高度選擇β1受體阻滯劑的臨床課件

1、10-12/03/2008TA E & CM Care, Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 1藥理學(xué) B受體阻滯劑最重要的藥理學(xué)特點(diǎn)是什么，為什么?= 1選擇性1高選擇性的臨床意義是什么?= 對2介導(dǎo)的過程沒有影響:血糖，脂代謝，肺功能，外周循環(huán) 不同受體阻滯劑的選擇性Wellstein A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 38 阻斷劑對放射標(biāo)記的人1和2受體在重

2、組細(xì)胞中表達(dá)作用的Ki 值比值越高, 藥物對1受體的選擇性越好!Smith et al, Cardiovasc Drug Ther 1999, 13, 123August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 4選擇性阻斷1受體的藥物代謝動力學(xué) (PM MeetingBarcelona 2005)選擇性1受體阻斷劑不抑制循環(huán)中腎上腺素對血管的擴(kuò)張作用 (刺激血管 2受體)，而非選擇性阻斷劑同時(shí)阻斷 2受體 較少增加總外周阻力 (由于心輸出量的減低而產(chǎn)生反射性的血管收縮) 與非選擇性的受體阻斷劑相比，可輕度增加降壓療效 (DBP的差異: 3-4 mmHg)血漿腎上腺素水平較高

3、的情況下 (如輸注腎上腺素，低血糖，吸煙等情況時(shí)) 選擇性1受體阻斷劑可引起腎上腺素誘發(fā)的血壓下降 ，而非選擇性受體阻斷劑可能引發(fā)的是高血壓的反應(yīng) (有時(shí)可能產(chǎn)生明顯的癥狀) ，原因是-受體的刺激沒有被拮抗受體阻斷劑和血脂受體阻斷劑，尤其是非選擇性的制劑增加: 總膽固醇 LDL-膽固醇 (致動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素)降低: HDL-膽固醇(保護(hù)性因素)但是，事實(shí)上，非選擇性的制劑，如普萘洛爾有下述作用 : 總膽固醇 LDL-膽固醇 甘油三酯 (顯著) VLDL-膽固醇 HDL(主要是HDL2)-膽固醇 1選擇性和有ISA藥物的上述作用不明顯，高度 1選擇性的藥物，如比索洛爾對其的影響輕或無!比索

4、洛爾: 1選擇性和長期治療對脂代謝的影響Frithz G et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 134138比索洛爾: 1選擇性和長期治療對脂代謝的影響Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680比索洛爾: 1選擇性對伴2型糖尿病的高血壓患者的糖代謝的影響(用藥2 h 后)Janka HU et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 9699比索洛爾: 對伴間歇性跛行的高血壓患者的外周循環(huán)

5、的影響 van de Ven L et al. VASA 1994; 23,4: 357362比索洛爾：1選擇性- 總結(jié)I在治療劑量范圍的比索洛爾由于其1選擇性:較非選擇性的受體阻斷劑，阻斷2受體介導(dǎo)的不良反應(yīng)較少出現(xiàn)易感患者的也幾乎無支氣管痙攣的危險(xiǎn)，2擬交感神經(jīng)制劑如羥甲異丁腎上腺素仍然有效2受體介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用幾乎不受影響脂代謝的改變無或輕 (甘油三酯的改變) 1選擇性越高，2受體介導(dǎo)的不良反應(yīng)越少August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 11比索洛爾對糖代謝的影響 (PM Meeting Barcelona 2005)短期研究顯示，比索洛爾并不影響糖代謝

6、:對2型糖尿病患者的葡萄糖或HbA1c水平及尿糖沒有影響無需特殊監(jiān)測或調(diào)整降糖藥物的劑量對葡萄糖或伴或不伴糖尿病的高血壓患者靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)的胰島素反應(yīng)無影響健康志愿者中，未見到對刺激2受體引起的(輸注間羥叔丁腎上腺素)低血鉀和高血糖有明顯的作用對健康志愿者的胰島素敏感性沒有影響但是，比索洛爾相關(guān)的長期資料還沒有 比索洛爾對血脂的影響可忽略10-12/03/2008TA E & CM Care, Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 12藥理學(xué)(2)藥物的哪種特性你認(rèn)為不需要，為什么？= ISA-受體阻滯劑的藥物代謝動力學(xué)特點(diǎn)ISA (內(nèi)源性擬

7、交感活性 PAA)(如醋丁洛爾，塞利洛爾，烯丙洛爾，卡替洛爾，吲哚洛爾，氧烯洛爾，扎莫特羅)有ISA作用的受體阻斷劑可部分激動受體 低交感神經(jīng)張力：作為激動劑高交感神經(jīng)張力: 受體阻斷劑 (拮抗劑) 靜息時(shí)無減慢心率的作用 (甚至增加)理論上一些優(yōu)點(diǎn): 對代謝的影響小 不產(chǎn)生心動過緩 對基礎(chǔ)心率較慢的患者可選擇缺點(diǎn)： 主要療效受影響 (高血壓，心肌梗死的二級預(yù)防) LV 功能不全患者中有致心律失常作用(扎莫特羅使得死亡率)不同類型的受體阻斷劑用于心肌梗死的二級預(yù)防Yusuf S et al. Progress Cardiovasc Diseases 1985; XXVII(5): 335371

8、受體阻斷劑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)反向激動作用 (如阿普洛爾，吲哚洛爾，普萘洛爾，噻嗎洛爾)受體 即使沒有被兒茶酚胺所占據(jù)，也會對細(xì)胞有一定程度的腎上腺素能的刺激作用 (如心肌細(xì)胞) = 基礎(chǔ)活性實(shí)驗(yàn)研究顯示，有反向激動特性的受體阻斷劑 可阻斷基礎(chǔ)活性降低靜息時(shí)的交感神經(jīng)活性 此現(xiàn)象的臨床相關(guān)性還不清楚膜穩(wěn)定作用 (如阿普洛爾，普萘洛爾)( 奎尼丁樣或局麻作用)與親脂性相關(guān)很可能阻斷 Na+和Ca+通道，一般需要非常高的濃度 ( 50倍的治療濃度)臨床意義非常有爭議Framingham研究中高血壓患者心率對死亡率的影響冠心病: 心肌梗死，冠狀動脈功能不全，心絞痛心血管疾病: 充血性心力衰竭，腦卒中Ag

9、e-adjusted two-year rate per 1,000Heart rate (beats/min)Adapted from Gillman et al., Am Heart J 1993; 125: 1148-5410-12/03/2008TA E & CM Care, Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 17臨床側(cè)面: 高血壓 醫(yī)生為什么處方處方比索洛爾作為降壓藥物= 每日用藥一次降壓治療達(dá)到可靠的24h作用 ，可同時(shí)控制靜息和運(yùn)動狀態(tài)下的血壓比索洛爾用于治療高血壓 總結(jié)劑量依賴性 (5-20 mg) 降低靜息和運(yùn)動狀態(tài)下的血壓

10、一天一次用藥可保證24小時(shí)的療效 包括控制運(yùn)動誘發(fā)的血壓升高運(yùn)動能力僅輕度受影響保持日BP節(jié)律 ，白晝的BP下降大于 夜間血壓, 清晨血壓高峰受到抑制85% 的各年齡組患者使用 510 mg /日 可得到充分的治療 費(fèi)效比非常合適的治療達(dá)標(biāo)率 (DBP 90 mm Hg) 60-88%可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚至少與其它降壓藥物同樣有效，常常更有效或耐受性更好比索洛爾: 劑量依賴性降低血壓 用藥后324 小時(shí)Davidov ME et al. Clin Cardiol 1994; 17: 263268Editors: Local, Regional and Global MarketingPage 20

11、ABPM:比索洛爾 與 阿替洛爾比較Editors: Local, Regional and Global MarketingPage 21ABPM: 比索洛爾 與 阿替洛爾比較Editors: Local, Regional and Global MarketingPage 22臨床側(cè)面: 高血壓心肌肥厚和冠狀動脈微血管病病是高血壓造成的兩個(gè)主要的心臟表現(xiàn)。比索洛爾治療對這些方面有影響嗎？已經(jīng)證明可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚改善冠狀動脈儲備 ( 冠狀動脈儲備 : Rcor /Rmin = 靜息的冠狀動脈阻力 (Rcor ) : 使用雙密達(dá)莫后的最小的冠狀動脈阻力 (Rmin)年輕/中年的高血壓患者左心室

12、肥厚 (LVH)ECG診斷的LVH = 所有冠心病危險(xiǎn)因素中最強(qiáng)的(Framingham資料1991)年輕/中年的高血壓患者 5年治療，阿替洛爾可非常有效逆轉(zhuǎn)ECG-LVH 作為類效應(yīng)，受體阻滯劑較ACEI類藥物減少左心室質(zhì)量的效果稍差 但是比索洛爾(1高度選擇性)至少與ACEI類藥物(依那普利)同等有效地減少左心室質(zhì)量 (超聲心動圖) 23August 31, 2007 24比索洛爾: 治療6個(gè)月的LVH逆轉(zhuǎn) Gosse P et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 145-5010-12/03/2008TA E & CM Care,

13、 Sigrid Koerner, Wilfried Meyer, March 2008 25臨床側(cè)面: 高血壓 比索洛爾是否可用于 a) 老年高血壓患者和b)糖尿病的高血壓患者老年: 有效降低 BP 糖尿病: 受體阻滯劑改善生存率比索洛爾:對血脂或碳水化合物代謝無影響比索洛爾: 老年高血壓患者的治療 (60歲)與阿替洛爾比較Neutel JM et al. Am J Cardiol 1993; 72: 4146比索洛爾:治療8 周后不同年齡患者的反應(yīng)率Hffler D et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): 184188高血壓和糖尿

14、病 問題的嚴(yán)重性全球糖尿病患者超過 1.35 億90%的人為2型糖尿病2005年估計(jì)糖尿病的患病率將至少翻一倍以上(ACC和WHO)糖尿病患者同時(shí)合并高血壓者是非糖尿病患者的兩倍 40-60%的糖尿病患者同時(shí)患有高血壓病 (隨年齡)兩者都是CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與血壓正常的非糖尿病患者相比，增加總死亡率4-7倍糖尿病伴高血壓 增加大血管和微血管的危險(xiǎn)20 % 的2 型糖尿病患者在診斷后9年內(nèi)出現(xiàn)大血管并發(fā)癥 50 %的人最終死于大血管疾病，如 冠心病 心力衰竭 腦卒中10 %的 2 型糖尿病患者在診斷后的9年內(nèi)發(fā)生微血管并發(fā)癥如 糖尿病腎病 視網(wǎng)膜疾病高血壓和糖尿病 未診斷和未治療的患者糖尿病:

15、 2型糖尿病的發(fā)病先于診斷數(shù)年 約1/3 的糖尿病沒有被診斷高血壓: 高血壓一般無癥狀 “50法則”: 50%被診斷 50% 接受治療 (= 25%) 50% 接受治療的患者達(dá)到靶血壓(=12.5%)August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 31阻斷1的獲益:NIDDM 加高血壓NIDDM胰島素抵抗 胰島素 (+ 瘦素) 去甲腎上腺素釋放室性心律失常刺激1 引起的心臟和冠狀動脈損傷 (動脈瘤) BP + 夜間非勺型血壓 PRA 血管緊張素 II 球內(nèi)壓增加 + 腎病1阻斷August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 32增加新發(fā)糖尿病的潛

16、在危險(xiǎn) (PM Meeting Barcelona 2005)ASCOT-BPLA (+30%的患者使用的是阿替洛爾) 證實(shí)， (來自以往的一些研究 (LIFE, ARIC, 綜述) 受體阻斷可能增加新發(fā)糖尿病的危險(xiǎn) ，尤其是當(dāng)與噻嗪類利尿劑合用的時(shí)候非常有爭議的開放話題: 降壓治療相關(guān)的糖尿病患者的CV危險(xiǎn)(預(yù)后)與治療啟動時(shí)自發(fā)的糖尿病患者的預(yù)后相似嗎?August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 33增加新發(fā)糖尿病的潛在危險(xiǎn) (PM Meeting Barcelona 2005)觀察性研究提示，藥物誘發(fā)的新發(fā)糖尿病與研究入選時(shí)就存在的糖尿病相比，有相似的預(yù)后Ve

17、rdecchia P et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004: 43: 963-69進(jìn)一步的研究再次證實(shí)了上述論述.其它前瞻，隨機(jī)臨床研究的長期隨訪資料的結(jié)果與前面相反，提示不增加 CV 危險(xiǎn)如UKPDS, SHEPAugust 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 34UKPDS 39 糖尿病研究 阿替洛爾 與 卡托普利比較 9 年隨訪UK Prospective Diabestes Study Gr

18、oup. Br Med J 1998; 317: 713-20 (PM Meeting Barcelona 2005)August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 35SHEP 研究長期隨訪 (14.3年) (PM Meeting Barcelona 2005)SHEP 隨機(jī)入組了4732名老年 ISH，隨機(jī)接受安慰劑或利尿劑 ( 阿替洛爾) 基線799名2型糖尿病 (DM2) ，利尿劑組降低 CV死亡率 31% (顯著)，總死亡率降低20% (顯著)基線DM2 ，CV死亡率(安慰劑組) 增加66% (顯著)安慰劑組發(fā)生DM2 的患者 (n=169) CV 死亡率增加

19、56% (顯著)利尿劑組發(fā)生DM2 的患者 (n=258) CV死亡率僅增加4% (無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) DM2=2型糖尿病 Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; 95: 29-35August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 36阿替洛爾和其它受體阻滯劑在新發(fā)糖尿病危險(xiǎn)方面是否有差異? (PM Meeting Barcelona 2005) 沒有足夠的前瞻性資料比較不同受體阻斷劑引發(fā)新發(fā)糖尿病的情況 但是，有證據(jù)顯示， 1選擇性較差的阿替

20、洛爾新發(fā)糖尿病多于選擇性較好的比索洛爾糖(碳水化合物) 代謝(如糖原分解，糖異生，胰島素釋放)主要是2受體介導(dǎo)的( 見上面)August 31, 2007Dr. Wilfried R Meyer 37臨床側(cè)面: 高血壓當(dāng)今指南對受體阻滯劑用于治療高血壓的推薦是什么推薦?= ESH ESC 2007指南:受體阻滯劑是5 類一線降壓藥物之一，但是存在 代謝異常的患者慎重使用Hypertension Guidelines 2007 38新ESH/ESC高血壓指南 推薦一覽表強(qiáng)有力的證據(jù)支持降壓本身的重要性下述藥物均可作為起始和維持的降壓藥物：利尿劑，鈣通道拮抗劑，ACEI抑制劑，受體阻斷劑，AIIA拮抗劑.根據(jù)合并疾病個(gè)體化選擇降壓藥物.聯(lián)合治療 (小劑量) 也被認(rèn)為是一種非常好的一線治療選擇. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Eu