風(fēng)濕相關(guān)血小板減少

1、TPO-RA在風(fēng)濕免疫病相關(guān)性血小板減少的治療進(jìn)展免疫性血小板減少(ITP)Immune Thrombocytopenia (ITP)自身免疫介導(dǎo)的血小板破壞和血小板生成障礙孤立性PLT100109/L，形態(tài)無明顯異常；紅系、粒系無受累臨床表現(xiàn)變化大：無癥狀、皮膚黏膜出血、內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血分類： N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):945-955(1). 原發(fā)性 ：原因不明(2). 繼發(fā)性 ：藥物(萬古霉素、利福平、對乙酰氨基酚)、淋巴增殖性疾病(CLL、淋巴瘤)、感染(HBV、HIV、CMV)、免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病SLE、pSS相關(guān)ITP占比高Liu

2、et al. Medicine (2016) 95:50Clin Rheumatol. 2018 Dec;37(12):3337-3344SLE相關(guān)ITP707例SLE患者，單中心，隨訪40年22.9% SLE患者出現(xiàn)血小板減少14.2%血小板減少患者為ITP（即約3%SLE患者）60.5%血小板減少患者無出血，3.7%出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件嚴(yán)重血小板減少30 x109/L顯著增加死亡率(HR 3.57)Clin Exp Rheumatol. 2021 May-Jun;39(3):601-605pSS相關(guān)ITPFront Med (Lausanne). 2020 Apr 17;7:138291例pS

3、S患者，單中心，回顧性研究12.03% pSS患者出現(xiàn)ITPITP組pSS患者年齡較小，ESSDAI高ITP組pSS患者關(guān)節(jié)炎及ILD發(fā)病率低發(fā)病機(jī)制（體液+細(xì)胞免疫）破壞增多生成減少Provan D, Semple JW. eBioMedicine(the Lancet), 2022,76 ITP治療（中國2020）中華血液學(xué)雜志, 2020, 41(08):617-623.（ 2020版中國指南）一線治療：糖皮質(zhì)激素、靜脈輸注丙種球蛋白（IVIG）二線治療：促血小板生成藥物：重組人血小板生成素（rhTPO）、二代TPO-RA（波帕類）抗 CD20 單克隆抗體rhTPO聯(lián)合CD20單抗脾切除

4、術(shù)（術(shù)前對ITP的診斷再評估：骨髓象、MAIPA、TPO檢測）其他治療(個體化選擇)硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長春花堿類難治性ITP的治療采用個體化聯(lián)合治療（兼顧治療藥物療效，起效時間，療效持續(xù)時間，藥物不良反應(yīng)，既往治療反應(yīng)及并發(fā)癥）；新藥臨床試驗緊急治療血小板輸注、lVlG、大劑量甲潑尼龍、促血小板生成藥物、緊急脾切除術(shù)、rhFVllaITP觀察PLT30 x109/L無出血PLT30 x109/L無出血PLT30 x109/L無出血PLT10 x109/L，嚴(yán)重出血或出血風(fēng)險PLT30 x109/L，有出血PLT30 x109/L，有出血PLT30 x109/L，有出血ITP一線治療A

5、SH 2019 Immune thrombocytopenia一線用藥：激素(潑尼松/地塞米松)、IVIG激素: (1). HD-DXM 40 mg/d 4 d，無效或復(fù)發(fā)患者可重復(fù)1個周期(2W) (2). 潑尼松 1mg/kgd(最大劑量 80 mg/d)，起效后應(yīng)盡快減量， 68周內(nèi)停用，若需維持應(yīng)5mg激素：起效時間1-2周，60-80%患者有效，停藥后僅30-50%持續(xù)有效IVIG: (1). 緊急治療；(2). 激素不耐受或有禁忌證；妊娠或分娩前 療效預(yù)測：血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測(50-60%)IVIG：起效時間1-4天，100 x109/L; R: PLT 100 x10

6、9/L或2倍基線值以上N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):Blood. 2016 Jan 21;127(3):296-302; quiz 370HD-DXM略優(yōu)于PDNSR及SCR逐步下降糖皮質(zhì)激素治療SS/SLE血小板減少激素治療SLE相關(guān)血小板減少停藥后的緩解率僅1030口服激素減量的過程中血小板也易再次降低激素治療SS血小板減少療效不如 ITP 患者明顯SS患者多數(shù)需要數(shù)月甚至更長時間血小板才回升陳哲,田新平.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志.2015;9(1):61-66romberg ME. NEJM, 2006;355:1643-1645ITP治療（中國20

7、20）中華血液學(xué)雜志, 2020, 41(08):617-623.（ 2020版中國指南）一線治療：糖皮質(zhì)激素、靜脈輸注丙種球蛋白（IVIG）二線治療：促血小板生成藥物：重組人血小板生成素（rhTPO）、二代TPO-RA（波帕類）抗 CD20 單克隆抗體rhTPO聯(lián)合CD20單抗脾切除術(shù)（術(shù)前對ITP的診斷再評估：骨髓象、MAIPA、TPO檢測）其他治療(個體化選擇)硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、長春花堿類難治性ITP的治療采用個體化聯(lián)合治療（兼顧治療藥物療效，起效時間，療效持續(xù)時間，藥物不良反應(yīng)，既往治療反應(yīng)及并發(fā)癥）；新藥臨床試驗緊急治療血小板輸注、lVlG、大劑量甲潑尼龍、促血小板生成藥物

8、、緊急脾切除術(shù)、rhFVllaITP觀察PLT30 x109/L無出血PLT30 x109/L無出血PLT30 x109/L無出血PLT10 x109/L，嚴(yán)重出血或出血風(fēng)險PLT30 x109/L，有出血PLT30 x109/L，有出血PLT CD20單抗 脾切除TPO-RA：起效時間數(shù)天-2周，70-95%起始治療有效，40-60%效果持久 停藥后僅10-30%有效；優(yōu)勢：二代可口服CD20單抗：1-8周起效，60%半年內(nèi)有效，30% 2年內(nèi)有效 感染風(fēng)險高脾切除：血栓及感染事件ASH 2019 Immune thrombocytopenia中華血液學(xué)雜志, 2020, 41(08):61

9、7-623.（ 2020版中國指南）N Engl J Med. 2019 Sep 5;381(10):945-955特比澳適應(yīng)癥：ITP的輔助治療、實體瘤化療后所致的血小板減少癥(CIT)上市時間：2005年艾曲泊帕適應(yīng)癥：對GC、IVIG反應(yīng)不佳的慢性ITP上市時間：2017年阿伐曲泊帕適應(yīng)癥：擇期行診斷性操作或者手術(shù)的慢性肝病（CLD）相關(guān)血小板減少癥上市時間：2020年海曲泊帕適應(yīng)癥：對GC、IVIG反應(yīng)不佳的慢性ITP、免疫抑制療效欠佳的重型再障獲批時間：2021年第一代促血小板生成藥物第二代促血小板生成藥物TPO-RA發(fā)展TPO-RA作用機(jī)制Provan D, Semple JW.

10、eBioMedicine(the Lancet), 2022,76 作用位點與TPO相似作用位點為跨膜區(qū)域Eltrombopag/Avatrombopag 治療效果不佳時Romiplostim可能仍有效(作用靶點不同有關(guān))兩者聯(lián)合效果更佳？TPO-RA用法rhTPO: 300 U/（kgd）14 d，皮下注射給藥，2周無效停藥艾曲泊帕：25 mg/d，治療2周無效者加量至50 mg/d（最大劑量75 mg/d） 維持血小板計數(shù)50109/L的劑量維持；最大劑量應(yīng)用24周無效者應(yīng)停藥阿伐曲波帕：PLT 40109/L，60mg/d，連續(xù)5天 PLT 50109/L，40mg/d，連續(xù)5天海曲波帕

11、：2.5mg/d起始，根據(jù)PLT數(shù)目調(diào)整劑量（最大劑量7.5mg/d） 維持血小板計數(shù)50109/L，最大劑量治療4周無效停藥rhTPO+DXM vs DXMAm J Hematol. 2020 Dec;95(12):1542-1552聯(lián)合rhTPO 組達(dá)到反應(yīng)率及完全緩解更高，效果更持久早期激素聯(lián)合TPO-RA效果更佳Mei H, et al. British Journal of Haematology, 2021, 195(5): 781-789.rhTPO 組的血小板計數(shù)在 停藥后1 周內(nèi)降至基線水平，但TPO-RA艾曲泊帕組的血小板計數(shù)在第 4 周降至基線水平rhTPO vs Eltrombopag難治ITP的TPO-RA聯(lián)合治療及轉(zhuǎn)換？Lupus. 2018 Sep;27(10):1723-1728新型口服TPO-RA治療狼瘡難治性ITPJ Clin Rheumatol. 2020 Oct;26(7):274-278新型口服TPO-RA治療pSS難治性ITP蘇可欣20mg QD（4-24-18）IVIGMP4-19至