論道NSCLC患者的全程管理

1、EGFR-TKI藥品在晚期NSCLC全程化治療和管理第1頁晚期NSCLC驅(qū)動(dòng)基因分布伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變患者中，接收靶向治療者生存時(shí)間較未接收靶向治療者顯著延長01234500.20.40.60.81.0Log-rank p0.001無靶向治療n=318無驅(qū)動(dòng)基因n=360靶向治療n=260年生存率無靶向治療2.38年無驅(qū)動(dòng)基因2.靶向治療3.49年腺癌ALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知鱗癌EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知處危險(xiǎn)患者數(shù)無靶向治療318205110644320靶向治療26022514372

2、3623無驅(qū)動(dòng)基因360250122593623Li T, et al. J Clin Oncol ; 31:1039-1049.Kris MG, et al. JAMA. May 21;311(19):1998-.第2頁Trial N （EGFR m+）EGFRM+ORR（%）PFS（月）HR PFSIcotinibCONVINCE29619缺失 / L858R +其它64.8VS33.811.2VS7.90.67IRESSAIPASS26119缺失 / L858R +其它（8）71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219缺失 / L858R84.6

3、vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219缺失 / L858R62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419缺失 / L858R +其它（6）73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30TarcevaOPTIMAL15419缺失 / L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319缺失 / L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37ENSURE21019缺失 / L858R62 vs3411 vs 5.6 0.34AfatinibLUX-LUNG 330819缺失 / L858

4、R +其它（11）61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419缺失 / L858R +其它66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al., NEJM , Lee et al WCLC , Mitsudomi et al., Lancet Oncology , Maemondo NEJM , Zhou et al., ESMO , Rosell Lancet Oncol , Yang JC et al., ASCO , Wu YL et al., ASCO Shi YK, et al. ASCO Abstract 9041到今天，已經(jīng)有

5、十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽性患者中一線治療地位第3頁CONVINCE研究成功發(fā)表為EGFR-TKI一線突變治療畫上圓滿句號(hào)一項(xiàng)III期非盲隨機(jī)對照研究(CONVINCE,)NCT01719536，中國18個(gè)研究中心首要終點(diǎn)：PFS（RECIST 1.1，獨(dú)立評審）次要終點(diǎn)：ORR、DCR、OS、QoL、安全性與耐受性分層原因：突變類型、PS評分、吸煙狀態(tài)、疾病分期分層原因：EGFR突變型(Del19/L858R)，ECOG PS(0-1/2)，吸煙情況(不吸煙/吸煙)，疾病分期(IIIB/IV)IIIB/IV期肺腺癌EGFR19/21突變凱美納 125mg tidN=1

6、48順鉑75mg/m2 +培美曲塞500mg/m2 iv q21d 4周期N=137維持培美曲塞500mg/m2 d1直至疾病進(jìn)展主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR、DCR、OS、QoL、安全性及耐受性R1：1第4頁CONVINCE研究證實(shí)：TKI在突變患者中不但優(yōu)于化療同時(shí)優(yōu)于化療+維持0200400600800PFSLogrank P=0.0082凱美納(n=148)時(shí)間 (天)化療(n=137)1.000.750.500.250.00PFSNCT01719536，中國18個(gè)研究中心11.2m7.9m第5頁n事件n (%)中位值(月)95% CI僅接收化療*2117 （81）11.707.2

7、922.87僅接收EGFR TKI3322 （67）20.6716.6228.32接收化療和EGFR TKI9450 （53）30.3925.99NRZhou et al., ASCO , abstr 7520.1.00.80.60.40.200510152025303540時(shí)間 （月）OS 概率接收化療和EGFR TKI 患者 vs 僅接收化療患者 p=0.0001僅接收EGFR TKI患者 vs 僅接收化療患者p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL告訴我們: EGFR突變陽性患者在整個(gè)治療過程中不能錯(cuò)失TKI治療機(jī)會(huì)臨床上不應(yīng)讓任何一個(gè)可能EGFR突變陽

8、性患者錯(cuò)失TKI治療。第6頁各國指南都推薦EGFR-TKI作為一線EGFR基因敏感突變晚期NSCLC首選EGFR敏感突變/ALK融合檢測應(yīng)在患者診療為晚期NSCLC時(shí)馬上進(jìn)行推薦EGFR-TKI用于EGFR敏感突變患者一線治療推薦EGFR-TKI用于EGFR敏感突變患者一線治療推薦EGFR-TKI用于EGFR敏感突變患者一線治療推薦EGFR-TKI用于EGFR敏感突變患者一線治療全部腺癌患者及鱗癌優(yōu)勢人群*均提議進(jìn)行EGFR檢測推薦晚期肺腺癌及腺鱗混合型患者都進(jìn)行EGFR檢測非鱗癌晚期NSCLC患者都應(yīng)進(jìn)行EGFR檢測鱗癌優(yōu)勢人群指不吸煙或小標(biāo)本或腺鱗混合型組織1. 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委

9、員會(huì). 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 .V1.2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 5. .3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol ; 32:3673-3679. 4. Novello S, et al. Ann Oncol ; 27(Supple 5):v1-7. 第7頁NCCN指南推薦靶向藥品治療特定靶點(diǎn)變異患者NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guid

10、elines) Non-Small Cell Lung Cancer version8.EGFRALKMET, RET, HER2ROS1BRAF V600E第8頁CSCO指南中對EGFR突變患者一線治療推薦第9頁針對突變不一樣位點(diǎn)，療效怎樣呢？第10頁特定EGFR突變及臨床特征對EGFR TKI vs 化療治療EGFR突變肺癌結(jié)局影響：一項(xiàng)Meta分析Lee CK. et al., J Clin Oncol ; 33(17): 1958-1965.第11頁臨床試驗(yàn) HR 95% CI HR 95% CI 19外顯子缺失 21外顯子突變ENSURE 0.20 0.12-0.33 0.54 0.

11、32-0.91EURTAC 0.27 0.17-0.43 0.53 0.29-0.97LUX-Lung3 0.28 0.18-0.44 0.73 0.46-1.16LUX-Lung6 0.20 0.13-0.32 0.32 0.19-0.54NEJ002 0.24 0.15-0.38 0.33 0.20-0.54OPTIMAL 0.13 0.07-0.24 0.26 0.14-0.48WJTOG 3405 0.42 0.26-0.66 0.69 0.44-1.07總計(jì) 0.24 0.20-0.29 0.48 0.39-0.58 （ p0.001） （ p0.001）0.010.1110有利于E

12、GFR TKI有利于化療0.010.1110有利于EGFR TKI有利于化療與化療相比，EGFR TKI治療19外顯子缺失患者生存獲益較21外顯子突變增加50%（P0.001）EGFR TKI治療19外顯子缺失患者PFS獲益顯著優(yōu)于21外顯子突變Lee CK. et al., J Clin Oncol ; 33(17): 1958-1965.第12頁CONVINCE研究亞組分析也顯示：19缺失患者PFS獲益優(yōu)于21突變第13頁張樹才教授牽頭?？颂婺?50mg治療EGFR21外顯子敏感突變NSCLC隨機(jī)、開放、前瞻性、多中心臨床研究INCREASE 研究 初治IIIB/IV期NSCLC EGFR

13、外顯子21 L8518R 突變/19缺失 年紀(jì) 18-75歲 預(yù)期生存 12周 ECOG 0-2分 有可測量病灶Exon 21 L858RExon 19 DEL試驗(yàn)組（加量組）：?？颂婺?，250mg,tid,N=80對照組（常規(guī)劑量組）：埃克替尼，125mg,tid,N=80常規(guī)劑量組：?？颂婺?，125mg,tid,N=80NCT02404675凱美納后續(xù)研究-21外顯子突變加量研究主要目：無進(jìn)展生存期(PFS)次要目：客觀有效率(ORR)、疾病控制率 (DCR)、 總生存期(OS) 生活質(zhì)量改善情況、疾病相關(guān)癥狀緩解情況、安全性和耐受性。探索研究：外周血進(jìn)行相關(guān)基因檢測，動(dòng)態(tài)觀察變化，探討E

14、GFRTKI耐藥機(jī)制。第14頁TKI藥品怎樣選擇治療次序？ 第15頁AURA3 研究一代TKI耐藥后用三代TKI依據(jù)種族隨機(jī)對患者進(jìn)行分層(亞裔/非亞裔)RECISTv1.1 評定每6周直至進(jìn)展;患者經(jīng)歷足夠長臨床獲益后能夠接收超出 RECISTv1.1 定義進(jìn)展研究治療221例進(jìn)展或死亡事件， 該研究將含有80power來推翻兩個(gè)治療組之間PFS連續(xù)時(shí)間沒有顯著差異零假設(shè), 假設(shè)雙側(cè)5顯著性治療效果，HR為0.67 Mok TS, et al. N Engl J Med. Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. WCLC P

15、L03.03.入組標(biāo)準(zhǔn)18 歲 (20 歲 日本)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線EGFR-TKI 治療后進(jìn)展書面證實(shí)EGFR突變 而且中心試驗(yàn)室確認(rèn)一線EGFR-TKI治療后 EGFR T790M 突變 WHO PS評分 0 or 1不超出一線晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療前6個(gè)月內(nèi)未接收過輔助及新輔助化療穩(wěn)定* 無癥狀 CNS 轉(zhuǎn)移 允許入組隨機(jī) 2:1泰瑞沙 (n=279)80 mg 口服 QD鉑類-培美曲賽 (n=140)培美曲賽 500 mg/m2 +卡鉑 AUC5 or 順鉑 75 mg/m2Q3W 6 周期+ 選擇性l 培美曲賽維持主要終點(diǎn):PFS 研究者評定 (RECIS

16、Tv1.1)次要和探索終點(diǎn):OSORRDoRDCRTumour shrinkageBICR-assessed PFSPROs安全性及耐受性第16頁無疾病進(jìn)展生存概率（%）5010000369121518（月）4.4月 mPFS(95% CI: 9.6, 12.4)10.1月 mPFS(95% CI: 9.6, 12.4)泰瑞沙 （n=279）鉑類+培美曲塞（n=140）Mok TS, et al. N Engl J Med. Feb 16;376(7):629-640.AURA3 PFS為10.1月第17頁FLAURA 研究一線用三代TKI主要終點(diǎn)：PFS（研究者評定 , RECIST 1.1

17、) 90% 把握度，風(fēng)險(xiǎn)比 0.71 (中位PFS從10月提升到14.1月）；雙邊檢驗(yàn)， alpha(), 5%次要終點(diǎn): 客觀反應(yīng)率，緩解連續(xù)時(shí)間，疾病控制率，緩解程度，總生存局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者主要入組標(biāo)準(zhǔn)18 歲*WHO PS 評分0-119 Del/L858R（依據(jù)當(dāng)?shù)鼗蛘咧行脑囼?yàn)室檢測）既往沒有接收全身抗腫瘤/EGFR-TKI 治療 允許穩(wěn)定CNS轉(zhuǎn)移分層：突變狀態(tài)( 19 Del/L858R)種族(亞裔/非亞裔)奧希替尼（80mg P.O. QD）（n=279）EGFR-TKI 標(biāo)準(zhǔn)治療吉非替尼(250mg p.o.qd)或厄羅替尼150mg p.o.qd) （n=277）

18、RECIST 1.1 每6周評定，直至進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)治療組患者允許交叉,進(jìn)展后由中心確認(rèn)T790M陽性，可接收奧希替尼治療FLAURA data cut-off: 12 June ; NCT02296125*20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobasEGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems); Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparato

19、r prior to site initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non第18頁一線用三代TKI藥品PFS為18.9月556例患者，342事件數(shù)： 62% 成熟度; 奧希替尼: 136 事件 (49%), 標(biāo)準(zhǔn)治療: 206 事件 (74%)FLAURA data cut-off: 12 June Tick marks indicate censored data; CI, confidenc

20、e interval; DCO, data cut-off; HR, hazard ratio; SoC, standard-of-care; PFS, progression-free survival第19頁二代EGFR-TKI一線使用PFS為11個(gè)月左右20LUX-Lung 6: PFSLUX-Lung 3: PFS第20頁一代+三代不論療效還是費(fèi)用上最正確方案一代EGFR-TKIPFS平均10月三代EGFR-TKI治療PFS平均10月耐藥超出20月，費(fèi)用僅23萬左右三代EGFR-TKIPFS平均18.9月19月左右，費(fèi)高達(dá)30多萬二代EGFR-TKIPFS平均11月三代EGFR-TKI

21、治療PFS平均10月耐藥超出21月，費(fèi)用僅28萬左右療效+治療費(fèi)用最優(yōu)方案療效相當(dāng)+治療費(fèi)用更高第21頁TKI藥品輔助治療？第22頁兩個(gè)EGFR-TKIs輔助治療研究，改變了認(rèn)知 ADJUVANTEVAN方案G vs. NP （Phase III）E vs. NP（Phase II）入組患者EGFR敏感突變NSCLC；N1-N2EGFR敏感突變NSCLC；IIIA（絕大多數(shù)為N2）主要研究終點(diǎn)DFS2y DFS病例數(shù)222102DFSmDFS 28.7 vs. 18.03年DFS 34% vs. 27%HR 0.58(0.40-0.83) N1 0.89(0.45-1.76) N2 0.52(

22、0.34-0.82)mDFS 42.41 vs. 20.962年DFS 81.35% vs. 44.62HR 0.268(0.136-0.531)第23頁YL Wu, et al. ESMO Abstract No. 8500腫瘤完全切除II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者EGFR活化突變(19外顯子缺失或21外顯子L858R突變)ECOG PS 0-118歲 年紀(jì) 75歲n=220分層原因：EGFR突變期數(shù)療效評價(jià)：每12周一次吉非替尼250 mg/d，連續(xù)24個(gè)月，或直至疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)無法接收毒副作用DFS主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)： 3年DFS率、5年DFS率、OS、5年OS率、

23、安全性、HRQoL（FACT-L、LCSS、TOI），探索性生物標(biāo)志物分析ECOG PS：美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)；DFS：無病生存；FACT-L：癌癥治療功效評定量表-肺；HRQoL：健康相關(guān)生活質(zhì)量；LCSS：肺癌癥狀評分量表；OS ：總生存；R：隨機(jī)分組；TOI：臨床試驗(yàn)結(jié)局指數(shù) R1:1長春瑞濱（25 mg/m2，d1和 d8）+ 順鉑（75 mg/m2，d1），每3周一個(gè)周期，最多4個(gè)周期ADJUVANT研究亮相ASCO：輔助吉非替尼對比化療，顯著延長DFS達(dá)10.7mADJUVANT研究柳葉刀.腫瘤全文發(fā)表ADJUVANT研究開創(chuàng)世界輔助靶向治療先河第24頁主要終點(diǎn)：DFS(IT

24、T人群)10080604020001224364860DFS (%)10.7m3年DFS率34% vs 27%吉非替尼長春瑞濱+順鉑患者數(shù)111111事件6559中位,月(95% Cl)28.7 (24.9,32.5)18.0 (13.6,22.3)復(fù)發(fā)HR=0.6095%Cl 0.42,0.87;p=0.005時(shí)間 (月)Wu YL, et al. ASCO Abstract 8500.第25頁EVAN 研究設(shè)計(jì)分層原因：EGFR突變類型：19號(hào)/21號(hào)外顯子突變組織學(xué)類型：腺癌/非腺癌吸煙狀態(tài)：吸煙/非吸煙*NCT01683175CTCAE, National Cancer Institu

25、te Common Terminology Criteria for Adverse Events; QoL, qualiNSCLC, non-small-cell lung cancer; EGFR, Epidermal growth factor receptor; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; PO, by mouth; QD, once daily; i.v. intravenous drip; DFS, disease-free survival; OS, overall surviva

26、l; NCI ty of lifeAbstract ID: 8717#第7版TNM分期& IASLC標(biāo)準(zhǔn), Lung Cancer ; 49:25-33*非吸煙者指：從未吸煙或一生中吸煙100支，其余患者都認(rèn)為是吸煙者長春瑞濱 25mg/m2 i.v. d1,8, 順鉑 75mg/m2 i.v. d1,21d4 周期厄洛替尼 150mg PO QD 最多連續(xù)2年除非腫瘤復(fù)發(fā)或毒性反應(yīng)不能耐受1:1 隨機(jī)關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)IIIA期 NSCLC#R0 切除術(shù)后&既往無抗腫瘤治療EGFR外顯子19或21突變年紀(jì)18歲 & 75歲ECOG PS 01研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)： 2-年 DFSR次要研究終點(diǎn):DFS OS安全性 (NCI CTCAE 4.0)QoL探索性分子標(biāo)志物分析N=94EVAN 研究：與ADJUVANT研究結(jié)果相互印證再次證實(shí)輔助靶向治療地位第26頁EVAN 研究：與ADJUVANT研究結(jié)果相互印證再次證實(shí)輔助靶向治療地位Yue DS et al. WCLC ，Abstract 8717Patients with events, n (%) 16 (31.4) 22 (43.1)Median DFS, months (95% CI) 42.41 ( 31.67, -)