丁二酸未來將通過合成生物學(xué)生產(chǎn)方式滿足巨量的下游需求

1、一、需求端受下游合成 PBS與 BDO的需求拉動丁二酸潛在需求量巨大1、丁二酸重要的“4平臺化合物，未來需求主要由下游 PS與 DO拉動丁二（sucinicaid又稱琥珀酸是重要“4平臺化合物可以用作重要的有機(jī)原料與化工中間體丁二酸廣泛應(yīng)用于食品醫(yī)藥農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域醫(yī)藥領(lǐng)域可以用于生產(chǎn)琥乙紅霉素農(nóng)業(yè)領(lǐng)域可以用于生產(chǎn)植物生長調(diào)節(jié)劑殺菌劑等；食品領(lǐng)域可以用作調(diào)味劑及風(fēng)味改良劑等。作為化工中間體，“4 平臺化合物”特征體現(xiàn)的尤為明顯下游可以生產(chǎn)丁二酸酐，丁二酰亞胺及其衍生物，BO（1,4-丁二醇）等等產(chǎn)物，也可以作為單體合成可降解塑料 PBS（聚二酸丁二醇酯），PS（聚丁二酸己二醇酯）。分析丁二酸需求，未

2、來增長點(diǎn)在下游可降解塑料PBS 市場擴(kuò)容與現(xiàn)有BO的生產(chǎn)方式向合成生物學(xué)轉(zhuǎn)換。圖 ：丁二酸及其衍生物展現(xiàn)出“C4平臺化合物”的特性生物基丁二酸產(chǎn)業(yè)化發(fā)展及態(tài)勢分析、2、S熱形變溫度更高更耐熱，可降解塑料的大方向正在轉(zhuǎn)向生物基來源PS（聚丁二酸丁二醇酯）是常用可降解塑料中耐熱性最好的一種。PBS 由丁二酸與丁二醇縮聚而成。與相對常見的可降解塑料PB（對苯二甲酸己二酸丁二醇酯P（聚乳酸相比PBS有熱形變溫度高高溫不變形，以及加工性能優(yōu)異的特點(diǎn)。PBT成膜能良好，一般用于吹膜，廣泛應(yīng)用在一次性包裝膜及農(nóng)膜。但是其熱形變溫度只有。PA用途相較于PBT更廣可用于家用塑料工程塑料膜包裝材料醫(yī)用材料等但PA

3、形變溫度同樣較低為左右。與之對比，PBS的熱形變溫度可以達(dá)到1，能夠在沸水環(huán)境中應(yīng)用，是PBT與PA現(xiàn)有應(yīng)用領(lǐng)域額的空間此外與PA對比PBS工性能更加優(yōu)異聚合加工設(shè)備與加工方法可以在聚烯烴加工設(shè)備上直接推廣，適用于注塑，擠出，吸塑等加工方法，而PA的加工條件則更為嚴(yán)苛，需要保證環(huán)境無水。表 ：主流可降解塑料的對比共混類淀基塑料PLAPBTPHAPBS耐熱性較弱較強(qiáng)較強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)成膜性較強(qiáng)弱較強(qiáng)較強(qiáng)較強(qiáng)硬度較低高低低較低耐水解性中等較弱強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)透明度低高低低低力學(xué)強(qiáng)度中等較高高高高幾種可生物降解塑料的性能與應(yīng)用比較研究、可降解塑料不應(yīng)只關(guān)注其降解性本身，更應(yīng)關(guān)注其降解材料的來源，S 若轉(zhuǎn)向生物基來源將進(jìn)

4、一步促進(jìn)其應(yīng)景開拓，PS 向生物基轉(zhuǎn)化的源頭則是其合成原料丁二酸向生物基轉(zhuǎn)化。由于可降解材料最終的降解產(chǎn)物通常是二氧化碳和水因此可降解塑料最終是碳排放的過程如果可降解塑料的材料來源來自于石油是不符“碳中和念的解決白色污染等問題的方式降解將加速碳排放的過程因此需要關(guān)注降解材料的來源為解決以上問題可解塑料應(yīng)用的大趨勢更趨向生物基可降解，從根本上解決可降解過程中的碳排放問題，因此PBS 若轉(zhuǎn)成為生物來源將進(jìn)一步加強(qiáng)其在可降解塑料領(lǐng)域的競爭力促進(jìn)其應(yīng)用場景的開拓PBS生物基轉(zhuǎn)化的源頭則是其原料二酸向生物基轉(zhuǎn)化。圖 ：可降解塑料的分類向生物基轉(zhuǎn)化是趨勢micrbial biotecholo、當(dāng)前 PS產(chǎn)

5、能供給不足的原因即受制于丁二酸產(chǎn)能供給不足可降解塑料替代空間極大目前段國內(nèi)PBS現(xiàn)有產(chǎn)能不足2萬噸/年實際開工率更低國內(nèi)有PS產(chǎn)能的業(yè)有安慶和興化工新疆藍(lán)山屯河竇氏化學(xué)PBS生產(chǎn)設(shè)備可以由PBT 轉(zhuǎn)產(chǎn)多家企業(yè)有生產(chǎn)計劃，但生產(chǎn)限制即在于原料丁二酸供給不足。國際上生產(chǎn)PBS 的玩家三菱化學(xué)PTMC（三菱化學(xué)PTT公司的合資公司等與其他可降解塑料相比PBS格并不昂貴并不是限制其應(yīng)用的因素，限制其應(yīng)用的因素即為供給不足。表 ：我國現(xiàn)有 PS產(chǎn)能企業(yè)產(chǎn)能（萬噸年）安慶和化工 1新疆藍(lán)屯河 0.8竇氏化學(xué) 0.1合計 1.9隆眾資訊、表 ：可降解塑料價格對比可降解塑料種類PBTPLAPBSPHA產(chǎn)品價格

6、2-2.5萬元噸3萬元以上2-2.5萬元噸4萬元以上W、我國是塑料生產(chǎn)與應(yīng)用第一大國，塑料薄膜年產(chǎn)量0 萬噸以上，其中包裝塑料薄膜000 萬噸以上。在塑料薄的應(yīng)用中，塑料袋年產(chǎn)量超過00 萬噸，目前可降解塑料的滲透率不足%，替代空間極廣。對于PBS 更直接應(yīng)用的領(lǐng)域吸管當(dāng)前產(chǎn)量為3萬噸塑料餐盒年產(chǎn)量約為0萬噸PBS直接應(yīng)用空間同樣十分巨大PBS與丁二酸對應(yīng)關(guān)系約為生產(chǎn)1噸PBS，需要.62噸丁二酸，由PBS場擴(kuò)容帶來的丁二酸需求量同樣巨大。圖 ：中國塑料薄膜產(chǎn)量（萬噸）圖 ：中國包裝塑料薄膜產(chǎn)量（萬噸）國家統(tǒng)計局、中國包裝工業(yè)協(xié)會、3、O現(xiàn)有存量市場 200萬噸，當(dāng)前生產(chǎn)方式不符合碳中和，合成

7、生物學(xué)方式生產(chǎn)O生產(chǎn)將是未來趨勢O 為 ,4-丁二醇，是重要的有機(jī)原料，0 年現(xiàn)有存量市場 0 萬噸。BO 為4 飽和直鏈二元醇，下游可以合成PTME再下游可以聚合為氨綸合成PMEG是BO最大的下游應(yīng)用約占總用量比重%BO下游也可以用于PBT 工程塑料，用量占比約%；同樣可以脫氫制備B（丁內(nèi)酯）用作溶劑，用量占比約%；合成PU漿料占比%，總體上BO用途廣泛，020年中國存量市場8萬噸，全球市場0萬噸，需求量巨大。圖 ：BO下游各領(lǐng)域應(yīng)用及占比百川盈孚、O 當(dāng)前合成路徑不涉及丁二酸，但均不符合“碳中和”發(fā)展方向，面臨需求量與供給端的錯配。目前BDO 主流的合成方法有炔醛法與順酐法其中炔醛法又分為

8、電石/炔醛法與天然氣/炔醛法原理上以氫氣乙炔和甲醛為原料，先由乙炔和5%左右甲醛溶液在銅基催化劑條件下合成為1,4丁炔二醇（BY，再由1,丁炔二醇加氫得到B，過程中將產(chǎn)生少量的丁醇以及丙炔醇。電石/炔醛法與天然氣/炔醛法的區(qū)別即在于乙炔的來源不同，電石/炔醛法中，從電石出發(fā)制備乙炔，對應(yīng)關(guān)系約為1噸乙炔對應(yīng)3噸電石，具體合成路徑如下：圖 ：電石炔醛法制備 BO工藝流程生物基與降解材料、電石/炔醛法是BO的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝目前占中國BO總產(chǎn)量%以上但是電石產(chǎn)業(yè)屬于典型“高污染高能耗高碳排放三高產(chǎn)業(yè)在能耗雙控雙碳背景下此路徑新增產(chǎn)能難以獲批同時根據(jù)發(fā)改委公布石化化重點(diǎn)行業(yè)嚴(yán)格能效約束推動節(jié)能降碳行動方

9、1202現(xiàn)有產(chǎn)能中0萬噸/年及以下的電石裝置將加速退出，因此電石/炔醛法趨勢上將不再是生產(chǎn)BO的主流方向。天然氣/炔醛法相較于電石/炔醛法更為環(huán)保清潔通過天然氣制備乙炔繞過電石步驟但是天然氣/炔醛法同樣有局限性，我國并不是天然氣資源大國，國內(nèi)天然氣資源有限用于供能。我國早于007年就出臺了天然氣利用政策明確將天然氣制乙炔的石化項目歸為“限制類”分類，審批難度大大增加，成為天然氣/炔醛法擴(kuò)產(chǎn)能的限制因素。圖 ：天然氣炔醛法制備 DO工藝流程生物基與降解材料、除了炔醛法，順酐法是制備BO 的另外一種方法。順酐法是炔醛法之后發(fā)展而來的一種方法，占比我國現(xiàn)有產(chǎn)能較低但成本新增產(chǎn)能主流方法總體上限制相較

10、于炔醛法更少但生產(chǎn)過程中仍無法解“碳中和提出的求同時順酐的來源正丁烷較為稀缺依賴進(jìn)口順酐法反應(yīng)過程馬來酸酐首先與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)生成馬來酸二酯，再通過加氫生成BO粗產(chǎn)品，同時還可以以不同比例生產(chǎn)TF（四氫呋喃）與B。圖 ：順酐法制備 DO工藝流程生物基與降解材料、從成本角度，電石/炔醛法與順酐法的直接原料成本與能源消耗基本一致，平均為10 左右。通過環(huán)評報告中各接原料成本單噸用量及能源消耗以及原料及能源的市場價測算，電石/炔醛法成本總計約為2 元/噸BD，順酐法成本總計約為0元/噸BD在原料價格保持穩(wěn)定的情況下兩種方法成本基本一致但需要注意的是順酐法生產(chǎn)BO 對設(shè)備本身要求更高，因此在固定資產(chǎn)

11、投入上相較于電石/炔醛法更高。綜上，BDO 現(xiàn)有用量極大，游同樣在擴(kuò)容，需求端有空間市場。供給端現(xiàn)有產(chǎn)能占比最高的電石/炔醛法路徑產(chǎn)能正在出清，新增產(chǎn)能受限，順酐法固定資產(chǎn)投入較大，尚未大規(guī)模投產(chǎn)，因此存在需求端與供給端的錯配。表 ：電石炔醛法與順酐法生產(chǎn) BO單噸成本測算（單位 元/噸 ）電石炔醛法順酐法項目用量單位單價成本項目用量單位單價成本直接原成甲醇0.9t22001980直接原成正丁烷1.6t50008000本電石1.2t55006600本甲醇0.06t5500330氫氣0.06t10000600氫氣0.12t100001200能源電550kwh0.72396能源電350kwh0.7

12、2252水20立方米4.896水10立方米4.848蒸汽8.5t1201020蒸汽5t120600成本總計1069210430相關(guān)項目環(huán)評報告、Win、合成生物學(xué)方法合成 O 可以解決“碳中和”問題，具體方式有兩種，）通過合成生物學(xué)方法首先合成丁二酸，再通過加氫制備 ，）通過合成生物學(xué)方法直接制備 。在現(xiàn)有化工法合成BO 均面臨不符合“雙碳”方向的問題時，通過合成生物學(xué)方法生產(chǎn)BO 即解決了此問題。通過合成生物學(xué)方法首先合成丁二酸，再通過加氫備BO的代表企業(yè)有BiAmbe，山東蘭典。通過合成生物學(xué)方法直接制備BO企業(yè)的代表有Geomatic。整設(shè)計過程較為復(fù)雜采用菌株為大腸桿菌代謝通路基于葡萄

13、糖丙酮酸三羧酸循環(huán)的過程涉及多個外源酶的表達(dá)具體代謝通路過程以及涉及到的酶如下圖所示，具體分別是1=CA依賴性琥珀酸酯半醛脫氫酶（SUCD）;2=基丁酸脫氫（4B;3=4羥基丁基COA轉(zhuǎn)移（CT;4=COA依賴性醛脫氫（AL;5醇脫氫（ADH無論是通過合成生物學(xué)方法首先合成丁二酸再通過加氫制備BD或者是通過合成生物學(xué)方法直接制備BD可以大幅減少生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的碳排放。圖 ：大腸桿菌中合成 BO途徑及關(guān)鍵酶I、二二、供給端：電化學(xué)法過于耗能，順酐加氫技改剛剛起步，合成生物學(xué)方法已經(jīng)看到成本優(yōu)勢，將是未來趨勢丁二酸現(xiàn)有化工法產(chǎn)能4萬噸左右實際產(chǎn)量不足1萬噸合成生物學(xué)方法產(chǎn)能2萬（山東蘭典供給本有限

14、。合成方法中化工法有電化學(xué)方法與順酐加氫法現(xiàn)有化工法產(chǎn)能以電化學(xué)方法為主由于能耗過高新增產(chǎn)能獲批限順酐加氫法技改國內(nèi)剛剛起步雖然相對節(jié)約能耗但催化昂貴生產(chǎn)成本較高且仍然存在不符“雙碳方的問題。合成生物學(xué)方法在國內(nèi)同樣處于產(chǎn)能擴(kuò)建/研發(fā)周期上，預(yù)計將成為未來生產(chǎn)丁二酸的主流方式。表 ：我國丁二酸現(xiàn)有產(chǎn)能生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)能（噸年）工藝方法山東蘭典2合成生學(xué)法飛揚(yáng)化工1電解法安慶和化工0.5電解法三信化工0.5電解法寶雞金玉技0.5順酐加法其他1合計5.5資料來源：相關(guān)公司官網(wǎng)、環(huán)評報告、1、電化學(xué)方法生產(chǎn)丁二酸能耗大新增產(chǎn)能受限，順酐加氫法不符合雙碳方向電化學(xué)方法生產(chǎn)丁二酸技術(shù)成熟，但能耗大新增產(chǎn)能受限

15、。電化學(xué)方法以順丁烯二酸酐為原料，最早于0 世紀(jì)年代即開始工業(yè)化是比較成熟的技術(shù)經(jīng)過較長時間的發(fā)展目前階段已經(jīng)開發(fā)出隔膜法無隔膜法等技術(shù)原上通過陰極反應(yīng)上順丁烯二酸酐完成加氫還原生成丁二酸陽極反應(yīng)水分子氧化生成氧氣總反應(yīng)即為順丁烯二酸與水反應(yīng)生成丁二酸與氧氣電化學(xué)方法雖然整體上技術(shù)較為成熟但由于電化學(xué)方法本身的局限性裝置規(guī)模限，且由于能耗過大，新增產(chǎn)能受阻。圖 1：電化學(xué)方法生產(chǎn)丁二酸反應(yīng)原理電解合成丁二酸的研究進(jìn)展、傳統(tǒng)順酐加氫法催化劑昂貴技改項目剛剛起步且不符合雙碳方向順酐加氫法是指以順丁烯二酸或順丁烯二酸為原料，通常需要載有活性炭的鎳或貴金屬為催化劑，催化加氫得到丁二酸，反應(yīng)溫度同樣需要

16、 00以上面對傳統(tǒng)順酐加氫方法中的純度灰分與催化劑成本等問題山西大學(xué)中石化大連石油化工研究院中海油天津工研究設(shè)計院等單位分別進(jìn)行技改公關(guān)提升經(jīng)濟(jì)效益項目進(jìn)度剛剛起步具體產(chǎn)能暫未投產(chǎn)總體上并不符合碳方向。總體流程如下圖所示：圖 1：順酐加氫法生產(chǎn)丁二酸工藝流程順酐加氫產(chǎn)物精制丁二酸的工藝研究、2、合成生物學(xué)方法生產(chǎn)丁二酸技術(shù)逐漸成熟，已能看到成本優(yōu)勢，將是未來趨勢合成生物學(xué)方法合成丁二酸的生物學(xué)基礎(chǔ)是自然界中有些菌株天然能夠?qū)⑵咸烟窃趨捬醐h(huán)境下代謝為丁二酸天然代 謝途徑為糖酵解三羧酸循環(huán)過程整個過程共涉及9步生化反應(yīng)對丁二酸合成生物學(xué)工業(yè)化生產(chǎn)的研究起源于密 歇根生物技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)的菌種Anar

17、obiospirillumsuccincirducens最佳條件下可以達(dá)到/L的丁二酸的生產(chǎn)具備產(chǎn)業(yè)化基礎(chǔ)。圖 1：丁二酸天然代謝途徑fermetatio、海外合成生物學(xué)方法生產(chǎn)丁二酸早有先例但早期產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化過程并不順利問題在于彼時需求方向并不明確成本測算 iomber 方法成本高于 Roquete 方法。二酸最早的合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化合成在008 年，BiAmber在法國建造0噸示范工廠輸入原料是葡萄糖隨后202012年間BiAmber持續(xù)進(jìn)行融資以進(jìn)行丁二酸擴(kuò)產(chǎn)年BiAmber登錄紐交所5年在加拿大完成3萬噸/年丁二酸產(chǎn)能建設(shè)但由于彼時丁二酸需求并不明確下游尚未大規(guī)模應(yīng)用，BO 并不考量過程中碳

18、排放。不夠緊俏的需求導(dǎo)致丁二酸無法進(jìn)行較高的定價，同時原料米等價格的波動導(dǎo)致Bimber合成生物學(xué)方法生產(chǎn)丁二酸出現(xiàn)虧損018年BiAbr公司宣布破產(chǎn)與BiAmber同期進(jìn)行合成生物學(xué)丁二酸生產(chǎn)的企業(yè)有Myrint巴斯夫/Pc帝斯曼/outt（reveria等均有規(guī)劃產(chǎn)能，但除去Bimber外，僅有帝斯曼/outt（rveri）進(jìn)行了較大規(guī)模實際生產(chǎn)。在BiAmber 的改造路徑中，底盤細(xì)胞選取東方伊薩酵母，首先敲低了丙酮酸向乙醇的轉(zhuǎn)化途徑，同時加強(qiáng)了還原途徑中從丙酮酸到草酰乙酸再到蘋果酸再到延胡索酸最終到琥珀酸的路徑。同時在能量代謝調(diào)控方面抑制了 谷氨酰胺到TP的轉(zhuǎn)化。圖 1：Biombr丁

19、二酸代謝路徑Gogleatn 備注綠色箭頭為TA 還原途（厭氧過程），紅色箭頭為TA氧化途徑（需氧過程）、在Rverdia的改造路徑中底盤細(xì)胞選取釀酒酵母首先敲低了丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化途徑同樣加強(qiáng)了TA還原徑中從丙酮酸到草酰乙酸再到蘋果酸再到延胡索酸最終到琥珀酸的路徑在能量代謝調(diào)控方面上調(diào)氧化型谷胱甘到谷胱甘肽的反應(yīng)過程，保證ADH的供應(yīng)。圖 1：Rerdia丁二酸代謝路徑Gogleatn 備注綠色箭頭為TA 還原途（厭氧過程），紅色箭頭為TA氧化途徑（需氧過程）、有文獻(xiàn)曾測算BiAmber與Rverdia 的全流程生產(chǎn)投入，從結(jié)果來看，BiAmber 成本要高于Revedia 成本。在產(chǎn)率方面

20、，Rverdia為.69 t%，Bimber為.45 t%；濃分別為3 /L與48.2 /；產(chǎn)量分別為.45 /h與.97 /L。在全流程測算中，BiAmber成本要高于Rverdia成本的主要項目有純化成本，設(shè)備安裝成本與固定資產(chǎn)投入（絕對額意義有限，基于同一標(biāo)準(zhǔn)的測算橫向比較有意義表 ：Rvrdia與 Biomber生產(chǎn)結(jié)果對比公司生產(chǎn)條件產(chǎn)率濃（g/）產(chǎn)量（t%）（g/L）Reverdia釀酒酵，9h，3，H31，氧氣二氧化碳0.69430.45Biomber東方伊酵，72，3，pH 3，氣，二化碳0.4548.20.97Chemicl Enineerng esearch design、

21、表 ：Rvrdia與 Biomber生產(chǎn)成本比較生產(chǎn)投入項目ReerdiaBiomer預(yù)處理用44.5154.53發(fā)酵成本27.0719.33純化成本13.3142.56總安裝本93.38128.06總間接本66.1190.67總直接本110.19151.11生產(chǎn)投入項目ReerdiaBiomer固定資投資176.3241.78營運(yùn)資金8.8112.09總資本入190.71261.55Chemicl Enineerng esearch design、國內(nèi)山東蘭典最早完成丁二酸的合成生物學(xué)方法產(chǎn)業(yè)化，已能看到相較于石化法 %成本優(yōu)勢，并開啟新一輪擴(kuò)產(chǎn)周期山蘭典生物科技股份有限公司是國內(nèi)第一家買斷

22、中科院天津工業(yè)研究所專利技術(shù)進(jìn)行合成生物學(xué)方法生丁二酸的國內(nèi)領(lǐng)先企業(yè)215年山東蘭典獨(dú)家買斷中科院天津工業(yè)研究所菌種專利技術(shù)0年使用權(quán)底盤細(xì)胞取大腸桿菌通過對丁二酸合成途徑進(jìn)行設(shè)計調(diào)控和性能優(yōu)化在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中將糖酸轉(zhuǎn)化率提高至1.02g/（于Rverdia 與BiAmbe，成本與統(tǒng)石化路線相比降低了%。山東蘭典丁二酸產(chǎn)線9年底投產(chǎn)，目前產(chǎn)能達(dá)到2 萬噸/年，同時正在開啟新一輪的擴(kuò)產(chǎn)能周期，將現(xiàn)有生產(chǎn)裝置擴(kuò)產(chǎn)至5 萬噸/年。同時已計劃新立項0 萬噸/年，項目分兩期建設(shè)，每期0萬噸/年，節(jié)奏上預(yù)計4年完成建設(shè)。屆時如滿產(chǎn)將達(dá)到產(chǎn)能0萬噸/年。在具體的改造方案中，最主要的調(diào)節(jié)同樣涉及物質(zhì)代謝調(diào)控與能

23、量代謝調(diào)控。物質(zhì)代謝調(diào)控過程首先在9 步生化反應(yīng)中確定了4個限速酶分別是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶丁二酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和轉(zhuǎn)醛酶通過優(yōu)化這4個酶元件與途徑的適配性，構(gòu)建出了丁二酸高效合成途徑。圖 1：丁二酸合成過程中 4個限速步驟大宗化學(xué)品細(xì)胞工廠的構(gòu)建與應(yīng)用、在能量代謝調(diào)控過程中通過研究丁二酸厭氧合成的能量代謝調(diào)控機(jī)制可以得出葡萄糖厭氧生產(chǎn)丁二酸的理論轉(zhuǎn)率為1.71mol/mol但通過糖酵解途徑大腸桿菌每代謝1mol葡萄糖產(chǎn)生2molNAD而合成1.71mol丁二酸需要3.42 mol NAD，這導(dǎo)致NADH供給量與需求量之間的不平衡。為解決這個問題，需要設(shè)計一種新的還原力供模式用5磷酸戊

24、糖途徑替代6糖酵解途徑并結(jié)合轉(zhuǎn)氫酶將1mol葡萄糖代謝產(chǎn)生的NADH從2mol 提高到3.67 mol，滿足了丁二酸最大轉(zhuǎn)化率的還原力要求。在實際生產(chǎn)中，將丁二酸的糖酸轉(zhuǎn)化率從1.12 mol/mol 提高到1.61mol/mol（從理論最大值的%提高到%。圖 1：調(diào)控葡萄糖代謝模式解決丁二酸合成中還原問題大宗化學(xué)品細(xì)胞工廠的構(gòu)建與應(yīng)用、山東蘭典的成功產(chǎn)業(yè)化也為后來新進(jìn)入者提供了方向電化學(xué)法制備丁二酸的飛揚(yáng)化工等同樣也在布局合成生物學(xué)法飛揚(yáng)工通過與高校和科研院所合作作為產(chǎn)業(yè)運(yùn)作的主要實施者結(jié)合陳冀勝院士團(tuán)隊學(xué)科優(yōu)勢共同開發(fā)效生產(chǎn)丁二酸的合成生物學(xué)工藝研究擬實施建設(shè)0噸/年的中試項目合成生物學(xué)方

25、法生產(chǎn)丁二酸將成為未來勢。三、國內(nèi)外合成生物學(xué)方式生產(chǎn)丁二酸的文獻(xiàn)專利對比1、海外改造方式多樣，不同類型菌株的選擇各有優(yōu)劣海外的合成生物學(xué)合成丁二酸研究起始時間較早研發(fā)更多樣化多個菌株均有設(shè)計布局比較有等代表性的菌株類有釀酒酵母畢赤酵母大腸桿菌谷氨酸棒狀桿菌琥珀酸曼式桿菌產(chǎn)琥珀酸巴斯夫菌與其他瘤胃菌主要發(fā)企業(yè)有前文提到的RverdiBiAmbeMyriatKAISSucciny各自企業(yè)共進(jìn)行了多代多類別菌種的研發(fā)滴度產(chǎn)率產(chǎn)量也各有不同有文獻(xiàn)對比總結(jié)各個菌株生產(chǎn)丁二酸的優(yōu)劣不同菌株的優(yōu)劣對比如下表總來說酵母與大腸桿菌為成熟的工業(yè)微生物但需要外源途徑設(shè)計來產(chǎn)生丁二酸且大腸桿菌的耐酸程度相較于酵更敏

26、感：表 ：不同類型菌株生產(chǎn)丁二酸優(yōu)劣對照菌株類型優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)研究方向釀酒酵母、庫德畢赤酵母菌成熟的工業(yè)微生（生理學(xué)遺傳工具）自然途徑不能產(chǎn)生丁二酸防止/減少副產(chǎn)物的形成低 pH 發(fā)酵（pH 35），簡單的分離純化過程低丁二酸生產(chǎn)能力（滴度、產(chǎn)量生產(chǎn)率）廉價底物的利用對丁二酸的耐受性良好優(yōu)化氧化還原平衡提高丁二酸滴度、產(chǎn)量、生效率谷氨酸棒狀桿菌、大腸桿菌成熟的工業(yè)微生（生理學(xué)遺傳工具）自然途徑不能產(chǎn)生丁二酸廣泛/廉價底物的利用工程菌株可產(chǎn)生大量丁二（滴度量、生產(chǎn)效率）生成副產(chǎn)品在低pH下發(fā)酵以降低下游本pH敏感改進(jìn)發(fā)酵過程優(yōu)化丁二酸生產(chǎn)途徑通常需要有 氧/厭氧轉(zhuǎn)變產(chǎn)琥珀酸曼氏桿菌產(chǎn)琥珀酸巴夫菌自然途

27、徑能產(chǎn)生丁二酸含有多種營養(yǎng)缺陷型克服營養(yǎng)缺陷簡單的厭氧發(fā)酵pH敏感在低pH下發(fā)酵以降低下游成菌株類型優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)研究方向可用的基因組測序和基因工程工具提高丁二酸耐受良好的CO2固定解析途徑工程菌株可以產(chǎn)生大量的丁二酸（滴度產(chǎn)量生產(chǎn)效率幾乎沒有副物形成其他瘤胃細(xì)（如產(chǎn)琥珀酸放線桿菌）自然途徑能產(chǎn)生大量丁二酸含有多種營養(yǎng)缺陷型開發(fā)用于改造菌株的遺傳工具簡單的厭氧發(fā)酵缺乏有用的遺傳工具克服營養(yǎng)缺陷型pH敏感在低pH下發(fā)酵以降低下游本提高丁二酸耐受性Crret Opnioninitechnloy、具體企業(yè)研發(fā)情況以及進(jìn)行的底層設(shè)計與改造涉及到的基因組及最終生產(chǎn)結(jié)果如下：圖 1：海外合成生物學(xué)生產(chǎn)丁二酸多樣

28、化菌株改造方案Crret Opnioninitechnloy、2、國內(nèi)研發(fā)如火如荼，公布專利研發(fā)方向以大腸桿菌為主國內(nèi)對于丁二酸的合成生物學(xué)研究同樣在如火如荼的進(jìn)行通過查閱相關(guān)專利研發(fā)單位除去已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化的山東蘭以及天津工業(yè)生物技術(shù)研究所有較多專利布局的單位還有江南大學(xué)南京工業(yè)大學(xué)安徽豐原發(fā)酵技術(shù)工程研究限公司廣西科學(xué)院華東理工大學(xué)等在菌株選擇方面以大腸桿菌為主同一單位也會針對單一菌種進(jìn)行持續(xù)改造改造目標(biāo)以提高轉(zhuǎn)化率與濃度為主。表 ：國內(nèi)生產(chǎn)丁二酸菌株專利申請單位專利名稱發(fā)明人公開號申請日期菌株方法底物備注江南大一種微生物發(fā)孫志浩;鄭璞;2006.01.24琥珀酸放線桿糖質(zhì)學(xué)酵生產(chǎn)丁二酸劉宇鵬;

29、朱蕾32215C菌SW0580原料的菌種和方法蕾;琥珀酸放線桿菌菌種改組選孫志浩 ; 倪曄 ; 鄭璞 ;31972B2008.09.05琥珀酸放線桿菌310化學(xué)誘變+基因組改組育方法以及用董晉軍 ;其發(fā)酵生產(chǎn)丁二酸的方法一種秸稈原同步糖化發(fā)鄭璞;孫志浩方林;徐巖;03059A2009.07.06琥珀酸放線菌秸稈生產(chǎn)丁二酸的CMCC1593方法一株嗜乙酰酸棒桿菌及鄭璞;于芳;倩;34474B2012.03.31嗜乙酰乙酸棒桿菌ldh敲除葡糖產(chǎn)丁二酸的方法南京業(yè)大一種產(chǎn)丁二的菌株及其姜岷;韋萍;可泉;蘇溧;37744C2006.06.14產(chǎn)琥珀酸放桿菌NJ113糖類選方法和應(yīng)用婷;王倩楠;歐陽平凱

30、;一種丁二酸的發(fā)酵生產(chǎn)工藝郝寧;嚴(yán)明;郝思清;李艷;許46422A2011.01.24谷氨酸棒桿菌晟;蔡萍;安明東;歐陽平凱;一種產(chǎn)丁二酸姜岷;梁麗亞;2011.02.16大腸桿菌改造大腸桿菌的NAD(H生物葡萄厭氧大腸桿菌基因馬江峰;劉嶸LL107合成途徑。糖發(fā)酵工程菌株的構(gòu)明;陳可泉;韋建方法萍;歐陽平凱;利用木糖代謝產(chǎn)丁二酸大腸姜岷;劉嶸明;梁麗亞;馬江96082A2011.07.18大腸桿菌BA207以缺乏乳酸脫氫酶基因丙酮酸甲酸裂解酶基因活性的大木糖桿菌基因工程鋒;陳可泉;韋腸桿菌菌株為出發(fā)菌株敲除菌的構(gòu)建方法萍;其中磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶基因，得到同時缺乏ldhA、pflB和PPC

31、的感受態(tài)菌株；一株產(chǎn)丁二酸基因工程菌及姜岷;劉嶸明;梁麗亞;馬江99738B2011.11.25大腸桿菌BA204失活或敲除磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶并過量表達(dá)磷酸烯木糖兩階段發(fā)酵其發(fā)酵生產(chǎn)丁鋒;陳可泉;韋醇式丙酮酸羧化激酶二酸的方法萍;利用葡萄糖產(chǎn)姜岷;梁麗亞;2011.12.13大腸桿菌利用同源重組技術(shù)敲除磷酸葡萄兩階段發(fā)酵丁二酸的基因劉嶸明;茍冬33626ABA205烯醇式丙酮酸羧化酶(PPC基糖工程菌株及其梅;張常青;馬因并過量共表達(dá)磷酸烯醇式發(fā)酵產(chǎn)酸方法江鋒;陳可泉;丙酮酸羧化激酶和煙酸磷酸韋萍;歐陽平核糖轉(zhuǎn)移酶凱;一株產(chǎn)丁二酸基因工程菌及姜岷;茍冬梅;梁麗亞;劉嶸04880A2012.

32、04.05大腸桿菌BA103表達(dá)外源丙酮酸羧化酶葡萄糖其發(fā)酵生產(chǎn)丁明;張常青;馬二酸的方法江鋒;陳可泉;韋萍;利用合成培養(yǎng)基純厭氧生長姜岷;張常青;茍冬梅;梅佳43770B2012.05.07大腸桿菌BER108等離子體誘變葡萄糖厭氧發(fā)酵產(chǎn)丁二酸的大軍;劉嶸明;馬腸桿菌及其應(yīng)江鋒;吳明科;用曹偉佳;申請單位專利名稱發(fā)明人公開號申請日期菌株方法底物備注一株產(chǎn)丁二酸姜岷;劉嶸明;2012.05.10大腸桿菌失活或敲除磷酸烯醇式丙酮混合基因工程菌及梁麗亞;吳明43774BBA306酸羧化酶基因和磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)系糖類其發(fā)酵生產(chǎn)丁科;曹偉佳;馬統(tǒng)中的ptsG基因，并過量共二酸的方法江鋒;陳可泉;表達(dá)磷酸烯醇式

33、丙酮酸羧化韋萍;激酶和煙酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)丁二酸基因姜岷;劉嶸明;2012.05.10大腸桿菌失活或敲除磷酸烯醇式丙酮混合工程菌及其發(fā)梁麗亞;吳明43775ABA305酸羧化酶基因和磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)系糖類酵生產(chǎn)丁二酸科;曹偉佳;馬統(tǒng)中的ptsG基因，并過量表的方法江鋒;陳可泉;達(dá)磷酸烯醇式丙酮酸羧化激韋萍;酶產(chǎn)丁二酸基因姜岷;陳旭;梁2012.10.16大腸桿菌過量共表達(dá)外源丙酮酸羧化葡萄工程菌及其構(gòu)麗亞;萬青;茍64116BBA016酶和煙酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶糖建及應(yīng)用冬梅;劉嶸明;馬江鋒;產(chǎn)丁二酸的菌株及其生產(chǎn)丁姜岷;萬青;張常青;梁麗亞;64113A2012.10.16大腸桿菌BER208葡萄糖二酸

34、的方法和陳旭;茍冬梅;應(yīng)用劉嶸明;馬江鋒;一種利用蔗糖發(fā)酵制備丁二姜岷;戴文宇;奚永蘭;徐蓉;05468A2013.04.24產(chǎn)琥珀酸放線桿菌NJ113蔗糖丁二酸的濃度和收率達(dá)61.6g/L，酸的方法張九花;陳可85.3%泉;張敏;一株銨根離子耐受型產(chǎn)丁二姜岷;吳明科;劉嶸明;梁麗51126B2013.07.04大腸桿菌BEW308等離子體誘變糖類酸大腸桿菌及亞;馬江鋒;陳其應(yīng)用可泉;韋萍;歐陽平凱;一株厭氧利用合成培養(yǎng)基高姜岷;包海姣;劉嶸明;梁麗20366B2013.07.10大腸桿菌BA308等離子體誘變木糖厭氧發(fā)酵產(chǎn)丁二酸大腸亞;馬江鋒;陳桿菌的篩選及可泉;韋萍;其應(yīng)用一株厭氧利合成培

35、養(yǎng)基姜岷;劉嶸明梁麗亞;包海20367A2013.07.10大腸桿菌BA405等離子體誘變木糖/葡厭氧發(fā)酵產(chǎn)丁二酸大腸姣;馬江鋒;陳萄糖桿菌的篩選及可泉;韋萍;其應(yīng)用一株利用蔗糖姜岷;李鳳;劉2014.03.18大腸桿菌表達(dá)外源蔗糖通透酶蔗糖水蔗糖產(chǎn)丁二酸基因嶸明;梁麗亞;37733BBA501解酶及果糖激酶基因和糖工程菌株及其馬江鋒;陳可蜜發(fā)酵生產(chǎn)丁二泉;韋萍;歐陽酸的方法平凱;一種利用厭氧條件下發(fā)酵生姜岷;張漢文;馬江鋒;劉嶸52447A2014.05.20大腸桿菌AFP111玉米渣和厭氧發(fā)酵產(chǎn)丁二酸的方明;梁麗亞;葡萄法糖一株在低pH下產(chǎn)丁二酸工姜岷;陳吳方吳明科;馬江32553A201

36、4.09.02大腸桿菌BA601過量表達(dá)其耐酸基因gadBC葡糖程菌株及其發(fā)鋒;劉嶸明;陳酵生產(chǎn)丁二酸可泉;韋萍;歐的方法陽平凱;一株銨離子耐受型產(chǎn)丁二酸姜岷;管釗;馬江鋒;吳明科;77941A2015.05.27大腸桿菌BER528葡萄糖厭氧發(fā)酵的大腸桿菌及陳吳方;陳美其應(yīng)用麗;一種發(fā)酵生產(chǎn)姜岷;陳美麗;2015.12.02大腸桿菌共表達(dá)異檸檬酸脫氫酶和檸葡萄無需外源添加谷氨丁二酸的方法馬江鋒;吳明67748BDB106檬酸合成酶基因糖酸科;韋萍;歐陽平凱;一種產(chǎn)丁二酸大腸桿菌的構(gòu)姜岷;李曉展;章文明;信豐76052A2017.03.21大腸桿菌表達(dá)谷氨酸棒狀桿菌NCgl2130基因建方法及

37、其應(yīng)學(xué);馬江鋒;吳用明科;陸家聲;一種利用熱解糖高溫厭氧菌信豐學(xué);陸家聲;姜岷;蔣羽36565A2018.12.20熱解糖高溫厭氧菌和產(chǎn)琥珀木聚糖和產(chǎn)琥珀酸放佳;董維亮;章酸放線桿菌混線桿菌混菌發(fā)文明;方艷;馬菌申請單位專利名稱發(fā)明人公開號申請日期菌株方法底物備注酵生產(chǎn)丁二酸江鋒;周杰;的方法安徽豐一種利用玉米李榮杰;歐陽2009.07.22丁二酸放線桿玉米原發(fā)酵芯生產(chǎn)丁二酸平凱;薛培儉;08192B菌芯技術(shù)工的方法姜岷;尚海濤;程研究有限公司一種乙醇和二酸的聯(lián)合李榮杰;歐陽平凱;薛培儉13720B2009.07.31放線桿菌厭螺菌或重組大酵方法姜岷;尚海濤;腸桿菌等一種利用農(nóng)作物秸稈發(fā)酵生李

38、榮杰;陳龍泉;潘聲龍;秦54388B2010.12.23琥珀酸放線桿菌CMCC產(chǎn)丁二酸的方晴;劉宏浩;o.1716法一種發(fā)酵生產(chǎn)L-蘋果酸聯(lián)產(chǎn)穆曉玲;秦晴李維理;楊金41147A2019.07.05噬熱毀絲霉葡糖丁二酸的方法環(huán);陳思弘;紀(jì)傳俠;天津工生產(chǎn)丁二酸的張學(xué)禮;徐洪2011.01.28大腸桿菌提高磷酸烯醇式丙酮酸羧化葡萄大腸桿菌基因工程業(yè)生物大腸桿菌基因濤;李清艷;74455BXZT124激酶的活性和抑制磷酸烯醇糖菌XZT124發(fā)酵技術(shù)研工程菌及其構(gòu)式丙酮酸糖磷酸轉(zhuǎn)移酶的活72h后，發(fā)酵液中究所建方法與應(yīng)用性得到重組大腸桿菌記作丁二酸濃度為重組大腸桿菌62g/L丁二酸的產(chǎn)率為0.87g

39、/g丁二酸的生產(chǎn)速率為0.86g/Lh；發(fā)酵96h后，發(fā)酵液中丁二酸濃度為84g/L殘?zhí)呛康陀?.5g/L，丁二酸的產(chǎn)率為0.90g/g，丁二酸生產(chǎn)速率為0.88g/Lh一種從微生物發(fā)酵液中提取張學(xué)禮;徐洪濤;唐金磊;42472A2012.11.22葡萄糖丁二酸的方法提高丁二酸產(chǎn)張學(xué)禮;譚在2013.03.07大腸桿菌提高大腸桿菌或其突變株中葡萄量的重組菌及高;朱欣娜;徐31663AZ010020磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶糖構(gòu)建方法洪濤;PPC和磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶PCK酶活生產(chǎn)丁二酸的張學(xué)禮;朱欣2013.05.24大腸桿菌大腸桿菌中磷酸烯醇式丙酮葡萄重組大腸桿菌娜;徐洪濤;譚78443A

40、NZ035037酸糖磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)(PTS)糖及其應(yīng)用在高;所涉及的基因表達(dá)的抑制和/或磷酸烯醇式丙酮酸糖磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)(PTS)中所涉及的基因所編碼的蛋白質(zhì)活性的抑制一株以甘油底物生產(chǎn)丁張學(xué)禮 ; 勇 ; 徐洪52434A2019.02.25大腸桿菌YYS004抑制glpk抑制dhaKLM高dhaK甘油酸的重組菌及濤 ; 劉茹 ;其構(gòu)建方法與應(yīng)用廣西科產(chǎn)琥珀酸放線申乃坤;黃日2012.01.19產(chǎn)琥珀酸放線糖類產(chǎn)量學(xué)院桿菌菌株及其波;王青艷;秦51224A桿菌達(dá)篩選和發(fā)酵生產(chǎn)丁二酸的方艷;黎貞崇;朱婧;王成華;廖XAS13770g/L法思明;一種生物柴油秦艷;申乃坤;2017.02.13產(chǎn)琥

41、珀酸放線粗甘丁二酸產(chǎn)量最高可副產(chǎn)物粗甘油王青艷;朱婧;01637B桿菌XT油達(dá)72 g/L，產(chǎn)率最發(fā)酵產(chǎn)丁二酸李億;高可達(dá)95%所用的菌株及其生產(chǎn)方法申請單位專利名稱發(fā)明人公開號申請日期菌株方法底物備注一種利用木糖母液發(fā)酵產(chǎn)丁申乃坤;李億;王青艷;朱婧;01026A2017.02.13產(chǎn)琥珀酸放線桿菌PZ木糖丁二酸產(chǎn)量最高可達(dá)95g/L丁二酸產(chǎn)二酸所用的菌秦艷;率最高為85%株及其生產(chǎn)方法一種提高丁二申乃坤;張紅2017.04.19產(chǎn)琥珀酸放線串聯(lián)過量表達(dá)編碼產(chǎn)琥珀酸葡萄對照菌株酸產(chǎn)量的產(chǎn)琥巖;王青艷;朱95794B桿菌PZ放線桿菌產(chǎn)丁二酸過程的關(guān)糖XAS137的丁二珀酸放線桿菌婧;李億;秦鍵

42、限速酶磷酸烯醇式丙酸產(chǎn)率為65.87，工程菌株及其艷;梁戈;酮酸羧激酶(PEPCK)及提高生產(chǎn)強(qiáng)度為構(gòu)建方法與用體內(nèi)還原力水平的6-磷酸葡1.03g/(Lh)而工途萄糖激酶(G6PDH)的基因程菌株的丁二酸產(chǎn)pepck及基因zwf率為74.24生產(chǎn)強(qiáng)度為1.16g/(Lh)中國石一種添加羧化馬江鋒;劉經(jīng)2012.04.10大腸桿菌培養(yǎng)基采用碳酸鈉作為酸中糖類油化工因子制備丁二偉;方曉江;李61384BAFP111和劑同時在轉(zhuǎn)厭氧初始添加股份有酸的發(fā)酵方法澤壯;陳韶輝;羧化因子限公司;楊愛武;柏基中國石業(yè);李曉強(qiáng);王化揚(yáng)子英武;劉麗娟;石油化工有限公司蘇州百一種利用琥珀張斌2012.05.04琥珀酸放線桿糖類產(chǎn)量趣食品酸放線桿菌發(fā)43873A菌CICC11014達(dá)有限公酵產(chǎn)丁二酸的70司方法g/L山東典生一種用木薯料生物轉(zhuǎn)化張樂紅;高龍;61385A2013.07.31大腸桿菌CMCC