系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀培訓(xùn)課件

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀基本概念 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。2系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀基本概念 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性“Lupus can do everything ” 多器官受累+臨床表現(xiàn)變化多端 SLE的異質(zhì)性 缺乏診斷標志物“金標準”3系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀“Lupus can do everything ” 多器建立SLE分類標準的目的將SLE病人從正常人群中區(qū)分出來將SLE病人與罹患具有相似臨床表現(xiàn)的其它疾病 的病人

2、區(qū)別開來Classification criteria have been developed to identify homogeneouspatient populations for epidemiological studies and clinical trials. -D. Symmons4系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀建立SLE分類標準的目的Classification cri如何制定分類標準？ 專家 病人和對照 一系列的變量 變量的權(quán)重 敏感性和特異性Gold Standard 專家共識5系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀如何制定分類標準？ 專家Gold Standard 專家分類標準的局限性專家共識可能

3、具有局限性、時代性早期病人、病情輕、穩(wěn)定期的病人難以識別種族和地域6系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀分類標準的局限性專家共識可能具有局限性、時代性6系統(tǒng)性紅斑狼分類標準=診斷標準？7系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀分類標準=診斷標準？7系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀ACR分類標準的缺陷排除了早期或病情局限的患者對病情的嚴重程度沒有進行評估約2/3的SLE患者符合ACR的標準8系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀ACR分類標準的缺陷排除了早期或病情局限的患者8系統(tǒng)性紅斑 “In the majority of conditions, classification criteria should not be used for the diagnosis

4、 of the individual patient.” -D.Symmons9系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 “In the majority of cond “It is important to bear in mind that although these criteria were established for research purposes, they serve as a reminder of the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases.” -S. Manzi

5、10系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 “It is important to bear 當前SLE分類標準是SLE診斷的重要輔助工具，但更重要的目的是讓更多的其它專業(yè)的醫(yī)生警惕SLE疾病！-M. Petri11系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 當前SLE分類標準是SLE診斷的重要輔助工具自1948年以來已有20多種SLE分類標準相繼提出 ARA：1971年制定 1982年修訂 1997年修訂 2009年修訂（SLICC）；中國：1982年提出，1987年修訂；日本：厚生省、大藤；英國醫(yī)學研究會標準；WHO分類標準；Dubois標準；Stevens標準；Ropes標準； 12系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀自1948年以來已有20多種S

6、LE分類標準相繼提出 12面部蝶形紅斑； 盤狀紅斑；Raynaud現(xiàn)象； 脫發(fā)；光敏感； 口咽或鼻腔潰瘍；非畸形性關(guān)節(jié)炎；狼瘡細胞或抗非變性DNA抗體； 美國風濕病學會（ARA）1971年修訂的SLE分類標準 持續(xù)性梅毒生物學假陽性反應(yīng)；大量蛋白尿（每日排出大于3.5g）管型尿（任何管型）；胸膜炎或心包炎；發(fā)作性精神病或癲癇；溶血性貧血，或血小板減少（低于100109/L），或白細胞減少（兩次測得低于4109/L）。13系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀面部蝶形紅斑； 美國風濕病學會（ARA）持 美國風濕病學會（ARA）1982年修訂的SLE分類標準 1. 頰部紅斑兩顴突出部位扁平或高起的固定紅斑，常不累及鼻

7、唇溝部位2. 盤狀紅斑片狀高起于皮膚的紅斑，覆有角質(zhì)脫屑和毛囊栓塞；舊病灶可產(chǎn)生萎縮性瘢痕3. 光過敏對日光有過度反應(yīng)，引起皮疹，可從病史中得知或醫(yī)生觀察到4. 口腔潰瘍經(jīng)醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性5. 關(guān)節(jié)炎非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及2個或2個以上周圍關(guān)節(jié)，有壓痛，腫脹或積液6. 漿膜炎胸膜炎(胸痛, 胸膜摩擦音或胸膜滲液)或心包炎(心電圖異常,心包摩擦音或心包滲液)7. 腎臟病變持續(xù)尿蛋白0.5g/24小時或+，或管型（紅細胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌瞎苄停?. 神經(jīng)病變癲癇發(fā)作或神經(jīng)精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂引起9. 血液學疾病溶血性貧血，或至少兩次測定白細胞減少（4000/

8、mm3）或淋巴細胞減少（1500/mm3），或血小板減少（ 500 mg )或紅細胞管型 8. 神經(jīng)系統(tǒng): 癲癇發(fā)作, 精神異常, 多發(fā)性單神經(jīng)炎, 脊髓炎, 外周或顱神經(jīng)病, 腦炎 (急性精神錯亂狀態(tài))9. 溶血性貧血10. 白細胞減少( 4000/mm3 ，至少一次) 或淋巴細胞減少 ( 1000/mm3 至少一次)11. 血小板減少 (20mm/小時末)；2.白細胞降低(4,000/mm3)或血小板降低(80,000/mm3)和(或)溶血性貧血; 3.蛋白尿(持續(xù)+或+以上者和(或)管型尿);4.高丙球蛋白血癥; 5.狼瘡細胞陽性(每片至少2個或至少兩次陽性)。 符合以上臨床和實驗室檢查

9、6項者,可確診。確診前應(yīng)注意排除其它結(jié)締組織病、藥物性狼瘡癥候群、結(jié)核病以及慢性活動性肝炎等。不足以上標準者為疑似病例。應(yīng)進一步作以下實驗室檢查，滿6項者可以確診。21系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀1982年中華醫(yī)學會制定的SLE分類標準臨床表現(xiàn)：實驗室檢查1982年中華醫(yī)學會制定的SLE分類標準抗DNA抗體陽性（同位素標記DNA放射免疫測定法、馬疫錐蟲涂片免疫熒光測定法）；低補體血癥和（或）循環(huán)免疫復(fù)合物測定陽性（如PEG沉淀法、冷球蛋白測定法、抗補體活性測定等物理及其它免疫化學、生物學方法）；狼瘡帶試驗陽性；腎活檢陽性；Sm抗體陽性。臨床表現(xiàn)不明顯但實驗室檢查足以診斷SLE者，可暫稱為亞臨床型SLE。

10、22系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀1982年中華醫(yī)學會制定的SLE分類標準臨床表現(xiàn)不明顯但實驗1987年SLE分類標準修訂（上海）1. 蝶形紅斑或盤狀紅斑2. 光敏感3. 口腔黏膜潰瘍4. 非畸形性關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)痛5. 胸膜炎或心包炎6. 癲癇或神經(jīng)精神癥狀7. 蛋白尿或管型尿或血尿8. 白細胞4000/mm3或血小板10萬/mm3或溶血性貧血9. IFANA陽性10. 抗ds-DNA抗體陽性，或狼瘡細胞現(xiàn)象11. 抗Sm抗體陽性12C3降低13皮膚狼瘡帶試驗（非皮損區(qū)）陽性或腎活檢陽性23系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀1987年SLE分類標準修訂（上海）1. 蝶形紅斑或盤狀 臨床驗證結(jié)果表明該標準對SLE的靈敏度達

11、95.5，特異度達96.7，與ARA標準比無顯著差異；與前標準（1982年）比，在靈敏度上兩者相仿，特異度上則顯著高于前標準。 進一步的研究結(jié)果提示，82年標準對早期SLE的診斷優(yōu)于ARA標準，這可能與該標準較多的引入現(xiàn)代免疫學檢測指標如補體C3和狼瘡帶試驗等有關(guān)。 24系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 臨床驗證結(jié)果表明該標準對SLE的靈敏度達95.5 目前這些標準仍不利于鑒別或發(fā)現(xiàn)輕型SLE，也不能發(fā)現(xiàn)一些已出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，但未能滿足標準的患者。 一些作者提議引用模糊術(shù)語，如“可疑SLE”、“狼瘡不全型”、“潛在性狼瘡”，或者“未分化結(jié)締組織病”等，用以描述具有一條或多條SLE特征，但不符合SLE ARA

12、分類標準的病人。 25系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 目前這些標準仍不利于鑒別或發(fā)現(xiàn)輕型SLE，也不能SLE分類標準的發(fā)展前景一些對SLE診斷特異性和敏感性更高的生物標志物的發(fā)現(xiàn)和加入，如IFN 指紋等。由“主觀”為主漸發(fā)展至“客觀”為主。SLE亞型標準可能產(chǎn)生，如遺傳-細胞因子-血清學-臨床的分類標準。有利對其本質(zhì)的深入認識及提高診治水平。理想中的SLE診斷標準最終可能成為現(xiàn)實。26系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀SLE分類標準的發(fā)展前景一些對SLE診斷特異性和敏感性更高的在臨床實踐中我們?nèi)绾卧\斷早期或不符合標準的SLE病人27系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀在臨床實踐中27系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀Arbuckle MR, et al.

13、Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526-33.SLE的進程自身抗體癥狀滿足標準28系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀Arbuckle MR, et al.DevelopmenSLE診斷個體化1. 分類標準不適合部分SLE個體的診斷2. 強調(diào)“客觀”標準，如血清學標志物、皮膚、腎活檢3. 強調(diào)一些SLE“相對特異性”的臨床表現(xiàn)，如蝶形紅斑、盤 狀紅斑、光過敏、關(guān)節(jié)滑膜炎、自身免疫性三系減低4. 重視自身免疫病家族史5. 重

14、視治療史6. 必要時給予一定時間隨訪29系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀SLE診斷個體化1. 分類標準不適合部分SLE個體的診斷29系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療指南 中華醫(yī)學會風濕病學分會201030系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療指南 中華醫(yī)學會GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvement of first organsFlaresInvolvement of additional organsDamage(SLICC)InfectionsAt

15、herosclerosisMalignancies系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程31系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀GenesEnvironmentPre-clinicalCl輕中度表現(xiàn)1. SLE診斷明確或高度懷疑2. 病情輕度到中度活動3. 呈非致命性4. SLE可累及的靶器官功能正常或穩(wěn)定，包括a. 腎臟b. 皮膚c. 關(guān)節(jié)d. 血液系統(tǒng)e. 肺臟f. 心臟g. 消化系統(tǒng)h. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)32系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀輕中度表現(xiàn)1. SLE診斷明確或高度懷疑32系統(tǒng)性紅重型SLE表現(xiàn)(1) 心臟：冠狀動脈血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心內(nèi)膜炎、心肌炎、心包填塞、惡性高血壓肺臟：肺動脈高壓、肺出血肺炎、肺梗塞

16、、肺萎縮（Shrinking lung）、肺間質(zhì)纖維化血液系統(tǒng)：溶貧、粒細胞減少( 1,000/mm3 ) 血小板減少(50,000/mm3 )、血栓性血小板減少性紫癜、血栓形成（靜脈/或動脈）33系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀重型SLE表現(xiàn)(1) 心臟：冠狀動脈血管炎/或血管病、L重型SLE表現(xiàn)(2)腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解、急進性腎小球腎炎、腎病綜合征消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎、胰腺炎神經(jīng)系統(tǒng)：抽搐、急性意識障礙、昏迷、腦卒中、橫貫性脊髓炎、單神經(jīng)炎/多神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎、精神性發(fā)作、脫髓鞘綜合征皮膚：血管炎、彌漫性嚴重的皮損，潰瘍，大泡肌肉： 肌炎全身： 高熱 (非感染性，有衰竭表現(xiàn)）34系統(tǒng)性紅斑狼瘡

17、解讀重型SLE表現(xiàn)(2)腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解、急進性腎小球狼瘡危象指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎、嚴重的血管炎等。35系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡危象指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進性狼瘡性腎炎、輕中型SLE的治療1. 病人宣教a. 正確認識疾病b. 避免過多的紫外光暴露c. 避免過度疲勞d. 自我認識疾病活動的征象e. 配合治療，遵從醫(yī)囑，定期隨診f.當自覺病情開始有活動跡象時，及時休息2. 必要時用NSAIDs3.局部用激素治療皮疹(注意：臉部盡

18、量避免使用強效激素類外用藥，一旦使用，不應(yīng)超過數(shù)天） 4. 防紫外線用品 (最小日光保護指數(shù)15)5. 抗瘧藥治療 (氯喹0.25 qd5d/wk，或羥氯喹0.2-0.4mg/d) (注意：用藥超過6個月者，應(yīng)至少每年查眼底）6. 小劑量激素治療 (潑尼松30mg/d)36系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀輕中型SLE的治療1. 病人宣教a. 正確認識疾病b.重型SLE的治療治療包括：誘導(dǎo)緩解和維持治療。誘導(dǎo)緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，力求疾病完全緩解（包括血清學指標、癥狀和受損器官的功能恢復(fù)），但應(yīng)注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多數(shù)病人的誘導(dǎo)緩解期需要超過半年

19、至1年才能達到緩解，不可急于求成。37系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀重型SLE的治療治療包括：誘導(dǎo)緩解和維持治療。37系統(tǒng)性紅斑SLE合并重要臟器累及的治療狼瘡腎炎合并血小板減少肺動脈高壓神經(jīng)精神狼瘡38系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀SLE合并重要臟器累及的治療狼瘡腎炎38系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 狼瘡腎炎39系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀 狼瘡腎炎39系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎屬于SLE的嚴重臨床表現(xiàn)常于病初5年內(nèi)發(fā)生在5-25%的患者中為最初臨床表現(xiàn)文獻記載的患病率為 30-50%如果所有SLE患者均進行腎穿刺，則有超過95%的患者呈現(xiàn)組織病理學變化40系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎屬于SLE的嚴重臨床表現(xiàn)40系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀腎

20、穿刺41系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀腎穿刺41系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀為何要進行腎穿刺?光學顯微鏡檢查形態(tài)學 細胞增殖血管 壞死/新月體2. 免疫熒光Ig (IgG, IgM IgA)沉積 補體(C3, C1q)沉積沉積于何處?何種沉積?3. 電子顯微鏡免疫沉積物的定位基底膜足細胞42系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀為何要進行腎穿刺?光學顯微鏡檢查2. 免疫熒光3. 電子顯微狼瘡性腎炎的三種治療方案NIH方案環(huán)磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6隨后每 3個月重復(fù)1次，共2年強的松龍0.5 mg/kg,逐漸減量歐洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010)Cyc 500

21、mg i.v./2周 x 6 隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年甲基強的松龍750 mg i.v. x 3強的松龍 0.5mg/kg, 逐漸減量 霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel)MMF 1-3 g/天強的松龍, 逐漸減量 43系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎的三種治療方案NIH方案43系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎的WHO分型 (1995年)I正常II 系膜病變性III局灶性節(jié)段性IV 彌漫增生性V膜性VI腎小球硬化, 終末期(Churg et al Classification and atlas of glomerular diseases (NY,

22、Igaku-Shoin) 1995;151-79)New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 200444系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎的WHO分型 (1995年)I正常NLN治療1980年代引入了CTX沖擊療法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的標準治療。 形成共識：治療慢性自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎，可以分為誘導(dǎo)（induction）階段和維持（maintenance）階段。2000年代以后在循證醫(yī)學指導(dǎo)下的治療規(guī)范化，和治療方案的推陳出新，激素CTX誘導(dǎo)緩解后，不同維持治療方案（

23、CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序貫治療研究等狼瘡性腎炎的治療(2)45系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀LN治療1980年代引入了CTX沖擊療法，至今激素CTX仍狼瘡性腎炎的三種治療方案NIH方案環(huán)磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6隨后每 3個月重復(fù)1次，共2年強的松龍0.5 mg/kg,逐漸減量歐洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010)Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 隨后給予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年甲基強的松龍750 mg i.v. x 3強的松龍 0.5mg/kg, 逐漸減量 霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzle

24、r, Appel)MMF 1-3 g/天強的松龍, 逐漸減量 46系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎的三種治療方案NIH方案46系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀各種治療方案帶來的啟示歐洲方案和NIH方案的10年隨訪結(jié)果比較 就肌酐濃度升高1倍或終末期腎病(ESRD)而言，兩種方案并無差異早期良效對于長期預(yù)后至關(guān)重要MMF方案和NIH方案的5年隨訪結(jié)果比較ESRD的發(fā)生率越低, 感染的發(fā)生率也越低就肌酐濃度升高1倍和無復(fù)發(fā)生存而言，兩種方案并無差異前者在非裔美國患者中療效更佳47系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀各種治療方案帶來的啟示歐洲方案和NIH方案的10年隨訪結(jié)果比狼瘡性腎炎接受不同劑量CTX治療十年隨訪Houssiau F

25、A et al Annual Rheum Dis. 2009.狼瘡性腎炎的治療(4)48系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀狼瘡性腎炎接受不同劑量CTX治療十年隨訪Houssiau FEULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):Lupus Nephritis摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼瘡性腎炎的治療(5)49系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀EULAR recommendations for the 狼瘡性腎炎腎活檢確定疾病診斷評估疾病活動度，可逆性改變與不可逆性改變確定預(yù)后制定治療方案尿常規(guī)檢查方便簡捷，但注意試驗室誤差6月內(nèi)24小時蛋白尿下降至400 m)6分鐘步行距離更短(5萬/mm3 ：無需治療 PLT3）8%的患者死亡78系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀SLE患者轉(zhuǎn)歸(仁濟醫(yī)院資料）截至到2009.878系統(tǒng)性紅死亡人數(shù)：97例死亡率：8.3%主要死亡原因心血管事件：占35.9%感染：占28.2%腎臟：25.6%死亡患者中：男性8例（死亡率8.25%）女性89例（死亡率8.08%）79系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀死亡人數(shù)：97例79系統(tǒng)性紅斑狼瘡解讀婚姻狀況(適婚年齡n=917)適婚年齡者，83%的患者已經(jīng)結(jié)婚，離婚率僅0.84%8