小兒獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診治進(jìn)展課件

1、小兒獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診治進(jìn)展*保健院 小兒神經(jīng)科病因、發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)、輔助檢查治療與預(yù)后 診斷、鑒別診斷 急性播散性腦脊髓炎 脫髓鞘疾病簡(jiǎn)介 髓鞘: 包繞在有髓神經(jīng)軸索外面的細(xì)胞膜 周?chē)窠?jīng)髓鞘: 來(lái)源于雪旺細(xì)胞 中樞神經(jīng)髓鞘: 來(lái)源于少突膠質(zhì)細(xì)胞 保護(hù)軸索 傳導(dǎo)沖動(dòng) 絕緣作用髓鞘組成&生理功能髓鞘的生理功能 脫髓鞘疾病簡(jiǎn)介 脫髓鞘疾病(demyelinative diseases): 一組腦&脊髓髓鞘破壞或脫髓鞘病變?yōu)橹饕?特征的疾病, 脫髓鞘是特征性病理表現(xiàn)分布于CNS白質(zhì)，沿小靜脈周?chē)装Y細(xì)胞浸潤(rùn)病灶呈多發(fā)性、播散性神經(jīng)纖維髓鞘破壞，但神經(jīng)細(xì)胞、軸突及支持組織保持相對(duì)完整

2、。病理特點(diǎn)脫髓鞘疾病概念 神經(jīng)脫髓鞘示意圖破壞的神經(jīng)髓鞘神經(jīng)纖維損傷的髓鞘神經(jīng)細(xì)胞正常的神經(jīng)神經(jīng)脫髓鞘示意圖 正常髓鞘的脫髓鞘病原發(fā)性繼發(fā)性 播散性腦脊髓炎多發(fā)性硬化 視神經(jīng)脊髓炎 同心圓硬化 缺血性卒中 CO中毒 腦橋髓鞘中央溶解癥 其他因素(腦外傷腫瘤等) 髓鞘形成障礙性疾病 異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良免疫介導(dǎo)的炎細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病分類(lèi) 是廣泛累及腦&脊髓白質(zhì)的急性炎癥性脫髓鞘疾病 ADEM也稱(chēng)為感染后、出疹后&疫苗接種后腦脊髓炎概念急性播散性腦脊髓炎2000年以前以個(gè)例報(bào)道為主，2000年之后出現(xiàn)10例以上病例報(bào)道。 分子擬態(tài)：用腦組織&弗氏完全佐劑免疫動(dòng)物可造

3、成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型EAE（實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 ）與人類(lèi)MS小靜脈周?chē)撍枨?炎性病灶特征相同。推測(cè)為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。細(xì)胞因子：研究資料較少自身抗體：髓鞘堿性蛋白 、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體 滴度明顯升高（急性期不能鑒別ADEM、CIS（MS的首次發(fā)作），但在ADEM快速下降，而MS持續(xù)存在。） 與(麻疹、水痘)病毒感染有關(guān)，亦有無(wú)明確誘因者病因&病理 脫髓鞘病變散布于腦&脊髓小、中等靜脈周?chē)?病灶自0.1mm數(shù)mm(融合時(shí)), 脫髓鞘區(qū)可見(jiàn)小 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞, 淋巴細(xì)胞形成血管袖套 常見(jiàn)多灶性腦膜浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞袖套小靜脈周?chē)撍枨什∫?病理國(guó)內(nèi)資料：多數(shù)報(bào)道為四季散發(fā)。兒童和青壯年發(fā)病。

4、美國(guó)報(bào)道：20歲以下人群年發(fā)病率0.4/100 000/年。5-8歲為高發(fā)年齡。發(fā)病率男女比例接近相同；冬春季節(jié)升高，夏季下降。流行病學(xué)1.感染、疫苗接種后、腦炎后12w急性起病，亞急性進(jìn)展，多為單相病程。2.病情嚴(yán)重程度及具體表現(xiàn)依賴(lài)于病灶位置及病灶嚴(yán)重度。 單側(cè)或雙側(cè)錐體束征（60% - 95%），急性偏癱（76%），共濟(jì)失調(diào)（18% - 65%），顱神經(jīng)麻痹（22% - 45%），由于視神經(jīng)炎視力喪失（7% - 23%），癲癇發(fā)作（13% - 35%），脊髓受累（24%），語(yǔ)音異常（慢，口齒不清，或失語(yǔ)）（5%-21%），和偏身感覺(jué)異常（2% - 3%），意識(shí)障礙可表現(xiàn)昏睡至昏迷（雙側(cè)丘

5、腦同時(shí)受累）。源于腦干受累的呼吸衰竭或意識(shí)嚴(yán)重受損發(fā)生在11%到16%的病例。腦膜受累者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、腦膜刺激征陽(yáng)性。臨床表現(xiàn)1. 外周血WBC, 血沉加快 CSF壓力或正常 MNC, Pr輕中度, IgG為主, 寡克隆帶陽(yáng)性率各家報(bào)道差別較大。 2. EEG常見(jiàn)q & d波, 亦可見(jiàn)棘波、棘慢復(fù)合波輔助檢查3. 影像學(xué)檢查：OB最早在1942年由哥倫比亞大學(xué)的Kabet等報(bào)道，其在腦脊液中發(fā)現(xiàn)了血液中不存在的球蛋白條帶。1954年Yahr等證實(shí)這個(gè)現(xiàn)象并認(rèn)為其由產(chǎn)生。隨著電泳技術(shù)的發(fā)展，逐漸明確這些條帶的性質(zhì)。Link于1967年發(fā)現(xiàn)這些條帶的成分主要為，但也有 以及輕鏈等成分。因認(rèn)為這些

6、條帶來(lái)源于這樣的炎性疾病中的少數(shù)細(xì)胞克隆，故被命名為：這些細(xì)胞在和腦脊液腔中被激活并轉(zhuǎn)化成為能夠分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞，每個(gè)克隆產(chǎn)生的免疫球蛋白在電泳上僅顯示少數(shù)條帶。世紀(jì)年代在歐美已經(jīng)用于的診斷。寡克隆帶（OB）正常CSF 免疫球蛋白含量很少，其中IgG 約為1040 mg/L，IgA 約為 12.5 mg/L ，一般不含IgM。腦脊液寡克隆區(qū)帶有兩個(gè)來(lái)源:一是在某些疾病情況下，由于血腦屏障遭破壞，可導(dǎo)致活化的B 細(xì)胞由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血清和腦脊液中擁有相同的寡克隆區(qū)帶；二是鞘內(nèi)合成，正常情況下，腦脊液中有許多特異性抗體存在，如麻疹、風(fēng)疹等病毒抗體，但沒(méi)有一種B 細(xì)胞能克隆產(chǎn)生足夠的抗

7、體在血和腦脊液中單獨(dú)顯示出區(qū)帶。由于內(nèi)源性B 細(xì)胞遺傳的異常,選擇性地使得某一B 細(xì)胞克隆增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄,引起增殖并導(dǎo)致免疫球蛋白失衡,產(chǎn)生OB。OB 陽(yáng)性指的是腦脊液的鞘內(nèi)合成。寡克隆帶（OB）在西方人群中，采用等電聚焦電泳加IgG免疫印跡法檢測(cè)在MS診斷的特異性為95。發(fā)現(xiàn)腦脊液中的IgG型OB提示CNS腦脊液腔中一直存在炎性反應(yīng)。在懷疑MS的患者，腦脊液中發(fā)現(xiàn)OB高度提示MS的可能。在CIS患者，腦脊液中發(fā)現(xiàn)OB提示發(fā)展成MS的可能性較大。早期報(bào)道顯示，糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）治療MS后腦脊液IgG指數(shù)可以下降，但OB持續(xù)存在。寡克隆帶（OB）4 5 6CSF S CSF S

8、CSF S圖1 腦脊液、血清寡克隆免疫固定電泳注：4、5、6 為不同病人；CSF 為腦脊液電泳條帶；S 為同病人的血清電泳條帶；箭頭所示為非連續(xù)區(qū)帶寡克隆帶（OB）圖1 MRI: 大腦、小腦、腦干、脊髓白質(zhì)T1WI低信號(hào), T2WI 、FLAIR高信號(hào)病灶 。 特點(diǎn)：多呈現(xiàn)較大的球狀、多發(fā)、雙側(cè)受累，但不對(duì)稱(chēng)。 （與代謝性疾病特點(diǎn)不同）CTT2FLAIR3. 影像學(xué)檢查輔助檢查Figure 2 (A-B) Axial T2-weighted images demonstrate multifocal, asymmetric lesions of acute disseminated encep

9、halomyelitis. (C) Coronal fluid-attenuated inversion recovery image （FLAIR）demonstrates asymmetric involvement of thalami（灰質(zhì)） in addition to white matter lesions in acute disseminated encephalomyelitis.3. 影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查3. 影像學(xué)檢查圖3不同MRI技術(shù)顯示的病灶Figure 4 (A) Axial T2-weighted image demonstrates white matter

10、involvement in acute disseminated encephalomyelitis. The lesions are (B)hyperintense on表觀彌散成像 and (C)等信號(hào)彌散加權(quán)圖像符合血管源性水腫 3. 影像學(xué)檢查3. 影像學(xué)檢查(示例)圖5MRI Patternssmall lesions (less than 5 mm)large, confluent and tumefactive lesions with frequent extensive perilesional edema and mass effect 大的，融合的、腫塊樣，常見(jiàn)廣泛的病

11、變周?chē)[和質(zhì)量效應(yīng) additional bithalamic involvementAcute hemorrhagic encephalomyelitis急性出血性腦脊髓炎3. 影像學(xué)檢查文獻(xiàn)報(bào)道的幾種不常見(jiàn)的影像模式急性出血性白質(zhì)腦炎：鏈球菌感染后急性播散性腦脊髓炎： 由Dale等人提出?；坠?jié)區(qū)病變，常出現(xiàn)錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙 。70%出現(xiàn)行為綜合征。腫瘤樣脫髓鞘病變：罕見(jiàn)的腦脊髓炎，通過(guò)活檢診斷。此病變?cè)贛S中也可見(jiàn)到。急性播散性腦脊髓炎局限于腦干：已有報(bào)道。局部型急性播散性腦脊髓炎？3. 影像學(xué)檢查新的磁共振技術(shù)的應(yīng)用Diffusion-Weighted Imaging 彌散加權(quán)成像(

12、DWI) Magnetic Resonance Spectroscopy磁共振波譜 （MRS）Diffusion Tensor Imaging and Magnetization Transfer Imaging （擴(kuò)散張量成像及磁化傳遞成像） 3. 影像學(xué)檢查MRI隨訪(fǎng) The International Study Group建議： MRI 正常后于5年內(nèi)復(fù)查2次MRI。 ADEM 病灶最終完全消失或顯著resolution， MS typically demonstrate ongoing accrual of asymptomatic lesions.(無(wú)癥狀的病灶) 3. 影像學(xué)檢查

13、1. 診斷 診斷&鑒別診斷2007國(guó)際共識(shí)標(biāo)準(zhǔn) ：首發(fā)多灶腦病（必要的）的臨床表現(xiàn)，急性或亞急性起病，局灶或多灶主要累及CNS白質(zhì)的病變。 -Tenembaum S, Chitnis T, Ness J, et al. for the International Pediatric MS Study Group. Neurology. 2007;68(16 suppl 2):S23-S36. Although consensus criteria might be restrictive for the diagnosis of acute disseminated encephalomyel

14、itis, it s very useful to identify patients with a higher risk for multiple sclerosis. Many studies published following consensus definitions showed that the risk of multiple sclerosis is higher in patients with no encephalopathy in comparison to those associated with encephalopathy.診斷&鑒別診斷1. 診斷 The

15、 patients with polyfocal onset but no encephalopathy are categorized under clinically isolated syndrome (CIS) by the Study Group to better identify the children at high risk for multiple sclerosis。診斷&鑒別診斷1. 診斷 再發(fā)性（recurrent）ADEM（4W后、3月內(nèi)，激素減量過(guò)程中出現(xiàn)癥狀反復(fù)）多相性ADEM：非終身性疾?。ǔ首韵扌裕?診斷&鑒別診斷1. 診斷 典型病例診斷不難。 但臨床表現(xiàn)

16、的多樣性、缺乏特定的生物學(xué)標(biāo)志物使鑒別診斷較為困難。 臨床表現(xiàn)不典型者的鑒別：（臨床、CSF、MRI）2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷 與CNS非脫髓鞘疾病鑒別：腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良腦膜腦炎 SLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎線(xiàn)粒體疾?。∕ELAS，POLG） 橋本腦病自身免疫性腦炎累及內(nèi)側(cè)顳葉NMDA receptor encephalitis累及基底節(jié)區(qū)的感染性腦炎。 2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷 腦脊液不典型者（細(xì)胞數(shù)升高以中性為主、蛋白升高）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病腫瘤樣脫髓鞘廣泛的脊髓炎懷疑橫貫性脊髓炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡（可引起中性粒細(xì)胞為主）2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷MRI patterns D

17、iseases ：散在多發(fā)病灶多發(fā)性硬化（MS）原發(fā)CNS血管炎（持續(xù)性頭痛，局灶性或多灶性神經(jīng)功能缺損 ，病變累及灰質(zhì)和白質(zhì)；早期小的血管炎MRI造影可無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，要確診，需要腦組織活檢。）繼發(fā)CNS血管炎（風(fēng)濕性疾病、CNS狼瘡（25%于1年內(nèi)累及CNS，66%頭痛，MRI表現(xiàn)多樣）、炎癥性腸?。┥窠?jīng)類(lèi)肉瘤?。▋和币?jiàn)）、橋本腦?。▋和l(fā)病率較低） MELAS （乳酸性酸中毒和卒中樣發(fā)作，發(fā)作通常是一種毀滅性的，病變多在枕葉和頂葉，類(lèi)似于缺血灶）醫(yī)源性中毒性腦?。ㄒ卜Q(chēng)可逆性腦病綜合征：PRES。他克莫司和環(huán)孢菌素 ，精神狀態(tài)的改變，癲癇發(fā)作，頭痛，腦失明 ）。2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷

18、MRI patterns Diseases ：雙側(cè)大片狀彌漫性腦白質(zhì)病變 腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（大多數(shù)的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥是很容易區(qū)分的：屬于退行性疾病，慢性進(jìn)展，彌漫對(duì)稱(chēng)的白質(zhì)病變）見(jiàn)圖6（ADEM）,圖7（腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良）中毒性腦白質(zhì)病（病灶雙側(cè)對(duì)稱(chēng)，最常見(jiàn)藥物是氨甲喋呤 ）噬血細(xì)胞綜合征（一組危及生命的原發(fā)性免疫缺陷病 ，彌漫性腦白質(zhì)異常和壞死區(qū)，有腦萎縮）大腦膠質(zhì)瘤病 MRI patterns Diseases ：腫塊樣脫髓鞘病變 ：（正確的診斷往往是在活檢 ，見(jiàn)圖8）星形細(xì)胞瘤2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷Figure6. (A)AxialT2-weightedimageand(B)Coro

19、nalT2-weigthedimagedemonstratediffuse,large,bilateral,and asymmetric white matterLesions in acute disseminate dencephalomyelitis.圖7圖8 右側(cè)大腦半球推髓鞘病變呈占位效應(yīng) (活檢證實(shí)).MRI patterns Diseases ：雙側(cè)丘腦/紋狀體病變：系統(tǒng)性疾病和代謝異常往往涉及雙側(cè)基底節(jié)或丘腦，可結(jié)合影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。急性壞死性腦?。ㄈ毡?、臺(tái)灣有報(bào)道，病情嚴(yán)重，流感感染后，肝功能異常、丘腦少量出血、CSF正常） 常染色體顯性遺傳急性壞死性腦病雙側(cè)丘腦膠質(zhì)瘤

20、（發(fā)病率低，預(yù)后差，T1信號(hào)無(wú)增強(qiáng)，無(wú)白質(zhì)病灶，臨床呈亞急性進(jìn)展） 腦深靜脈血栓形成（患者出現(xiàn)急性頭痛，惡心，嘔吐，抽搐，精神狀態(tài)改變；局灶性神經(jīng)功能缺損，昏迷， 嚴(yán)重病例死亡 ）日本腦炎（黃病毒屬，乙腦。MRI T2加權(quán)序列顯示高信號(hào)，病變?cè)谇鹉X和基底神經(jīng)節(jié)是最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)。肌張力障礙與帕金森病特點(diǎn)是常見(jiàn)的） 西尼羅河病毒性腦炎 、EB病毒性腦炎（CSF檢測(cè)。意識(shí)水平下降、發(fā)熱、EP發(fā)作）Leigh?。埩Ξ惓?，發(fā)育倒退或停止，眼肌麻痹、延髓功能障礙，共濟(jì)失調(diào)。 基底神經(jīng)節(jié)殼核T2高信號(hào)。血清、CSF乳酸高） 腦橋外髓鞘溶解癥（獲得性代謝性 ）2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷MRI鑒別ADEM

21、與MS ：以下標(biāo)準(zhǔn)符合2項(xiàng)及以上者預(yù)測(cè)多發(fā)性硬化的風(fēng)險(xiǎn) （1）無(wú)彌漫性雙側(cè)病變，（2） “黑洞”征象，（囊性變；長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)）（3）2個(gè)或更多的腦室周?chē)≡?敏感性81%；特異性95% 2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷 -Verhey LH, Branson HM, Shroff MM, et al.; Canadian Pediatric Demyelinating Disease Network. MRI parameters for prediction of multiple sclerosis diagnosis in children with acute CNS demyel

22、ination: a single center prospective study. Lancet Neurol. 2011;10:363-370. 首次脫髓鞘后預(yù)測(cè)MS的危險(xiǎn)因素：2. 鑒別診斷 診斷&鑒別診斷早診斷、早治療將縮短中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，盡快加快臨床恢復(fù) 缺乏RCT證據(jù)，被廣泛接受的一線(xiàn)治療選擇：急性期大劑量靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍大多數(shù)醫(yī)生使用MP2030mg/kg/d3d（最多1000毫克/天）3至5天，后拖尾療法結(jié)果往往是戲劇性的改善臨床癥狀. IVIg ：目前主張1g/kg/d2d） 血漿交換可能有效（國(guó)外） 對(duì)癥治療治療還沒(méi)有前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)比較不同減量方案。病后3個(gè)月在激素減量過(guò)程中可能有癥狀的復(fù)發(fā)激素平均療程復(fù)發(fā)組3.2周與無(wú)復(fù)發(fā)組6.3周-Dale RC, de Sousa C, Chong WK,