高同型半胱氨酸

1、高同型半胱氨酸第1頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四概 念同型半胱氨酸Homocysteine（Hcy） - 一種含硫氨基酸，屬于蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。 高同型半胱氨酸血癥-Hyperhomocysteinimia（Hhcy）第2頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四概念同型半胱氨酸(;)于1932年由首次發(fā)現(xiàn)1,1962年有人在先天性智力障礙兒童中發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸尿癥,約2年后人們認(rèn)識到同型半胱氨酸尿癥的病因為胱硫醚合成酶缺陷,并發(fā)現(xiàn)這些患者易患血栓性疾病;后來人們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷及細(xì)胞內(nèi)維生素12代謝障礙均可引起與同型半胱氨酸尿

2、癥相似的臨床表現(xiàn)。第3頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四概念1969年首次撰文描述了同型半胱氨酸尿癥患者的血管病變特征,他指出,無論這些患者的代謝障礙存在于哪一步,是引起這些臨床表現(xiàn)的原因,并由此提出可能與動脈粥樣硬化有關(guān)的觀點;1976年通過流行病學(xué)調(diào)查提出是心血管疾病的獨立危險因子2,1988年等發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷與的代謝有關(guān)后,與冠心病的關(guān)系引起了人們的極大關(guān)注。20世紀(jì)90年代以來,國內(nèi)外學(xué)者圍繞這一問題展開了大量研究, 第4頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四體內(nèi)同型半胱氨酸的合成主要合成:蛋氨酸-S腺苷蛋氨酸-S腺苷同型半胱氨

3、酸 - HCY是一種含巰基的氨基酸,它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物,其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成,但在蛋氨酸的代謝通路中處于極重要的地位,它將含硫氨基酸、還原型葉酸、維生素6、12等代謝相互聯(lián)系起來。在正常血漿中,80%的以二硫鍵和白蛋白結(jié)合,未結(jié)合的大部分以胱氨酸或半胱氨酸同型半胱氨酸形式存在,僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的,都統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸。 ATP脫甲脫腺苷第5頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝主要代謝: 1、 HCY-甲基化-蛋氨酸-HCY 體內(nèi)蛋白質(zhì) 提供甲基 合成和代謝 N5甲基四氫葉酸 四氫葉酸 蛋氨酸循環(huán)

4、,重新甲基化后再形成蛋氨酸; 蛋氨酸合成酶 VitB12（輔酶）第6頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝2、HCY + 絲氨酸-胱硫醚 VitB6為輔酶CBS胱硫醚-合成酶 活性下降-HCY升高 與絲氨酸縮合反應(yīng)形成胱硫醚,胱硫醚進(jìn)一步斷裂成胱氨酸和酮丁酸 3、直接釋放到細(xì)胞液 在細(xì)胞內(nèi)形成后排出至血漿參加循環(huán) 縮合CBS半胱氨酸-酮酸第7頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素血漿的濃度受許多酶、關(guān)鍵的輔助因子及酶作用底物甲基四氫葉酸的調(diào)節(jié),故影響代謝的因素是多方面的。 第8頁，共28頁，2022年，5月

5、20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素1.遺傳:染色體中胱硫醚合成酶的基因缺陷導(dǎo)致胱硫酶合成酶的合成障礙;甲基四氫葉酸還原酶的不耐熱變異導(dǎo)致甲基四氫葉酸還原酶缺乏;遺傳性的甲基化循環(huán)異常等因素均可使血濃度增高。第9頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素2.年齡:血漿濃度隨年齡增大而逐漸增加,可能是老年人輔助因子.6、.12及葉酸缺乏,使各種蛋氨酸代謝酶活性降低;老年人還可因腎功能減退及胱硫醚活性降低而致升高 第10頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素3.性別:一般來說,男性濃度比女性高

6、,其原因有:(1)性激素對蛋氨酸代謝的影響; (2)男性肌酐濃度較高; (3)男性骨骼肌發(fā)達(dá)。水平男女均可隨年齡增大而增加,但女性在絕經(jīng)期后可以增高或不變 第11頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素4.營養(yǎng)狀態(tài):攝入的6、12、葉酸不足當(dāng)可造成體內(nèi)維生素葉酸缺乏,而6、12又分別是胱硫醚合成酶及蛋氨酸合成酶的輔酶,葉酸是體內(nèi)甲基的間接供體,兩者的缺乏既阻礙了蛋氨酸的再合成,同時也造成的蓄積。第12頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素5.藥物:血漿也受一些藥物的影響。氨甲喋呤可使5甲基四氫葉酸濃度降低

7、,使蛋氨酸合成酶的底物減少;卡馬西平、苯妥因鈉干擾葉酸代謝;阿扎立平可抑制胱硫醚活性;一氧化氮可使依賴.12的蛋氨酸合成酶失活;上述藥物均有升高的作用。含雌激素的避孕藥、青霉胺等則降低血漿濃度。第13頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素疾?。簢?yán)重的硬皮病、惡性貧血、腫瘤、甲狀腺功能低下及某些炎性疾病等常伴有血漿濃度升高。終末期尿毒癥患者血漿濃度隨血肌酐的濃度升高而升高。第14頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四影響同型半胱氨酸代謝的因素生活方式也對血中同型半胱氨酸的濃度有影響，比如大量地攝入咖啡、酒精、吸煙等均可導(dǎo)致同型半胱

8、氨酸的升高 第15頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四致心腦血管疾病的發(fā)病機理1.損傷血管內(nèi)皮,影響內(nèi)皮功能有研究表明可損傷血管內(nèi)皮,而血管內(nèi)皮損傷可使內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子分泌減少,易發(fā)生血管的收縮和血栓形成18?？赡芡ㄟ^產(chǎn)生過量的活性氧中間產(chǎn)物(超氧化物陰離子自由基、過氧化氫、羥基)抑制形成,促進(jìn)降解,還可抑制前列環(huán)素的合成,使血管舒張功能減低。此外自由基和過氧化氫還能促進(jìn)氧化為,使泡沫細(xì)胞生成增強 第16頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四致心腦血管疾病的發(fā)病機理2.促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖：平滑肌細(xì)胞增殖是動脈粥樣硬化形成過程中的中心環(huán)節(jié)和顯著病理特

9、征,能激活絲裂原活蛋白肌酶,刺激平滑肌細(xì)胞增殖,而且水平增高刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌血管緊張素,進(jìn)一步增強平滑肌細(xì)胞增殖。高血癥患者及用處理的離體培養(yǎng)細(xì)胞均顯示平滑肌細(xì)胞的增殖明顯增強;有人用與臨床血癥相當(dāng)?shù)膭┝孔饔糜陔x體培養(yǎng)的兔主動脈平滑肌細(xì)胞,結(jié)果顯示可使動脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)增強,誘導(dǎo)期細(xì)胞進(jìn)入分裂期,促進(jìn)動脈平滑肌細(xì)胞迅速增殖。第17頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四致心腦血管疾病的發(fā)病機理3.對凝血系統(tǒng)的影響：能使血小板的聚集和粘附增加,使血栓烷2(2)合成增多,增強組織因子、凝血因子、的活性;同時抑制的活性,促進(jìn)1的表達(dá)。還可通過抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面

10、的表達(dá)而抑制蛋白的激活,影響、和凝血酶的滅活,從而抑制抗凝、纖溶系統(tǒng)的功能,使血栓易于形成,促進(jìn)了冠心病的發(fā)展。還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的凝血過程,即通過影響血小板膜抗體/及蛋白酶的活性而加速血栓的形成第18頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四Hhcy濃度升高的原因 B族維生素缺乏(葉酸.B6及B12) 雌激素缺乏 吸煙 過度攝入沒有過濾的咖啡 敵意,緊張 低甲狀腺素 器官移植 慢性腎功衰 第19頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四高同型半胱氨酸可能導(dǎo)致促使氧自由基生成, 引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和毒性.刺激動脈平滑肌細(xì)胞的增生, 加速低密度脂蛋白的氧化,

11、 增加泡沫細(xì)胞的形成.激活血小板的粘附和聚集, 導(dǎo)致病人動脈硬化和栓塞-發(fā)生冠心病及腦卒中.增強凝血功能，增加血栓形成傾向增強其它危險因素如膽固醇、高血壓及吸煙對心腦血管的損害 第20頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四Hhcy升高所致疾病 心臟病發(fā)作中風(fēng)靜脈栓塞反復(fù)流產(chǎn)老年性癡呆新生兒缺陷,神經(jīng)管缺陷，早產(chǎn)新生兒體重偏低先兆子癇骨質(zhì)疏松老視 第21頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)為正常人515.9 mol/L。診斷高血漿同型半胱氨酸血癥的標(biāo)準(zhǔn) 輕度：1630mol/L 中度：31100mol/L 重度：100mol/L

12、。第22頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四同型半胱氨酸與腦卒中關(guān)系 高同型半胱氨酸血癥 動脈硬化的獨立危險因素 腦卒中的獨立危險因素第23頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四Hhcy與認(rèn)知功能Hhcy 可能通過對腦血管的損傷或者直接的神經(jīng)毒性機制引起了認(rèn)知功能的損害。血漿tHcy 水平升高是癡呆和AD 的獨立危險因子。第24頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四Hhcy與PDPD 患者擁有較高的Hcy 水平，血漿Hcy 水平升高與左旋多巴有關(guān)。Hhcy 不是導(dǎo)致PD 的危險因素，但可加重PD的發(fā)展第25頁，共28頁，2022年，5月20日，20點13分，星期四治療補充B族維生素 維生素B 1 維生素B 12 500ug tid 維生素B 6 10mg