ANCA相關性血管炎講義培訓課件

1、ANCA相關性血管炎講義ANCA相關性血管炎講義Consensus Conference of Chapel Hill, 1994 Oxford Textbook of Nephrology, 1998ANCA相關性血管炎講義2Consensus Conference of ChapelJennette and Falk, Curr Op Rheumatol, 2007ANCA相關性血管炎講義3Jennette and Falk, Curr Op RheRheumatology, 2007; 46: 111ANCA相關性血管炎講義4Rheumatology, 2007; 46: 111A感染因

2、子直接介導的血管損傷或功能變化腫瘤細胞介導的血管損傷抗中性粒細胞胞漿抗體介導的血管損傷抗內(nèi)皮細胞抗體介導的血管損傷病理性細胞免疫反應和肉芽腫所致的血管損傷病理性免疫復合物沉積于血管壁ANCA相關性血管炎講義5感染因子直接介導的血管損傷或功能變化腫瘤細胞介導的血管損傷抗Classification the Chapel Hill Consensus Conference of 1994Large-vessel vasculitides (2)Medium-vessel vasculitides (2)Small-vessel vasculitides (many)ANCA-associated

3、(5)Non-ANCA-associated (many)ANCA相關性血管炎講義6Classification the Chapel HillLarge Vessel Vasculitides (2) Takayasus arteritis Giant cell arteritisANCA相關性血管炎講義7Large Vessel Vasculitides (2) Medium Vessel Vasculitides (3)Polyarteritis nodosa (PAN)Kawasakis disease = Mucocutaneous LN syndromeANCA相關性血管炎講義8M

4、edium Vessel Vasculitides (3)Polyarteritis Nodosa (PAN)40-60歲, 男性略多.累及中等血管也可以累及小血管.體重減輕, 皮膚損害 (紫癜, 青斑或網(wǎng)青斑, 潰瘍, 結節(jié)), 多發(fā)性單神經(jīng)炎, 腹痛, 睪丸痛, 高血壓, 關節(jié)痛/肌痛HBV感染腎損害MRA: 動脈瘤和血管狹窄預后: 5年存活率: 13%(未治療),40%(治療后)ANCA相關性血管炎講義9Polyarteritis Nodosa (PAN)40-6Polyarteritis Nodosa (PAN)ANCA相關性血管炎講義10Polyarteritis Nodosa (P

5、AN)ANCAPolyarteritis Nodosa (PAN)ANCA相關性血管炎講義11Polyarteritis Nodosa (PAN)ANCASmall Vessel Vasculitides (many)ANCA-associated (5)Wegeners granulomatosis (WG)Churg-Strauss syndrome (CSS)Microscopic polyangiitis (MPA) Drug-induced ANCA vasculitis (丙基硫氧嘧啶,肼苯噠嗪,青霉胺,別嘌呤醇,柳氮磺胺吡啶)Renal limited vasculitis (R

6、LV)ANCA相關性血管炎講義12Small Vessel Vasculitides (manWegeners Granulomatosis30s-40s為高峰年齡, 任何年齡都可.上呼吸道肉芽腫 (鼻竇炎, 耳炎, 鼻衄),下呼吸道癥狀(咯血), 可累及眼, 鼻和其他器官34%患者可出現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)病變腎損害(腎小球腎炎),急性腎衰單純激素治療不能阻止病情進展, 75%的患者對CTX有效.ANCA相關性血管炎講義13Wegeners Granulomatosis30s-40Wegeners GranulomatosisANCA相關性血管炎講義14Wegeners Granulomatosi

7、sANCA相關Churg-Strauss Syndrome過敏性肉芽腫性血管炎.中年發(fā)病, 平均年齡 44歲.哮喘, 嗜酸性粒細胞增多(10%), 神經(jīng)病變 (手套和襪套樣,單/多發(fā)).肺(哮喘, 咯血, 浸潤).血管炎通常發(fā)生在哮喘的頭3年.60%-70%的患者p-ANCA陽性.ANCA相關性血管炎講義15Churg-Strauss Syndrome過敏性肉芽腫性血Churg-Strauss SyndromeANCA相關性血管炎講義16Churg-Strauss SyndromeANCA相關性血Microscopic Polyangitis (MPA)50歲發(fā)病, 男性略占優(yōu)勢累及小動脈,

8、小靜脈和毛細血管.特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征 (最常見的皮疹為可觸及的紫癜)ANCA陽性率為80%; 其中60%為p-ANCA, 40%為c-ANCA.ANCA相關性血管炎講義17Microscopic Polyangitis (MPA)5Small Vessel Vasculitides (many)Non-ANCA-associated (many)感染相關性 (HBV, HCV, HIV, CMV, EBV)CTD相關性 (RA, SLE, BD, SS)藥物相關性(皮膚白細胞破碎性血管炎)Henoch-Schonlein紫癜Goodpasture綜合征 冷球蛋白血癥性血管炎 炎性腸

9、病性血管炎蕁麻疹性血管炎 副腫瘤性血管炎ANCA相關性血管炎講義18Small Vessel Vasculitides (manCTD相關性小血管炎DMSLESScANCA相關性血管炎講義19CTD相關性小血管炎DMSLESScANCA相關性血管炎講義Bechets SyndromeT= 0T = 24h T= 48hANCA相關性血管炎講義20Bechets SyndromeT= 0T = 24h THenoch Schonlein PurpuraANCA相關性血管炎講義21Henoch Schonlein PurpuraANCA相關白細胞破碎性血管炎ANCA相關性血管炎講義22白細胞破碎性

10、血管炎ANCA相關性血管炎講義22冷球蛋白血癥性血管炎ANCA相關性血管炎講義23冷球蛋白血癥性血管炎ANCA相關性血管炎講義23AAV的發(fā)病機制細胞因子的作用(IL-1, TNF-a)抗內(nèi)皮細胞抗體(AECA)細胞間粘附分子(ICAM-1和VCAM-1)T細胞、B細胞的作用誘導PMN細胞凋亡增加環(huán)境(SiO2)及藥物(PTU,DHE)因素ANCA相關性血管炎講義24AAV的發(fā)病機制細胞因子的作用(IL-1, TNF-a)ANANCA-associated VasculitisPossibile pathogenetic mechanism of ANCA-associated vasculi

11、tis (Oxford Textbook of Nephrology, 1998)ANCA相關性血管炎講義25ANCA-associated VasculitisPossAAV的基本病理特征WG和CSS血管周圍有肉芽腫形成。急性期:中性或嗜酸粒浸潤/中性粒細胞碎裂，慢性期:小血管纖維化,管腔狹窄。腎臟最易受累，92腎小球可見新月體形成，64.3%患者新月體比例50，半數(shù)以上伴腎小球毛細血管袢節(jié)段壞死。絕大多數(shù)存在嚴重的腎小管間質(zhì)病變。皮膚活檢?？梢姷桨准毎扑樾匝苎?。梅潔卉,黎磊石.腎臟病與透析腎移植雜志, 2007,16(2):127-34ANCA相關性血管炎講義26AAV的基本病理特征W

12、G和CSS血管周圍有肉芽腫形成。梅潔卉AAV的基本病理特征ANCA相關性血管炎講義27AAV的基本病理特征ANCA相關性血管炎講義27AAV的基本病理特征ANCA相關性血管炎講義28AAV的基本病理特征ANCA相關性血管炎講義28ANCA-associated Vasculitis系統(tǒng)/器官臨床共同表現(xiàn)皮膚高出皮膚的紫癜，蕁麻疹腎臟蛋白尿、血尿、腎功能不全、壞死性腎小球腎炎呼吸道呼吸困難，咳嗽，咯血、肺浸潤肺間質(zhì)病變，肺出血神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變（單神經(jīng)炎）ANCA相關性血管炎講義29ANCA-associated Vasculitis系統(tǒng)/器ANCA-associated Vasculitis

13、內(nèi)臟/系統(tǒng)(%)MPAWGCSS肉芽腫病變無有有肺浸潤509070上呼吸道359050肌肉/關節(jié)606050神經(jīng)系統(tǒng)305070腎 908045ANCA(%)709050ANCA相關性血管炎講義30ANCA-associated Vasculitis內(nèi)臟/系ANCAC-ANCA 的抗原是Proteinase-390% 的 Wegener肉芽腫患者有c-ANCAP-ANCA的抗原是MPO (也可以是其他,如彈性蛋白酶, 乳鐵蛋白等)與很多疾病相關, 如MPA 和 Churg-Strauss綜合征C-ANCAWegenersPR-3P-ANCAMPA and CSSMPOANCA相關性血管炎講義3

14、1ANCAC-ANCA 的抗原是Proteinase-3ANCANCAANCA相關性血管炎講義32ANCAANCA相關性血管炎講義32 間接免疫熒光法（IIF法） 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法） 歐洲14個小血管炎研究中心開展的對ANCA 檢測方法的評估發(fā)現(xiàn):IIF法聯(lián)合抗原特異 性ELISA是值得推薦的。ANCA的檢測ANCA相關性血管炎講義33 間接免疫熒光法（IIF法）ANCA的檢測ANCA相關性血管ANCA陽性的臨床意義 并非所有的ANCA相關血管炎ANCA均陽性 ANCA持續(xù)陽性, 不一定表明需要持續(xù)治療,但ANCA從陰性轉(zhuǎn)陽可能預示著疾病活動. 8家中心,156名患者。有116例患

15、者達到持續(xù)的臨床緩解，但持續(xù)緩解的時間長短并不意味ANCAs水平下降。在ANCA水平升高的患者中，40患者在1年中出現(xiàn)疾病復發(fā)。 Finkielman JD, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med, 2007;147:611-9 ANCA相關性血管炎講義34ANCA陽性的臨床意義 并非所有的ANCA相關血管炎ANCAAAVs的診斷 Chapel Hill會議 AAVs的定義韋格納肉芽腫

16、 累及呼吸道的肉芽腫性炎，影響到小至中血管的壞死性血管炎。壞死性腎小球腎炎較常見 顯微鏡下多血管炎 壞死性血管炎，如小血管炎，少或無免疫沉著物。也可累及小到中等動脈的壞死性動脈炎。壞死性腎小球性腎炎常見、肺毛細管炎較常見Churg-Strauss綜合征 累及呼吸道有豐富的嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫性炎癥，影響小到中等血管的壞死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多ANCA相關性血管炎講義35AAVs的診斷 Chapel Hill會議 AAVs的定義鑒別診斷其他系統(tǒng)性疾?。℅ood-partue綜合征、 SLE等）感染（細菌性心內(nèi)膜炎/病毒等） 惡性腫瘤（肺癌、淋巴瘤、漿細胞?。┧幬锏氖褂茫≒TU等）

17、 變應性支氣管炎、嗜酸細胞性白血病ANCA相關性血管炎講義36鑒別診斷其他系統(tǒng)性疾?。℅ood-partue綜合征、 SL血管炎病情活動情況的評估伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）Olsen等制定的血管炎活動指數(shù)（VAI）Kallenberg等制定的韋格納肉芽腫的疾病活動評分標準ANCA相關性血管炎講義37血管炎病情活動情況的評估伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）(4周內(nèi))1.系統(tǒng)性表現(xiàn)無不適關節(jié)痛/關節(jié)炎發(fā)熱（38.5）發(fā)熱（38.5）過去一月內(nèi)體重下降（12Kg）體重下降（2Kg）2.皮膚表現(xiàn)無梗死紫癜其他皮膚血管炎潰瘍壞疽多發(fā)肢端壞疽3.粘膜/

18、眼無口腔潰瘍生殖器潰瘍結膜葡萄膜炎視網(wǎng)膜滲出視網(wǎng)膜出血4.耳鼻喉無流涕/鼻塞鼻竇炎鼻衄結痂外耳道滲出中耳炎新近耳聾聲嘶/喉炎聲門以下受累3 （最高總分）01111236（最高總分）02222466（最高總分）01124666（最高總分）0224444626ANCA相關性血管炎講義38伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）(4周內(nèi))1.系統(tǒng)性表8.腎臟無高血壓（收縮壓90mmHg)蛋白尿（+或0.2g/24h)血尿（+或10RBC/Hp）肌酐125249mol/L250499mol/L500mol/L肌酐上升10%9.神經(jīng)系統(tǒng)無器質(zhì)性意識模糊/癡呆癲癇發(fā)作（非高血壓所致）腦血管意外脊髓損傷周圍神

19、經(jīng)病變多發(fā)運動單神經(jīng)根炎5.胸部無呼吸困難/喘息肺部結節(jié)或纖維化胸腔積液/胸膜炎炎性滲出咯血/肺出血大咯血6. 心血管無雜音新近出現(xiàn)的心跳漏搏主動脈關閉不全心包炎新近心肌梗死慢性心衰/心肌病7.腹部無腹痛血性腹瀉膽囊穿孔腸梗死胰腺炎6 （最高總分）02244666 （最高總分）02444669（最高總分）03699912（最高總分）044881012129（最高總分）0399969說明：各系統(tǒng)評分有最高限，超過單項最高分以最高總分計，各單項總評分最高63分。 15分以上為活動。ANCA相關性血管炎講義398.腎臟5.胸部6 （最高總分）12（最高總分）說明：各系治療原則治療方案個體化激素+免疫

20、抑制劑聯(lián)合治療特殊療法（生物制劑、靜脈丙種球蛋白沖擊、血漿置換、透析、特異性免疫吸附 ）防治感染、維持治療、避免復發(fā)ANCA相關性血管炎講義40治療原則治療方案個體化ANCA相關性血管炎講義40藥物治療誘導緩解維持緩解復發(fā)治療ANCA相關性血管炎講義41藥物治療誘導緩解ANCA相關性血管炎講義41誘導緩解CTXGC為標準治療方案。能誘導大多數(shù)(70-85)患者病情緩解，1年存活率增加至70-99。強的松為1mg/kg/d，4-6W，病情控制后，可較迅速減量，治療6個月可減至10mg/d，以10mg/d維持1.5-2年。ANCA相關性血管炎講義42誘導緩解CTXGC為標準治療方案。ANCA相關性

21、血管炎講義重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎）可給予甲基強的松龍1.0g/d3-5天沖擊治療后改口服。CTX：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)，至少1年。靜脈：0.75/m2/m；0.6/次2周，連續(xù)6月；之后23月1次，維持1.5-2年。誘導緩解ANCA相關性血管炎講義43重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細血管袢纖維素樣壞死、CTX治療Meta-analysis, 202例患者。CTX：375-1000mg/m2/次, 療程6月-1年。 完全緩解：112/191(58.6%)， 部分緩解：23/191(12.0)， 復發(fā)：68/

22、135(50.4%)， 無反應：40/115(34.8%)?？诜﨏TX更容易誘導緩解（92.7%）,且具有更低的感染和白細胞減少的發(fā)生率(有統(tǒng)計學意義)?？诜桶l(fā)率更高，但無統(tǒng)計學意義。EUVAS，Nephrol Dial Transplant, 2001,16:2018-2027ANCA相關性血管炎講義44CTX治療Meta-analysis, 202例患者。EUVCTX的卵巢毒性與累積劑量和年齡有關ANCA相關性血管炎講義45CTX的卵巢毒性與累積劑量和年齡有關ANCA相關性血管炎講義使用CTX組發(fā)生卵巢功能不全的患者是未使用組的7.8倍。(RR = 7.8; 95% CI: 1.8-33

23、.3; P =0.0007）CTX累積劑量10g以上比10g以下組更容易發(fā)生卵巢功能不全(60% vs 18.7%)，危險性為3.2倍(RR = 3.2; 95% CI: 1.02-10; P = 0.03)。logistic regression分析提示CTX累積劑量是發(fā)生卵巢功能不全的獨立影響因素(OR = 1.31; P = 0.01; 95% CI: 1.06-1.63)。CTX累積量ANCA相關性血管炎講義46使用CTX組發(fā)生卵巢功能不全的患者是未使用組的7.8倍。(R在不考慮CTX是否應用的情況下，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者較正常組具有更高的年齡（37.2 vs 28.9, P0

24、.01）。在所有使用CTX的SLE患者中，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者較正常組同樣具有更高的年齡（35.8 vs 28.9, P0.01 ）。提示年齡和CTX累積劑量是影響卵巢功能的主要因素, 且互為混雜因素。年 齡ANCA相關性血管炎講義47在不考慮CTX是否應用的情況下，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者不少醫(yī)生認為,兒童的性腺非常嬌嫩,經(jīng)不起CTX的“摧殘”,因此在治療兒童紅斑狼瘡時過分地依靠激素,而拒絕免疫抑制劑,這不是科學的,而是一種“樸素的臨床思維”。青春期以前的孩子,沒有排卵,卵巢還處在靜止期, CTX主要作用于細胞周期的S期，影響DNA合成，對增殖期的細胞殺傷力大，對不活躍的細胞影響

25、不大。楊岫巖, 重視在風濕病治療中卵巢的功能. 中華風濕病學雜. 2003;7(2):65總結：年齡ANCA相關性血管炎講義48不少醫(yī)生認為,兒童的性腺非常嬌嫩,經(jīng)不起CTX的“摧殘”,因卵巢損傷的早期指征正在成熟的卵泡受到環(huán)磷酰胺損害時,血液中雌激素水平下降,反饋性刺激FSH 分泌增多,使得新的一組卵泡開始發(fā)育,發(fā)育中的卵泡對環(huán)磷酰胺的敏感性增高,這樣就可能形成惡性循環(huán),促進環(huán)磷酰胺對卵巢的損害。對于環(huán)磷酰胺和雷公藤制劑治療者,如果定期檢查FSH ,可能有助于早期發(fā)現(xiàn)藥物對卵巢損傷,通過及時調(diào)整治療,可避免發(fā)生不可逆的卵巢功能衰竭。梁柳琴，楊岫巖。談談系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的妊娠生育問題。新醫(yī)學

26、，2005；36（4）：238ANCA相關性血管炎講義49卵巢損傷的早期指征正在成熟的卵泡受到環(huán)磷酰胺損害時,血液中其他免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA） 2mg/kg/d甲氨蝶呤（MTX） 5-25mg/w霉酚酸酯（MMF ） 1.5g/d來氟米特（LEF） 20mg/dANCA相關性血管炎講義50其他免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA） 2mg/kg/dANCAEUVAS CYCAZAREMDavid Jayne, et al. N Engl J Med, 2003; 3: 3644口服劑量為2mg/kg/d, 從誘導治療開始1年可減為1.5mg/kg/d，維持1-2年。比較12月CTX加AZA維持與3

27、月CTX加AZA維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者在生存率、復發(fā)率、疾病活動度和維持腎功能方面無差異，后者副作用少，但無統(tǒng)計學差異。支持患者病情緩解后及早使用毒性較低的免疫抑制劑AZA。ANCA相關性血管炎講義51EUVAS CYCAZAREMDavid Jayne, etEUVAS CYCAZAREMANCA相關性血管炎講義52EUVAS CYCAZAREMANCA相關性血管炎講義52NORAM開放，隨機，前瞻性，對照。激素+MTX vs 激素+CTX，隨訪18月。結果顯示：兩種方案的誘導緩解率相似：MTX組為83，CTX組為84，但MTX組的復發(fā)率高。MTX可作為CTX的替代藥物治療早期的AAV。目前推薦MTX治療僅限于Scr500umol/L），應予CYC（口服或靜脈）和糖皮質(zhì)激素，同時血漿置換。如果出現(xiàn)危及生命的情況（如：肺出血），也應該給予血漿置換。ANC