抗精神失常藥物

1、抗精神失常藥物第1頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三緒論抗精神失常藥物主要包括抗精神分裂藥，抗抑郁藥，抗焦慮藥和抗燥狂藥現(xiàn)代社會精神疾病發(fā)病率逐年上升藥物治療是精神疾病治療中最有效的手段之一第2頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1 抗精神分裂癥藥Antischizophrenic Drugs精神分裂癥（Schizophrenia）是一種病因未明的嚴(yán)重精神疾病，主要癥狀為幻覺、妄想和思維障礙精神分裂癥患者腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，治療藥物多與阻斷多巴胺受體有關(guān)抗精神分裂藥物分為經(jīng)典的抗精分藥物和非經(jīng)典抗精分藥物兩大類第3頁，共45頁，2022

2、年，5月20日，13點43分，星期三8.1 抗精神分裂癥藥按照藥物結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類硫雜蒽類丁酰苯類苯酰胺類二苯并二氮類和苯并氮氧類其他第4頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1.1 吩噻嗪類Phenothiazines吩噻嗪類藥物是最早的抗精神分裂藥物。1940年代在發(fā)展抗組胺藥物異丙嗪的過程中發(fā)現(xiàn)延長側(cè)鏈分子產(chǎn)生安定活性異丙嗪 Promethazine P191 左氯丙嗪 Chlorpromazine P191 右第5頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三吩噻嗪類抗精分藥乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性為1，其活性C

3、硫雜蒽類抗精分藥（噻噸類）5SS-O;S-CH=CH-;S-CH2-CH2-抗抑郁藥同時替換N，S-C，C抗焦慮藥第11頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三吩噻嗪類的構(gòu)效關(guān)系linker區(qū)吩噻嗪母核與堿取代的N之間必須相隔3個C原子若鏈縮短則抗精分活性下降抗組胺活性提高linker區(qū)必須是直鏈結(jié)構(gòu)，若引入支鏈，則產(chǎn)生抗組胺活性第12頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三吩噻嗪類的構(gòu)效關(guān)系堿取代部分窄的堿性取代對活性有利哌嗪環(huán)替代脂肪胺活性提高羥乙基哌嗪環(huán)上可引入脂肪酸酯，得到超長效藥物第13頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三吩噻

4、嗪類的構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)專屬性要求：linker區(qū)最高，3個C構(gòu)成的直鏈結(jié)構(gòu)不能動，三環(huán)區(qū)其次，堿取代區(qū)專屬性最低，可以做很多結(jié)構(gòu)改造第14頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三氯丙嗪Chlorpromazine吩噻嗪母核容易發(fā)生氧化反應(yīng)在金屬粒子催化下可氧化成12種產(chǎn)物，溶液變成棕紅色安瓿中充氮氣保護(hù)溶液中加入抗氧化劑光毒性錐體外系反應(yīng)P194 下第15頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三錐體外系反應(yīng)Extrapyramidal Symptoms, EPS錐體外系是調(diào)控與軀體運(yùn)動相關(guān)信號的中樞傳導(dǎo)通路錐體外系主要的神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺和乙酰膽堿抗精分藥物普遍具

5、有錐體外系反應(yīng)的副作用急性肌張力障礙：局部肌肉群不自主持續(xù)強(qiáng)直靜坐不能：無法靜坐，反復(fù)走動原地踏步帕金森樣癥狀：肌張力高，震顫，運(yùn)動失調(diào)遲發(fā)運(yùn)動障礙：不自主的有節(jié)律的刻板行為是否有顯著的錐體外系反應(yīng)是區(qū)分經(jīng)典抗精分藥和非經(jīng)典抗精分藥的判據(jù)第16頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三氯丙嗪的光毒化反應(yīng)第17頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1.2 硫雜蒽類抗精分藥Thioxanthenes應(yīng)用生物電子等排體替換引入雙鍵后有幾何異構(gòu)體問題順式異構(gòu)體活性更好順式異構(gòu)體與多巴胺受體結(jié)合更有效氯普噻噸 ChlorprothixeneP197 上第18頁，共

6、45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1.3 丁酰苯類抗精分藥Butyrophenones1958年在研究哌替啶類鎮(zhèn)痛藥過程中發(fā)現(xiàn)N引入丁酰苯基取代后，產(chǎn)生抗精分活性氟哌啶醇最早用于臨床，目前為處方量最大的抗精分藥還具有抗燥狂活性作用迅速，但錐體外系反應(yīng)強(qiáng)氟哌啶醇 Haloperidol P198 中第19頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三丁酰苯類抗精分藥INN通用名Bromoperidol溴哌利多Trifluperidol三氟哌多Timiperone替米哌隆Pipamperone匹泮哌隆R1-OH-OH-H-CONH2R2第20頁，共45頁，2022

7、年，5月20日，13點43分，星期三長效丁酰苯類抗精分藥五氟利多 PenfluridolP198 上二半衰期兩周氟司必林 FluspirileneP198 上三半衰期一周以對氟苯甲基替換掉酮羰基之后，藥物的作用時間顯著延長第21頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三丁酰苯類構(gòu)效關(guān)系活性必須結(jié)構(gòu)以對氟苯甲基取代延長作用時間三個C的linker環(huán)狀叔胺結(jié)構(gòu)對活性有利4位F取代第22頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1.4 苯酰胺類抗精分藥Benzamides對局麻藥普魯卡因酰胺結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)止吐藥甲氧普魯胺；對甲氧普魯胺藥理研究發(fā)現(xiàn)其對多巴胺受體的抑

8、制作用；進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造得到苯酰胺類抗精分藥普魯卡因酰胺 Procainamide甲氧普魯胺 Metoclopramide舒必利 Sulpiride P199 下有止吐效果錐體外系統(tǒng)發(fā)應(yīng)發(fā)生率低手性分子，左旋體有活性，拆分后稱左舒必利第23頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1.5 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines為非經(jīng)典抗精分藥物作用機(jī)制包括對5-HT受體和多巴胺受體的雙重作用5-HT受體可分為7個亞型，其中5-HT1受體又可分為AE5個亞型多巴胺受體可分為5個亞型5-HT2A/D2比值高是非經(jīng)

9、典抗精分藥的特征錐體外系反應(yīng)輕第24頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三氯氮平Clozapine基于三環(huán)類抗抑郁藥改造得到的非經(jīng)典抗精分藥物幾乎沒有錐體外系反應(yīng)主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少，1%的患者出現(xiàn)致命性的減少用于難治性和有自殺傾向的精分患者P201 上第25頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三奧氮平Olanzapine氯氮平的生物電子等排體與5-HT，多巴胺，組胺，腎上腺素，毒蕈堿、GABA受體均有不同程度的拮抗作用“臟藥”錐體外系反應(yīng)發(fā)生率極低FDA批準(zhǔn)的治療雙極障礙患者抑郁相的唯一藥物“重磅炸彈藥物”主要不良反應(yīng)包括口干，嗜睡，體位性低血壓等

10、P200下三第26頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三利培酮Risperidone應(yīng)用拼合原理設(shè)計的藥物拼合了多巴胺拮抗劑和5-HT拮抗劑P200 下二第27頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.1.6 其他抗精分藥物作用于5-HT和多巴胺系統(tǒng)的新型藥物作用于神經(jīng)肽系統(tǒng)的藥物奧沙奈坦作用于神經(jīng)激肽NK-3受體作用與氟哌啶醇相當(dāng)阿塞那平 Asenapine從四環(huán)類抗抑郁藥結(jié)構(gòu)出發(fā)得到的5-HT2和D2雙重拮抗劑第28頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三抗精分藥的小總結(jié)第29頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期

11、三抗精分藥的作用機(jī)制藥物母核中普遍包含類多巴胺結(jié)構(gòu)與多巴胺競爭中樞多巴胺受體第30頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.2 抗抑郁藥Antidepressant Drugs抑郁癥是第四大疾病，全球約有3.2億患者，到2020年可能成為第二大疾??；自殺行為中有70%與抑郁癥有關(guān)巨大而穩(wěn)定的市場抑郁癥機(jī)制不明，目前理論認(rèn)為中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平不足與抑郁癥有關(guān)5-HT去甲腎上腺素抗抑郁藥均試圖提高中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平神經(jīng)遞質(zhì)重攝取拮抗機(jī)制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝抑制機(jī)制第31頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三抗抑郁藥的分類去甲腎上腺素重攝取抑制劑5-羥

12、色胺重攝取抑制劑單胺氧化酶抑制劑第32頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三去甲腎上腺素重攝取抑制劑Norepinephrine-reuptake inhibitors, NERI 又稱為三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressants, TCA）按照結(jié)構(gòu)可分為二苯并氮雜卓類和二苯并庚二烯類三環(huán)類藥物系由吩噻嗪母核出發(fā)，引入生物電子等排體替換得到；因其治療指數(shù)低，引入氧氮雜卓環(huán)降低毒性，得到“新三環(huán)類抗抑郁藥”，引入橋環(huán)得到“四環(huán)類抗抑郁藥”第33頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙米嗪Imipramine

13、P203 左一第一個三環(huán)類抗抑郁藥地昔帕明desimipramine P203 左二丙米嗪N去甲基代謝產(chǎn)物保持活性第34頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三去甲腎上腺素重攝取抑制劑氯米帕明Clomipramine P203 右二曲米帕明trimipramine P203 右一第35頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三阿米替林Amitriptyline側(cè)鏈取代結(jié)構(gòu)類似氯丙嗪三環(huán)類藥物中鎮(zhèn)靜作用最強(qiáng)脂肪族叔胺結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，對光照敏感體內(nèi)代謝N去甲，單去甲阿米替林活性保持，雙去甲阿米替林沒有活性作用時間長一些有代表性的藥代動力學(xué)性質(zhì)首過效應(yīng)高表觀分布容積消

14、除半衰期長P204中第36頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.2.2 5-HT重攝取抑制劑Serotonin-reuptake inhibitors,SSRI5-HT重攝取抑制劑普遍具有較高的選擇性，對其他位點如神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道等作用弱，因此也稱為選擇性5-HT重攝取抑制劑Selective Serotonin-reuptake Inhibitors 抗抑郁作用與三環(huán)類藥物相當(dāng)，但安全性高于三環(huán)類藥物臨床上還用于強(qiáng)迫癥、焦慮癥、恐懼癥等的治療第37頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三5-HT重攝取抑制劑氟西汀 Fluoxetine P206

15、 上左第一個SSRI去甲氟西汀 Demethyl Fluoxetine P206 上左氟西汀N去甲基后的產(chǎn)物表明此類藥物N去甲基后仍能保持活性第38頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三帕羅西汀Paroxetine哌啶為其核心結(jié)構(gòu)，哌啶4位對F苯基取代，3位苯并二惡唑氧甲基取代3，4位手性中心3S反式為活性構(gòu)像高選擇性5HT重攝取抑制劑有顯著的首過效應(yīng)P206 下第39頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.2.3 5-HT和NE雙重重攝取抑制劑SSRI相對于三環(huán)類抗抑郁藥，改善了安全性，但活性沒有提升雙重抑制5-HT和NE兩種遞質(zhì)的重攝取，對活性有改

16、善度洛西汀 Duloxetine2004年在美國和瑞士上市強(qiáng)效選擇性5-HT及NE重攝取抑制劑安全性高起效快第40頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三8.2.4 單胺氧化酶抑制劑Monoamine Oxidase Inhibitors單胺氧化酶Monoamine Oxidase, MAO可催化脫氨基的氧化反應(yīng)滅活單胺類神經(jīng)遞質(zhì)抑制其活性可提高中樞5-HT和NE水平MAO可分為MAO-A和MAO-B，無選擇性的抑制可調(diào)高外周腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)水平第41頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三不可逆單胺氧化酶抑制劑異煙肼 Isoniazid異丙煙肼 Iproniazid異卡波肼 Isocarboxazid P207 上三反苯環(huán)丙胺 Tranylcypromine當(dāng)不可逆單胺氧化酶抑制劑與擬交感藥物或奶酪合用時，可引起高血壓危相奶酪反應(yīng)（cheese reaction）先導(dǎo)物第42頁，共45頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三選擇性MAO-A可逆抑制劑嗎氯貝胺 Moclobemide P207 下選擇性抑制 MAO-A，保留了MAO-B活性