哮喘講座課件

1、 全球哮喘防治創(chuàng)議 Global initative for asthma,GINA 11定義支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。2定義支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。3這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣嗜中性細(xì)胞T 淋巴細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞抗

2、原 炎癥介質(zhì)拮抗劑 炎癥介質(zhì)合成抑制劑 神經(jīng)源性炎癥抑制劑 IgE合成抑制劑 細(xì)胞因子抑制劑 粘附因子阻斷劑 鉀通道開放劑 磷酸二酯酶同功酶抑制劑 巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞.感覺神經(jīng)傳導(dǎo)神經(jīng)上皮脫落上皮下纖維化平滑肌粘液栓血管擴(kuò)張新血管形成血漿滲漏4嗜中性細(xì)胞T 淋巴細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞抗原 平滑肌 功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘病理生理學(xué)5平滑肌 氣道氣道哮喘病理生理學(xué)5急性炎癥慢性炎癥氣道重塑炎癥細(xì)胞數(shù)量增加上皮損傷支氣管痙攣粘膜水腫氣道分泌增多氣道狹窄氣道高反應(yīng)性氣道可逆性降低癥狀哮喘惡化/加重細(xì)胞增生細(xì)胞外基質(zhì)增加6急性慢性氣道炎癥細(xì)胞數(shù)量增加支氣管痙攣氣道狹窄氣道高反應(yīng)性氣Acute on chro

3、nic inflammation慢 性 炎 癥結(jié) 構(gòu) 改 變急性炎癥發(fā)作激素療效反應(yīng)時(shí)間哮喘炎癥發(fā)展過程7Acute on chronic inflammation慢平滑肌上皮肺泡隔健康人的氣道上皮脫落，受損炎癥，水腫粘液，血漿滲出哮喘病人的氣道平滑肌痙攣8平滑肌上皮肺泡隔健康人的氣道上皮脫落，受損炎癥，水腫粘液，血過敏性鼻炎是哮喘的高危因素過敏性鼻炎使哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍.Ref 12,p 23,Table 4 121086420發(fā)展為哮喘的病人數(shù)%10.5研究開始有過敏性鼻炎 (n=162)3.6研究開始無過敏性鼻炎 (n=528)p0.002Ref 12,p 21,C2, 2,p 22,

4、 C1, 4, L9, 59過敏性鼻炎是哮喘的高危因素過敏性鼻炎使哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍哮喘的迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)節(jié)C 纖維A 纖維氣道刺激物呼吸道粘膜迷走神經(jīng)ACh副交感神經(jīng)節(jié)AChACh粘膜下腺體炎性細(xì)胞Ach-乙酰膽堿氣道刺激物及炎癥介質(zhì)均會激活迷走神經(jīng)興奮,迷走神經(jīng)張力是可逆因素，這也能解釋為什么M受體阻斷劑的支氣管舒張作用。10哮喘的迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)節(jié)C 纖維A 纖維氣道刺激物呼吸診斷診斷標(biāo)準(zhǔn).1.反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣，物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動等有關(guān)。 2發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。 3、

5、上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。 11診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)114除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。 5臨床表現(xiàn)不典型者(如無明顯喘息或體征)至少應(yīng)有下列三項(xiàng)中的一項(xiàng)：支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動試驗(yàn)陽性；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；晝夜PEF變異率20。 符合l4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。124除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。 12慢性支氣管炎肺氣腫哮喘COPD 三環(huán)理論13慢性支氣管炎肺氣腫哮喘COPD 三環(huán)理論13哮喘與COPD的診斷區(qū)別早年發(fā)病每日癥狀變化不大夜間或清晨有癥狀可同時(shí)出現(xiàn)過敏癥，鼻炎，和/或濕疹哮喘家族史氣流受限大部分可逆哮喘中年發(fā)病癥狀緩慢進(jìn)展長期吸煙史活動后呼

6、吸困難氣流受限大部分不可逆COPD有參考意義的特征診斷14哮喘與COPD的診斷區(qū)別早年發(fā)病哮喘中年發(fā)病COPD有參考意哮喘 與COPD的診斷區(qū)別有無（90%患者）對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)強(qiáng)弱對B2激動劑反應(yīng)有無氣道高反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞血象哮喘COPD15哮喘 與COPD的診斷區(qū)別有無（90%患者）對糖皮質(zhì)激素反支氣管哮喘的分期及病情嚴(yán)重程度分級1急性發(fā)作期 是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)所致。 2慢性持續(xù)期 在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)仍有不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、咳嗽、胸悶等）16支氣管哮喘的分期及病情嚴(yán)重程度分級1急性發(fā)作期

7、是指氣促3緩解期 系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上173緩解期 系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢1818治療二、藥物治療 治療哮喘藥物主要分為兩類： (一)緩解哮喘發(fā)作 此類藥的主要作用為舒張支氣管，故也稱支氣管舒張藥。一、脫離變應(yīng)原19治療二、藥物治療 治療哮喘藥物主要分為兩類：一、脫大多數(shù)哮喘患者可以達(dá)到哮喘控制未得到控制良好控制完全控制(40%)(40%)(20%)哮喘控制20大多數(shù)哮喘患者可以達(dá)到哮喘控制未得到控制良好控制完全控制(哮喘治療的目標(biāo)是達(dá)到并維持臨床控制（6項(xiàng)）哮喘臨床控制的定義： 無（或2次/周）白天癥狀無日常

8、活動（包括運(yùn)動)受限無夜間癥狀或因哮喘憋醒無（或2次/周）需接受緩解藥物治療肺功能正常或接近正常無哮喘急性加重21哮喘治療的目標(biāo)是達(dá)到并維持臨床控制（6項(xiàng)）哮喘臨床控制的定基于臨床控制的哮喘治療為達(dá)到哮喘控制的治療方案治療級別12345哮喘教育環(huán)境因素控制按需使用速效2 激動劑 按需使用速效2激動劑 控制治療方案選擇1種選擇1種增加1種 或1種以上增加1種 或1種以上低劑量ICS低劑量ICS長效2激動劑中高劑量ICS長效2激動劑口服糖皮質(zhì)激素（最低劑量）白三烯調(diào)節(jié)劑中高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療低劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS緩釋茶堿22基于臨床控制的哮喘治療為達(dá)到哮喘控制

9、的治療方案治療級別123基于臨床控制的哮喘管理控制水平治療建議控制確定并維持最低控制劑量部分控制考慮升級治療以達(dá)到哮喘控制未控制升級治療直至達(dá)到哮喘控制急性加重按急性加重治療升級降級23基于臨床控制的哮喘管理控制水平治療建議控制確定并維持最低控制提倡吸入療法可以獲得較高濃度，迅速到達(dá)肺部 起效迅速所需藥物劑量較小 全身不良反應(yīng)較輕便于攜帶 使用方便24提倡吸入療法可以獲得較高濃度，迅速到達(dá)肺部 起效迅速24擰開保護(hù)蓋，并搖勻。深呼氣，然后手持氣霧劑，嘴唇合攏咬住噴嘴。盡量深吸氣，同時(shí)按動氣霧劑的底部，釋放一個(gè)定量。閉氣數(shù)秒鐘，然后移開噴嘴，緩慢呼氣。定量氣霧劑吸入方法25擰開保護(hù)蓋，并搖勻。深

10、呼氣，然后手持氣霧劑，嘴唇盡量深吸氣，霧化吸入將液體藥物變成霧狀后吸入，尤其適用于不能掌握氣霧劑吸入方法的人有助于提高藥物的濃度主要在醫(yī)院內(nèi)使用，尤其是在急診，也可用于家庭治療26霧化吸入將液體藥物變成霧狀后吸入，尤其適用于不能掌握氣霧劑吸儲霧罐的使用減少藥物沉積在口腔內(nèi)促使更多的藥物進(jìn)入肺內(nèi)同時(shí)也可減少藥物的副作用27儲霧罐的使用減少藥物沉積在口腔內(nèi)272-激動劑的作用機(jī)制2-激動劑蛋白激酶A磷脂酰肌醇 3-激酶環(huán)核苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白基因轉(zhuǎn)錄環(huán)核苷酸應(yīng)答元件abg腺苷酸酶cAMP+ATP2-受體G蛋白282-激動劑的作用機(jī)制2-激動劑蛋白激酶A磷脂酰肌醇 3- 2-受體激動劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)福莫

11、特羅: 中等側(cè)鏈沙丁胺醇: 側(cè)鏈較短沙美特羅: 長的側(cè)鏈OHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH229 2-受體激動劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)福莫特羅: 中等側(cè)鏈沙丁胺醇: 親水的生物相細(xì)胞膜上的 2受體沙丁胺醇高親水性作用時(shí)間短快速起作用福莫特羅中度親脂性作用時(shí)間長快速起作用沙美特羅高親脂性作用時(shí)間長起效較慢2-受體激動劑的受體微動力學(xué)彌散理論30親水的生物相細(xì)胞膜上的沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅2-受體激動不同的2受體激動劑起效時(shí)間時(shí)間

12、 (分)004030201010203015%福莫特羅沙丁胺醇沙美特羅支氣管擴(kuò)張作用起效時(shí)間Mean change in FEV1 (% baseline)31不同的2受體激動劑起效時(shí)間時(shí)間 (分)0040302010增強(qiáng)粘液的清除功能交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素去甲腎上腺素激活-腎上腺素能受體腺苷酸環(huán)化酶釋放催化ATP轉(zhuǎn)變成cAMP增加了cAMP含量抑制肥大細(xì)胞脫顆粒松弛支氣管平滑肌抑制炎癥支氣管舒張5-AMP(-)茶堿磷酸二酯酶茶堿的作用機(jī)理32增強(qiáng)粘液的清除功能交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素去甲腎上腺素激活3333 (二)控制哮喘發(fā)作 此類藥物主要治療哮喘的氣道炎癥，亦稱抗炎藥1糖皮質(zhì)激素 當(dāng)前控

13、制哮喘發(fā)作最有效的藥物。主要作用機(jī)制是抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化；抑制細(xì)胞因子的生成；抑制炎癥介質(zhì)的釋放；增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞2受體的反應(yīng)性。34 (二)控制哮喘發(fā)作 此類藥物主要治療哮喘的氣道炎癥哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用抗原病毒?腺苷運(yùn)動粉/煙霧肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經(jīng)激活LABA病毒?氣道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞吸入激素35哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用抗原病毒?肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲激素與2受體激動劑之間的相互作用2-受體 激素對2-受體的作用 激素受體激素抗炎作用 2-激動劑對激素受體的作用2-受體激動劑支氣管擴(kuò)張作用36激素與2受體激動劑之間的相互作用2-受體激素受體

14、激素抗炎195819671974197619841993用于治療哮喘的糖皮質(zhì)激素的發(fā)展史丙酸氟替卡松 (FP)地塞米松丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德氟尼縮松 曲安奈德 37195819671974197619841993吸入FP后的生物利用度局部治療效果90% 從氣霧器中發(fā)出口腔吞咽( 70%)腸道吸收FP 口內(nèi)生物利用度可忽略 (1%)肺20%吸收FP 的全身清除率較快20%70%FP, 丙酸氟替卡松38吸入FP后的生物利用度局部治療效果90% 從氣霧器中發(fā)出口腔平滑肌 功能障礙氣道炎癥炎癥細(xì)胞的滲出/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過度增生炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮

15、喘惡化長效2受體激動劑激素長效2受體激動劑與激素的互補(bǔ)作用模式39平滑肌 氣道炎癥細(xì)胞的滲出/活化支氣管狹窄癥狀/哮喘惡化長效舉例說明舒利迭的療效舒利迭第2階段舒利迭第1階段FP第2階段FP第1階段44%29%50%16%28%40%208060400獲得完全控制患者的比例（）未用過激素(S1)低劑量 激素 (S2)中等劑量激素(S3)40舉例說明舒利迭的療效舒利迭第2階段舒利迭第1階段FP第2階段2白三烯（LT）調(diào)節(jié)劑 通過調(diào)節(jié)LT的生物活性而發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)也具有舒張支氣管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受體拮抗劑，如扎魯司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟魯司特(mon

16、telukast)10mg、每天1次。41413色苷酸鈉及尼多酸鈉 是非糖皮質(zhì)激素抗炎藥物?？刹糠忠种艻gE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋收介質(zhì)，對其他炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)亦有選擇性抑制作用。4其他藥物 酮替酚(ketotifen)和新一代組胺Hl受體拮抗劑阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定4242 免疫療法 脫敏療法,采用特異性變應(yīng)原(如螨、花粉、貓毛等)作定期反復(fù)皮下注射，劑量由低至高，以產(chǎn)生免疫耐受性，使患者脫(減)敏。非特異性免疫療法，如注射卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、疫苗等生物制品抑制變應(yīng)原反應(yīng)的過程。有一定輔助的療效43 免疫療法 430.9過敏性鼻炎的治療減少了哮喘治療相關(guān)醫(yī)療資源的利用Ref 20,p 59,C

17、2,Table 1p 58,C2, 2,3, L9 2.52.01.51.00.50病人數(shù)%未被治療過敏性鼻炎的病人 (n=1357)被治療過敏性鼻炎的病人 (n=3587)2.3p0.01治療組病人的住院率減少了61%440.9過敏性鼻炎的治療減少了哮喘治療相關(guān)醫(yī)療資源的利用Re45454646474748484949遞減治療中值得注意的問題1.單純中量吸入激素達(dá)到控制：3個(gè)月減少50%2.單純低劑量吸入激素達(dá)到控制：每天吸入一次3.ICS+LABA實(shí)現(xiàn)控制：ICS減少50% LABA；當(dāng)ICS降低低劑量時(shí)，停用聯(lián)合藥物（LABA或其他，）4.備選的方法是改為每天一次聯(lián)合用藥5.低劑量ICS

18、維持控制一年：可以停用50遞減治療中值得注意的問題1.單純中量吸入激素達(dá)到控制：3個(gè)月 哮喘的教育與管理 哮喘患者的教育與管理是提高療效、減少復(fù)發(fā)、提高患者生活質(zhì)量的重要措施。5151過敏性鼻炎及其對哮喘的影響對持續(xù)性過敏性鼻炎患者應(yīng)進(jìn)行哮喘評估哮喘患者應(yīng)對過敏性鼻炎進(jìn)行評估根據(jù)安全性、有效性，應(yīng)采用上下氣道聯(lián)合治療的策略, “同一氣道，同一疾病”. Ref 2,p S147,#9-11 52過敏性鼻炎及其對哮喘的影響對持續(xù)性過敏性鼻炎患者應(yīng)進(jìn)行哮喘評哮喘的管理和病人的教育 管理包括發(fā)作的管理和日常的管理。發(fā)作的管理包括對病情嚴(yán)重程度的估計(jì)和如何有針對性地采取相應(yīng)措施，根據(jù)病情決定門診治療、住院治療還是送急診搶救。日常的管理重點(diǎn)在于合理地進(jìn)行預(yù)防性治療和避免接觸哮喘的觸發(fā)因素。對病人的教育應(yīng)使病人對哮喘的防治由53哮喘的管理和病人的教育53對病人的教育應(yīng)使病人對哮喘的防治由被動變?yōu)橹鲃樱蛔尣∪嗽卺t(yī)生指導(dǎo)下對哮喘有一個(gè)長期的防治計(jì)劃，知道如何監(jiān)測病情的變化和采取