二型糖尿病的口服藥物治療培訓(xùn)課件

1、二型糖尿病的口服藥物治療二型糖尿病的口服藥物治療Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 T2DM(n=16)8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照(n=14)胰島素分泌速率pmol/minT2DM患者的胰島素分泌模式2二型糖尿病的口服藥物治療Polonsky KS et. al N. Engl. J.Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mm

2、ol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200300306090120150180210240時(shí)間 (分鐘)nmol/LT2DM餐時(shí)胰島素分泌不足3二型糖尿病的口服藥物治療Coates PA et al. Diabetes Res T2DM胰島細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258020406080100-12-10-8-6-4-20246診斷后年數(shù)UKPDS4二型糖尿病的口服藥物治療T2DM胰島細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能(%)Adapted f口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類5二

3、型糖尿病的口服藥物治療口服抗糖尿病藥物（OAD）的分類5二型糖尿病的口服藥物治療OAD的分類胰島素促泌劑：磺脲類（SUs）、格列奈類雙胍類（二甲雙胍）糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類（TZDs）二肽基肽酶（DDP-4）抑制劑 6二型糖尿病的口服藥物治療OAD的分類胰島素促泌劑：磺脲類（SUs）、格列奈類6二型糖細(xì)胞胰島素分泌Ca2+KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰島素促泌劑葡萄糖進(jìn)入葡萄糖激酶ADP/ATP鉀離子(KATP) 通道K+Ca2+鈣離子通道 SUR 1葡萄糖代謝

4、ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+ Kir 6.2胰島素分泌顆粒開放Ca2+胰島素分泌K+關(guān)閉GLUT2 7二型糖尿病的口服藥物治療細(xì)胞胰島素分泌Ca2+KATP channel subun雙胍類降糖藥作用機(jī)制葡萄糖二甲雙胍存在胰島素抵抗的組織二甲雙胍?二甲雙胍?二甲雙胍8二型糖尿病的口服藥物治療雙胍類降糖藥作用機(jī)制葡萄糖二甲雙胍存在胰島素抵抗的組織二甲雙糖苷酶抑制劑作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸中的- 糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微絨毛運(yùn)動(dòng)寡 糖來自淀粉的寡糖微絨毛腸細(xì)胞CH2OHHOOHOOHCH2H

5、OOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO9二型糖尿病的口服藥物治療糖苷酶抑制劑作用機(jī)制 競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸中的- 糖噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷二酮類Cusi, 1999脂肪細(xì)胞 胰島素敏感性 = 葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪細(xì)胞數(shù)目 leptin 和 TNF-a 分泌 血漿 FFAMuscle肝臟?b-細(xì)胞肌肉? 葡萄糖攝取 肝糖產(chǎn)生 胰島素分泌 ?10二型糖尿病的口服藥物治療噻唑烷二酮類的作用機(jī)制噻唑烷Cusi, 1999脂肪細(xì)胞 二肽基肽酶（DDP-4）抑制劑11二型糖尿病的口服藥物治療二肽基肽酶（DDP-4）抑制劑11二型糖尿病的口服藥物治療常用OAD作用

6、機(jī)制（1）藥物劑量作用部位作用機(jī)制胰島素促泌劑格列本脲1.25-15mg/d 胰島B細(xì)胞通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用慢、持久）格列比嗪 2.5-25mg/d 格列奇特40-320mg/d 格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mg with each meal胰島B細(xì)胞通過關(guān)閉胰島B細(xì)胞膜上KATP通道，刺激胰島素釋放（作用迅速、短）那格列奈60-120mg with each meal12二型糖尿病的口服藥物治療常用OAD作用機(jī)制（1）藥物劑量作用部位作用機(jī)制胰島素促泌劑常用OAD作用機(jī)制（2）藥物劑量作用部位作用機(jī)制糖苷酶抑制劑阿卡波糖25-100mg /餐小

7、腸抑制寡糖分解 伏格列波糖0.2-0.3mg /餐Miglitol 50-100mg /餐二甲雙胍500-1000mg，bid肝增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取噻唑烷二酮羅格列酮4 -8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取吡格列酮15-45mg/d13二型糖尿病的口服藥物治療常用OAD作用機(jī)制（2）藥物劑量作用部位作用機(jī)制糖苷酶抑制口服抗糖尿病藥物的副作用14二型糖尿病的口服藥物治療口服抗糖尿病藥物的副作用14二型糖尿病的口服藥物治療見于胰島素促泌劑低血糖15二型糖尿病的口服藥物治療見于胰島素促泌劑低血糖15二型糖尿病的口服藥物治療DCCT5.56.06.57.07.58.08.

8、59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c (%)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.16二型糖尿病的口服藥物治療DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.17二型糖尿病的口服藥物治療低血糖是血糖控制達(dá)標(biāo)的最大障礙1. DCCT ResearcThe immediate fe

9、ar of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetesAsleep UnawareAwake UnawareAwake AwareHypoglycemia in the DCCT18二型糖尿病的口服藥物治療The immediate fear of hypoglyc未達(dá)標(biāo)的患者，強(qiáng)制達(dá)標(biāo)會(huì)增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)DCCTEDIC強(qiáng)化（n=588）常規(guī)（556）強(qiáng)化（n=588）常規(guī)（556）1次2241111231321-5次1901041191275次34745總次數(shù)653205243254DC

10、CT/EDIC嚴(yán)重低血糖統(tǒng)計(jì)結(jié)果由于EDIC研究將DCCT研究中原來并沒有達(dá)標(biāo)的常規(guī)治療組也進(jìn)行強(qiáng)化達(dá)標(biāo)，結(jié)果表明嚴(yán)重低血糖明顯增加，甚至超過了強(qiáng)化組N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-519二型糖尿病的口服藥物治療未達(dá)標(biāo)的患者，強(qiáng)制達(dá)標(biāo)會(huì)增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)DCCTEDIC低血糖是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Risk ratioP valueRRP值對(duì)心血管有益對(duì)心血管有害VADT研究心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素logistic回歸分析結(jié)果N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. 20二型糖尿病的口服藥物治療低血糖是心血管事

11、件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素P valueRRP值對(duì)心血刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖發(fā)生率1.4%1.6%，常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類藥物，如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列本脲的一半。格列奈類引起低血糖事件較少。 21二型糖尿病的口服藥物治療刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少。相反，低血使用胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以及老年患者，有心血管疾病、腎臟疾病等情況。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰島功能。22二型糖尿病的口服藥物治療使用胰島素促

12、泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖通常在患T2DM的最初幾年，以體重增加尿液中葡萄糖減少；胰島素促泌劑引起的低血糖可伴饑餓感，進(jìn)食，反復(fù)發(fā)生可以使體重增加。對(duì)體重的影響23二型糖尿病的口服藥物治療體重增加對(duì)體重的影響23二型糖尿病的口服藥物治療UKPDS中不同治療方法對(duì)體重的影響 UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65隨機(jī)化后時(shí)間 （年）0 2 4 6 8 10二甲雙胍氯磺丙脲格列本脲胰島素常規(guī)治療-2.00.02.04.06.08.010.0平均體重變化（Kg) 平均劑量：2 550mg/d（n181）24二型糖尿病的口服藥物治療UKPDS中不同治療方法對(duì)體重的影響 UKPDS 3

13、4. L格列本脲治療1-2年后病人體重平均會(huì)增加2-4kg。多數(shù)體重增加發(fā)生在第一年，之后體重通常會(huì)穩(wěn)定數(shù)年。在有比較的研究中，瑞格列奈治療第一年，病人體重也可顯著增加，但稍低于格列本脲治療者。對(duì)體重的影響25二型糖尿病的口服藥物治療格列本脲治療1-2年后病人體重平均會(huì)增加2-4kg。多數(shù)體重體重增加TZDs體重增加體脂重新分布（外周脂肪增加，內(nèi)臟脂肪減少）、鈉水潴留對(duì)體重的影響26二型糖尿病的口服藥物治療體重增加對(duì)體重的影響26二型糖尿病的口服藥物治療體重減輕雙胍類藥物，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪均減少糖苷酶抑制劑，可使部分患者體重輕度下降對(duì)體重的影響27二型糖尿病的口服藥物治療體重減輕對(duì)體重的影響

14、27二型糖尿病的口服藥物治療消化道反應(yīng)包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)常見于使用雙胍類和糖苷酶抑制劑后這兩類藥物從小劑量開始使用可能會(huì)減輕這些副作用28二型糖尿病的口服藥物治療消化道反應(yīng)包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)28二型糖尿病的口服與血漿容量增加有關(guān)的副作用TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍增加表現(xiàn)為血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積輕度降低，浮腫這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4-12周，以后即保持相對(duì)穩(wěn)定TZDs有加重心衰的可能。 29二型糖尿病的口服藥物治療與血漿容量增加有關(guān)的副作用TZDs可使鈉水潴留，血漿容量可稍其他乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最需要注意的副作用，一般見于使用苯乙雙胍后，二甲雙胍引起的乳酸性酸中

15、毒罕見。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時(shí)。30二型糖尿病的口服藥物治療其他乳酸性酸中毒30二型糖尿病的口服藥物治療其他TZDs與骨質(zhì)疏松DPP-4抑制劑可能對(duì)外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響 31二型糖尿病的口服藥物治療其他TZDs與骨質(zhì)疏松31二型糖尿病的口服藥物治療2型糖尿病口服藥物的選擇32二型糖尿病的口服藥物治療2型糖尿病口服藥物的選擇32二型糖尿病的口服藥物治療個(gè)體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物有效安全可耐受依從好價(jià)格因素降糖以外的作用33二型糖尿病的口服藥物治療個(gè)體化選擇治療目標(biāo)和達(dá)標(biāo)的治療藥物有效33二型糖尿病的口服藥2007版中國(guó)2型

16、糖尿病防治指南將HbA1c控制目標(biāo)定為6.5%，2010版中國(guó)2型糖尿病防治指南（討論稿）將HbA1c控制目標(biāo)定為6.5%3個(gè)月后HbA1c6.5%BMI24 2007中國(guó)2型糖尿病防治指南36二型糖尿病的口服藥物治療飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重加用以下藥物中的一種或多種：加用胰島素超飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一） 、-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c6.5%BMI中國(guó)2型糖尿病防治指南2010，CDS38二型糖尿病的口服藥物治療中國(guó)2型糖尿病防治指南2010，CDS38二型糖尿病的口不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度

17、干預(yù)措施HbA1c下降幅度（）磺脲類藥物1.5-2.0雙胍類藥物1.5-2.0格列酮類藥物1.0-1.5格列奈類藥物0.5-1.5糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰島素不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(飲食治療)1.0-2.0運(yùn)動(dòng)（不影響體重）0.6639二型糖尿病的口服藥物治療不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度干預(yù)措施HbA1c下降幅度（口服抗糖尿病藥物（除那格列奈和糖苷酶抑制劑外）一般可以將HbA1c降低1.5%-2.0%如果患者用藥前HbA1c9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療，至少選擇一個(gè)作用較強(qiáng)者（如雙胍類或胰島素促泌劑）41二型糖尿病的口服藥物治療當(dāng)患者HbA1

18、c較高（9%），應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物 42二型糖尿病的口服藥物治療如果以餐后血糖升高為主，除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外，可優(yōu)先選擇口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合43二型糖尿病的口服藥物治療口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合43二型糖尿病的口服藥物治療UKPDS提示：長(zhǎng)期血糖控制失控 Lancet. 1998;352:837-853同齡組中數(shù)值 6789246810HbA1c (%)入選年數(shù)傳統(tǒng)格列本脲氯磺丙脲二甲雙胍胰島素044二型糖尿病的口服藥物治療UKPDS提示：長(zhǎng)期血糖控制失控 Lancet.

19、 1998UKPDS: 單一藥物長(zhǎng)期療效(磺酰脲類、胰島素、飲食控制)0102030405060HbA1c 8.0% 以及更改治療方案、聯(lián)合治療的時(shí)間Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:15351540.46二型糖尿病的口服藥物治療0510152025Months二甲雙胍n = 51314.二型糖尿病的口服藥物治療培訓(xùn)課件 聯(lián)合治療強(qiáng)化治療以使患者在診斷后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1 6.5%* 的目標(biāo)如果診斷后3個(gè)月還未達(dá)到HbA1 6.5%,* 就應(yīng)考慮聯(lián)合治療Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:

20、13451355.48二型糖尿病的口服藥物治療 聯(lián)合治療強(qiáng)化治療以使患者在診斷后6個(gè)月內(nèi)達(dá)到 HbA1磺脲類格列酮類二甲雙胍糖苷酶抑制劑格列奈類49二型糖尿病的口服藥物治療磺脲類格列酮類二甲雙胍糖苷酶抑制劑格列奈類49二型糖尿病的口7698HbA1 (%)10單一口服降塘藥*治療飲食和鍛煉口服降糖藥 聯(lián)合治療口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素單一口服降糖藥治療劑量遞增糖尿病病程 口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射保守的降糖治療： 傳統(tǒng)的階梯式治療HbA1 = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1 = 7%*OAD = 口服降糖藥50二型糖尿病的

21、口服藥物治療7698HbA1 (%)10單一口服飲食和口服降糖藥 口服口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+ 每日多次胰島素注射飲食和鍛煉單一口服降塘藥*治療單一口服降糖藥治療劑量遞增口服降糖藥 聯(lián)合治療糖尿病病程 7698HbA1 (%)10起效點(diǎn):HbA1= 7%HbA1 = 6.5%積極血糖控制：早期聯(lián)合治療*OAD = 口服降糖藥OAD聯(lián)合治療51二型糖尿病的口服藥物治療口服降糖藥+ 基礎(chǔ)胰島素口服降糖藥+飲食和單一口服單一口服口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn) (1)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in

22、 HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Metformin2000mg/day+ Glyburide208.81.3 (1.7)NA Repaglinide128.31.1 (1.4) 60 Nateglinide3608.40.7 (1.9)NA Acarbose6007.8 0.8 NA Rosiglitazone 88.91.2 (0.8)28 Pioglitazone309.9 0.8 (0.64)NA52二型糖尿病的口服藥物治療口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn) (1)DrugDoseBDrugDose(mg/day)Baseline mean Hb

23、A1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Rosiglitazone8mg/day + Repaglinide129.21.15(1.45)NA Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day + Repaglinide129.62.2(1.9)NA Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖藥物聯(lián)合治療的注冊(cè)試驗(yàn) (2)53二型糖尿病的口服藥物治療DrugDoseBaseline mean HbA1c(%)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%*Insulin+ Metformin20009.00.54(2.