原料藥質(zhì)量控制研究案例分析及技術(shù)要求

1、原料藥質(zhì)量控制技術(shù)要求學(xué)習(xí)體會(huì)任曉文天津藥物研究院2013.7.2主要內(nèi)容原料藥質(zhì)量控制的意義原料藥質(zhì)量控制內(nèi)容對(duì)照品來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究總結(jié)原料藥質(zhì)量控制的意義藥品質(zhì)量確保安全性有效性內(nèi)在品質(zhì)關(guān)鍵質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論證、揭示安全、有效、可控技術(shù)指標(biāo)體系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)控制、生產(chǎn)過(guò)程控制相結(jié)合內(nèi)容藥品質(zhì)量-CMC研究核心工藝研究結(jié)構(gòu)研究有效期確定貯藏條件包材選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特性研究藥品質(zhì)量質(zhì)量控制內(nèi)容3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)基本內(nèi)容技術(shù)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-基本內(nèi)容3.2.S.4.1檢查項(xiàng)目放行

2、標(biāo)準(zhǔn)貨架標(biāo)準(zhǔn)方法編號(hào)性狀白色至類白色粉末目測(cè)溶解性本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中幾乎不溶Ch.P法鑒別1、紅外2、HPLCCh.P壓片法比旋度+142- +146Ch.P附錄VIE 溶劑、濃度水分2%Ch.P附錄VIII M重金屬20ppmCh.P附錄VIIIH熾灼殘?jiān)?.1%Ch.P附錄VIIIN異構(gòu)體 0.5%企業(yè)HPLC法有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A、B、C 0.15%其他單雜0.2% 總雜0.5%企業(yè)HPLC法殘留溶劑甲醇0.3% 乙醇0. 5% 丙酮0.5% 正己烷0.029%企業(yè)GC法含量98.0%-102.0%企業(yè)HPLC法技術(shù)要求放行標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)貨架標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)或擬定的法定標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)

3、準(zhǔn)高于貨架標(biāo)準(zhǔn)給藥途徑、制劑不同特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)控要求質(zhì)控水平不低于國(guó)內(nèi)外同品種法定標(biāo)準(zhǔn)案例分析案例分析案例分析技術(shù)要求物料來(lái)源及質(zhì)控關(guān)鍵步驟及中間體質(zhì)控原料藥晶型粒度原料藥-物料控制起始原料：來(lái)源可商業(yè)化（2-3家供應(yīng)商）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證合成工藝殘留溶劑潛在雜質(zhì)溶劑及其他物料提高收率、產(chǎn)品質(zhì)量、易除去、易回收、綠色環(huán)保貴金屬回收利用、溶劑回收套用、母液的回收套用3.2.S.2.3物料控制其他物料的質(zhì)控溶劑質(zhì)控原料藥-關(guān)鍵中間體關(guān)鍵工藝關(guān)鍵工藝對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量、工藝參數(shù)產(chǎn)生較大影響，設(shè)備參數(shù)、生產(chǎn)能力關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)需控制投料比、反應(yīng)溫度、時(shí)間、拆分劑、純化條件等中控方法反應(yīng)終點(diǎn)、中間體質(zhì)控及簡(jiǎn)單

4、驗(yàn)證質(zhì)控HPLC測(cè)定含量，制定限度雜質(zhì)來(lái)源和去向案例分析工藝流程圖工藝描述-工藝參數(shù)工藝描述工藝研究及主要參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中間體1有機(jī)雜質(zhì)列表分析中間體1小試質(zhì)控中間體1內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)原料藥-晶型不同溶劑結(jié)晶后晶型對(duì)比制成制劑后與原研溶出度一致性研究晶型穩(wěn)定性研究研磨、高溫、高濕、光照放置10天后測(cè)定晶型長(zhǎng)期留樣及加速試驗(yàn)晶型比較方法電鏡、X-粉末衍射案例分析原料藥-粒度激光粒度分析儀測(cè)定D90、D50、D10篩分儀篩目數(shù) 難溶于水藥物對(duì)粒度控制一般大于80目案例分析分析方法3.2.S.4.2基本內(nèi)容制定項(xiàng)目具體檢測(cè)方法質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中使用，但未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法方法的描述技術(shù)要求1檢測(cè)操作規(guī)程和關(guān)

5、鍵點(diǎn)細(xì)化、具體，保證分析結(jié)果準(zhǔn)確、可靠、重現(xiàn)。分析方法選擇原則 常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目：藥典附錄收載方法（水分、干燥失重、重金屬、熾灼殘?jiān)龋┯嘘P(guān)物質(zhì)、含量：HPLC法或TLC法殘留溶劑：GC法 多種方法的互補(bǔ)性案例分析鹽酸伐昔洛韋TLC法中間體E、副產(chǎn)物F、GHPLC法雜質(zhì)A、B、C、D、等7個(gè)特定雜質(zhì)技術(shù)要求2單一原料藥含量測(cè)定采用容量法容量法應(yīng)測(cè)定的是有效的活性主體部分，不是非活性的酸根或金屬離子部分NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.3基本內(nèi)容方法學(xué)研究與驗(yàn)證驗(yàn)證依據(jù)：指導(dǎo)原則、ChP附錄結(jié)果：方法、數(shù)據(jù)、表格、圖譜項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶

6、液穩(wěn)定性耐用性技術(shù)要求方法建立說(shuō)明方法來(lái)源及建立的研究?jī)?nèi)容國(guó)外藥典同類品種分析方法優(yōu)勢(shì)和對(duì)比新建方法為文獻(xiàn)或藥典方法的修改、充分依據(jù)，說(shuō)明文獻(xiàn)缺陷，列表說(shuō)明。含量測(cè)定方法驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證異構(gòu)體方法驗(yàn)證殘留溶劑方法驗(yàn)證案例分析采用新建方法與USP、EP、ChP方法比較了分離度效果、雜質(zhì)個(gè)數(shù)通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)比較雜質(zhì)個(gè)數(shù)及雜質(zhì)總量分離度效能比較新方法與USP方法雜質(zhì)檢出效能比較分析方法雜質(zhì)分析強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)正常樣品堿解酸解氧化光照雜質(zhì)總數(shù)Lot1Lot2Lot3USP方法雜質(zhì)個(gè)數(shù)111051238434雜質(zhì)總量12.5%11.6%6.8%13.6%-3.8%3.3%4.1%新建方法雜質(zhì)個(gè)數(shù)141313

7、1555656雜質(zhì)總量15.5%14.8%10.5%16.9%-4.8%4.4%5.5%雜質(zhì)控制針對(duì)性國(guó)內(nèi)外藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)最高要求控制已知雜質(zhì)、明確未知特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)及總雜質(zhì)進(jìn)行毒性雜質(zhì)、一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜控制無(wú)法鑒定的新增雜質(zhì)和超量雜質(zhì)，提供結(jié)構(gòu)依據(jù)和可歸屬母體化合物或側(cè)鏈有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)有方法可控潛在雜質(zhì)在成品中檢測(cè)匯總方法學(xué)驗(yàn)證一般原則原則上各檢測(cè)項(xiàng)目的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求進(jìn)行方法驗(yàn)證的內(nèi)容 結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。同一分析方法用于不同檢測(cè)項(xiàng)目有不同的驗(yàn)證要求。方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目與內(nèi)容專屬性線性、范圍、準(zhǔn)確度

8、、精確度、檢測(cè)限、定量限、耐用性、系統(tǒng)適用性等。靈敏度準(zhǔn)確度精密度專屬性鑒別確證化合物特征性，能與可能共存物或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。 雜質(zhì)檢查：典型圖譜分析并標(biāo)注線性：檢測(cè)響應(yīng)值與待測(cè)物質(zhì)量之間成正比例關(guān)系的程度。范圍:檢測(cè)方法能達(dá)到一定精度、準(zhǔn)確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間，至少五個(gè)供試液濃度靈敏度試驗(yàn)中能檢測(cè)或定量的最低限檢測(cè)限及定量限直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度：測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近程度已知雜質(zhì)：回收率（120%）、根據(jù)（精密度、專屬性、線性）推斷未知雜質(zhì)：幾種不同色譜條件或測(cè)定原理方法的測(cè)定結(jié)果比對(duì)。含量：原料藥：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)法、與已建立準(zhǔn)確度的另一方法

9、測(cè)定的結(jié)果比較、推斷、加樣回收率（多組分原料）。制劑：回收率、加樣回收率、與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度方法的測(cè)定結(jié)果比較。精密度和耐用性精密度：在測(cè)試條件下，同一個(gè)樣品經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。 SD、RSD和置信區(qū)間重復(fù)性、中間精密度耐用性：指測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。HPLC法：流動(dòng)相的組成比例及pH值、不同廠家或批號(hào)的色譜柱、柱效、柱溫、流速等及被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、樣品提取的次數(shù)和時(shí)間等。TLC法：適當(dāng)改變展開(kāi)劑比例及pH值，考察耐用性。校正因子的研究、驗(yàn)證與使用校正因子：某物質(zhì)（已知雜質(zhì)）與所選定的基準(zhǔn)物質(zhì)（主成分）的絕對(duì)定量校正因子之比。 校正因子=(A/C

10、)主成分/ (A/C)雜質(zhì)加校正因子的主成分自身對(duì)照法準(zhǔn)確 考慮了雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子的不同所引起的測(cè)定誤差。方便 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，不需長(zhǎng)期提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。嚴(yán)格 色譜條件、檢測(cè)波長(zhǎng)、溶劑、保留時(shí)間校正因子的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)雜質(zhì)、主成分：結(jié)構(gòu)正確，量值準(zhǔn)確，符合對(duì)照品要求測(cè)定方法優(yōu)化確定后的色譜條件與標(biāo)準(zhǔn)方法一致。溶劑：與優(yōu)化后的流動(dòng)相相同。檢測(cè)波長(zhǎng)：標(biāo)準(zhǔn)方法的檢測(cè)波長(zhǎng)，最好UV吸收峰，避開(kāi)吸收值急劇變化 單點(diǎn)測(cè)定法、三點(diǎn)測(cè)定法、標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算斜率比，求出平均值、RSD，得出相對(duì)校正因子。儀器代表性 3-5臺(tái)不同品牌色譜儀測(cè)定結(jié)果平均值校正因子的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)量值確認(rèn)雜質(zhì)

11、、主成分標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來(lái)源、標(biāo)定數(shù)據(jù)-量值測(cè)定及傳遞的準(zhǔn)確性。測(cè)定方法的驗(yàn)證與經(jīng)驗(yàn)證的方法一致終點(diǎn)驗(yàn)證同批樣品測(cè)定結(jié)果的比較同批樣品測(cè)定結(jié)果比較計(jì)算方法雜質(zhì)含量Lot1Lot2Lot3對(duì)照品外標(biāo)法均值RSD校正因子法均值RSD均值差異校正因子的使用評(píng)估是否需要校正、能否校準(zhǔn)0.9-1.1之間可不進(jìn)行校正。0.9-1.1之外需校正。0.2-5.0之外調(diào)整（檢測(cè)波長(zhǎng)等）；如無(wú)法滿足，外標(biāo)法已知雜質(zhì)采用不加校正因子自身對(duì)照法，需提供相關(guān)數(shù)據(jù)及論證說(shuō)明作為常數(shù)，固化于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，長(zhǎng)期使用采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法，充分考慮各種誤差等影響因素規(guī)范驗(yàn)證，數(shù)據(jù)對(duì)比建議由省所進(jìn)行標(biāo)定研究或進(jìn)行針對(duì)性技術(shù)復(fù)核是否需要校正提供詳細(xì)研

12、究資料和數(shù)據(jù)，說(shuō)明依據(jù)數(shù)據(jù)對(duì)比：外標(biāo)法、校正因子法、不加校正因子的自身對(duì)照法不同方法對(duì)比計(jì)算方法雜質(zhì)含量（%）Lot1Lot2Lot3對(duì)照品外標(biāo)法均值RSD校正因子法均值RSD不加校正因子自身對(duì)照法均值RSD批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.S.4.4基本內(nèi)容不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。技術(shù)要求樣品應(yīng)能夠代表上市產(chǎn)品的質(zhì)量。根據(jù)報(bào)告中的數(shù)據(jù)，論證說(shuō)明工藝、分析方法、標(biāo)準(zhǔn)限度等的可行性、合理性。案例分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)3.2.S.4.5基本內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明: 考察項(xiàng)目設(shè)計(jì)全面性、針對(duì)性，方法科學(xué)性和可行性，限度制定依據(jù)和合理性藥品質(zhì)量的動(dòng)態(tài)控制: 放行和貨架標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目、限度設(shè)計(jì)合理性產(chǎn)品質(zhì)量信息: 產(chǎn)品質(zhì)量、

13、與市售產(chǎn)品對(duì)比研究結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平: 與已有標(biāo)準(zhǔn)、EP、USP、BP等標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比，說(shuō)明擬定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般原則安全有效性:對(duì)毒性較大的雜質(zhì)嚴(yán)加控制，對(duì)影響療效的晶型、粒度等要重點(diǎn)研究并加以控制。先進(jìn)性:從生產(chǎn)、流通和臨床使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，制定檢測(cè)項(xiàng)目和確定合理的限度。質(zhì)量可控性:生產(chǎn)能力、產(chǎn)品特點(diǎn)和穩(wěn)定性、檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度和精密度及安全性因素，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理可控性作進(jìn)一步論證。技術(shù)要求詳細(xì)說(shuō)明研究樣品信息：自制品的批數(shù)、批號(hào)、批產(chǎn)量，原研對(duì)照藥品的來(lái)源、批號(hào)、生產(chǎn)日期；對(duì)比研究的項(xiàng)目、結(jié)果，全面評(píng)估其質(zhì)量是否“一致”或“等同”。報(bào)告產(chǎn)品的雜質(zhì)譜分析情況，分析藥物的降

14、解途徑；明確哪些雜質(zhì)已在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)外藥典等標(biāo)準(zhǔn)中收載，哪些雜質(zhì)已在本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了控制。從考察項(xiàng)目、分析方法和限度三個(gè)方面論述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否有效控制藥品質(zhì)量。結(jié)合樣品檢測(cè)、穩(wěn)定性考察、文獻(xiàn)等信息，說(shuō)明放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目與限度設(shè)置合理性。列表比較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、ICH成員國(guó)藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置、分析方法、限度控制等情況，擬定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平不應(yīng)低于上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控水平不低于國(guó)內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家相關(guān)規(guī)定 現(xiàn)行版ICH成員國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn) USP、 BP/EP、JP 目前技術(shù)評(píng)審中對(duì)該品種的技術(shù)要求 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目概況主要質(zhì)控項(xiàng)目要素有關(guān)物質(zhì)含量測(cè)定異構(gòu)

15、體本品貨架期標(biāo)準(zhǔn)ChP2010USP35BP2013/EP同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其它案例分析標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)要求設(shè)置常規(guī)項(xiàng)目根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，確定針對(duì)性項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目互補(bǔ)性，原料和制劑關(guān)聯(lián)性根據(jù)研發(fā)過(guò)程變更情況，進(jìn)行相應(yīng)對(duì)比研究，驗(yàn)證可行性和合理性標(biāo)準(zhǔn)限度的確定基于藥品安全性和有效性藥典標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)資料，與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比毒理和臨床研究研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性結(jié)果生產(chǎn)工藝、分析方法可能波動(dòng)的范圍對(duì)照品3.2.S.5基本內(nèi)容藥典對(duì)照品，說(shuō)明來(lái)源、提供說(shuō)明書和批號(hào)自制對(duì)照品，提供詳細(xì)制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、含量、純度標(biāo)定過(guò)程。藥檢所進(jìn)行復(fù)核對(duì)照品檢驗(yàn)報(bào)告雜質(zhì)對(duì)照品檢驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量要求用途USPWH

16、OEDQM中國(guó)含量測(cè)定99.5%99.5%一批合格原料99.5%/一批合格原料限度檢查98%90%90%90%（TLC）95%（LC）系統(tǒng)適應(yīng)性具體情況具體情況一批合格原料/具體情況一批合格原料/具體情況鑒別具體情況一批合格原料一批合格原料一批合格原料標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定用途USPWHOEP中國(guó)含量測(cè)定3個(gè)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)藥典方法協(xié)作標(biāo)定含量至少3個(gè)實(shí)驗(yàn)室至少5個(gè)實(shí)驗(yàn)室協(xié)作標(biāo)定限度檢查3個(gè)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)藥典方法協(xié)作標(biāo)定含量無(wú)說(shuō)明含量95.0%時(shí)協(xié)作標(biāo)定企業(yè)、藥檢所、中檢院系統(tǒng)適應(yīng)性確定成分，保證可用無(wú)說(shuō)明EDQM企業(yè)、藥檢所、中檢院鑒別根據(jù)具體情況至少1個(gè)實(shí)驗(yàn)室EDQM企業(yè)、藥檢所、中檢院自制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)所需提供的內(nèi)容基本信息用途來(lái)源信息結(jié)構(gòu)賦值信息對(duì)照品類型通用名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名用途、貯藏條件工藝路線及流程圖、相關(guān)反應(yīng)條件UV、IR、NMR、MS等各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定（各種技術(shù)）主成