiparasitic drugs） 抗癌藥（anticancer drugs）

2、（2）目的第四張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Drug-body Interaction藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics, PD藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics, PK作用、作用機(jī)制、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用Drug Action and Mechanism吸收、分布、代謝、排泄Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion第五張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 機(jī) 體 體內(nèi)過(guò)程 防治作用 致病 抗病能力 不良反應(yīng) 抗菌作用 耐藥性抗菌藥物病原菌化療過(guò)程中應(yīng)注意宿主、病原體和藥物之間的關(guān)系。第六張，PPT共

3、三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）評(píng)價(jià)指標(biāo) 化療指數(shù)（chemotherapeutic index，CI）LD50/ED50或LD5/ED95第七張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 抗菌藥物（antimicrobial drugs ）（1）定義：具有抑制或殺滅病原菌能力的化學(xué) 物質(zhì)?？股兀╝ntibiotics）:來(lái)自真菌或細(xì)菌的具有干擾細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中必需的某些重要的結(jié)構(gòu)與生化過(guò)程的抗菌藥物，而對(duì)感染細(xì)菌的真核細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用。天然抗生素或在天然抗生素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造得到的化合物均屬于此范疇。 第八張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）評(píng)價(jià)指標(biāo)a 抗菌譜（ant

4、ibacterial spectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍。 窄譜抗菌藥：僅對(duì)單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用， 抗菌范圍窄。 異煙肼結(jié)核桿菌 多黏菌素類G-菌 廣譜抗菌藥：對(duì)多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣。 如：喹諾酮類、四環(huán)素類第九張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月b 抗菌活性（antibacterial activity）殺菌藥和抑菌藥殺菌藥（bactericidal drugs）：既能抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖， 又可殺滅病原菌。如：青霉素類，頭孢菌素類，氨基苷類。抑菌藥（bacteriostatic drugs）：某種或某一類抗菌藥物僅抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖，而無(wú)殺滅作用

5、。如：四環(huán)素類，磺胺類等。第十張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月體外活性表達(dá)方式體外實(shí)驗(yàn)法 最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC） 抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。第十一張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗生素/抗菌后效應(yīng)（postantibiotic effect, PAE) 將細(xì)菌暴露于高于MIC的某種抗菌藥物后，再去除抗菌藥物后的一定時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象?？赡芘c靶位恢復(fù)正常

6、功能、細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。 首次接觸效應(yīng)（first expose effect） 抗菌藥物在首次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌作用，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯增加或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后才會(huì)再起作用。第十二張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、 抗菌藥物的作用機(jī)制Mechanism of Antibacterial Drugs第十三張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2 增加胞漿膜的通透性3 影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成 影響葉酸代謝 抑制核酸合成 抑制蛋白質(zhì)合成第十四張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 糖類 細(xì)

7、菌細(xì)胞壁的主要成分 蛋白質(zhì) 類脂質(zhì) G+菌：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽） 50%-60% 耐胞內(nèi)20-30個(gè)大氣壓的滲透壓 G-菌：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低 外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白 形成1. 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成第十五張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞壁黏肽的主要組成： N-乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸細(xì)胞壁黏肽合成的三個(gè)階段： 細(xì)胞漿內(nèi) 細(xì)胞膜 細(xì)胞膜外第十六張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第十七張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用于胞漿內(nèi)黏肽合成階段的藥物磷霉素：抑制有關(guān)酶系，阻止N-乙酰胞壁酸 的形成。環(huán)絲氨酸：抑制D-丙氨酸消旋酶和合成酶活 性

8、，阻礙N-乙酰胞壁酸五肽形成。第十八張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用于細(xì)胞膜黏肽合成階段的藥物萬(wàn)古霉素： 阻抑十肽聚合物形成 阻止十肽聚合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外與相應(yīng)受 體結(jié)合 桿菌肽： 抑制焦磷酸酶活性 阻礙十肽聚合物脫磷酸反應(yīng) 阻斷磷脂循環(huán)第十九張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物-內(nèi)酰胺類 與PBPs結(jié)合，阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物交叉聯(lián)結(jié)，阻礙黏肽最終合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。 對(duì)G+菌敏感 對(duì)G-菌不敏感：外膜保護(hù)黏肽層第二十張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素（兩

9、性霉素B）與細(xì)胞膜上固醇類物質(zhì)結(jié)合抗G-菌多肽類抗生素（多黏菌素）咪唑類抗真菌藥（酮康唑）與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合抑制固醇類物質(zhì)合成細(xì)胞膜通透性增加細(xì)菌體內(nèi)重要成分外漏細(xì)菌死亡第二十一張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3. 影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（1）影響細(xì)菌葉酸代謝 磺胺類，對(duì)氨基水楊酸 二氫葉酸合成酶 甲氧芐啶 二氫葉酸還原酶 干擾葉酸代謝 氨基酸、核酸合成受阻 影響核酸、核蛋白合成 細(xì)菌繁殖受阻第二十二張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成（2）抑制核酸合成喹諾酮類： 抑制DNA螺旋酶 DNA降解 細(xì)菌死亡利福霉素類： 抑制RNA 聚合酶 抑制mRNA的形

10、成氟胞嘧啶： 抑制腺苷酸合成酶 干擾DNA合成第二十三張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3) 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成氨基苷類：與30S亞基結(jié)合，影響蛋白質(zhì)合成全 過(guò)程殺菌四環(huán)素類：與30S亞基結(jié)合，阻礙肽鏈形成 抑菌氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結(jié)合， 阻止肽鏈形成和延長(zhǎng)抑菌影響細(xì)菌體內(nèi)生命物質(zhì)合成第二十四張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十五張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、 細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制Mechanism of Bacterial Resistance第二十六張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月耐藥性（resistance) 在常規(guī)治

11、療劑量下，細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性較低或不敏感，致使藥物療效低或無(wú)效。分固有耐藥和獲得耐藥。固有耐藥（intrinsic resistance) 由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳。獲得耐藥（acquired resistance) 細(xì)菌與藥物反復(fù)接觸，多由質(zhì)粒介導(dǎo)。第二十七張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 耐藥機(jī)制1. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶-內(nèi)酰胺類酶水解酶 對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi) G+菌誘導(dǎo)酶，屬胞外酶 G-菌組構(gòu)酶 有-內(nèi)酰胺酶譜 青霉素酶：窄譜 頭孢菌素酶：廣譜第二十八張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 耐藥機(jī)制氨基苷類抗生素鈍化酶合成酶由

12、質(zhì)粒介導(dǎo)多存在于G-菌，腸球菌，金葡菌胞漿膜外，催化某些基團(tuán)（乙酰、磷?；┙Y(jié)合到抗生素-OH或-NH2基上，使之失活細(xì)菌對(duì)氨基苷類抗生素耐藥的主要方式第二十九張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月其他滅活抗菌藥物的酶 酯酶： 大腸桿菌 紅霉素酯化酶 紅霉素 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：G+和G-菌 氯霉素 核苷酸轉(zhuǎn)移酶：金葡菌 林可霉素類 大環(huán)內(nèi)酯類 耐藥機(jī)制第三十張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 耐藥機(jī)制2. 抗菌藥作用靶位改變靶酶的改變 細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類耐藥原因： （1）產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶 （2）靶酶青霉素結(jié)合蛋白改變 途徑：細(xì)菌降低靶酶與抗生素結(jié)合的親和力 細(xì)菌增加靶酶的生成 細(xì)菌產(chǎn)生

13、新的靶酶 第三十一張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 耐藥機(jī)制靶位結(jié)構(gòu)改變 鏈霉素：菌體核糖體30S亞基的靶位結(jié)構(gòu)改變 林可霉素、紅霉素：核糖體23S亞基RNA上腺嘌 呤甲基化 利福平：RNA多聚酶亞基結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 磺胺類：細(xì)菌改變體內(nèi)二氫葉酸合成酶 喹諾酮類：DNA螺旋酶發(fā)生改變第三十二張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 耐藥機(jī)制3. 抗菌藥物滲透障礙 細(xì)菌細(xì)胞壁、膜通透屏障作用 （1）G-菌 外膜：銅綠假單胞菌天然耐藥 通道蛋白丟失：-內(nèi)酰胺類獲得性耐藥 （2）G+菌：細(xì)胞壁堅(jiān)厚 第三十三張，PPT共三十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的泵出作用 特點(diǎn)： （1）主動(dòng)泵出：需能量 （2）非特異性 （3）產(chǎn)生多重耐藥性 （4）泵出系統(tǒng)由跨膜蛋白，外膜蛋白和輔助蛋 白組成 （5）主要對(duì)-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素 類、氯霉素類及氟喹諾酮類耐藥 耐藥機(jī)制第三十四張，PPT共三十