慢性乙肝肝硬化臨床治療-消化2011課件

1、慢性乙肝肝硬化臨床治療新進展-從指南到循證內(nèi)容慢乙肝肝硬化需要NA長期抗病毒治療 賀普丁慢乙肝肝硬化長期治療策略慢乙肝肝硬化長期治療應(yīng)選擇安全性高的OAV國外指南：慢乙肝肝硬化需要長期治療2009年美國肝病協(xié)會指南代償期肝硬化：應(yīng)該接受長期治療。但HBeAg陽性病人如果確證HBeAg血清轉(zhuǎn)換且完成了6個月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥失代償期肝硬化：推薦終生治療 2009年歐洲肝病學(xué)會指南肝硬化患者需要長期治療2008年美國消化協(xié)會治療規(guī)范長期治療直至HBV DNA轉(zhuǎn)陰且HBsAg消失中國指南：慢乙肝肝硬化需要采用NA長期抗病毒治療2005年版2010年版代償期乙

2、型肝炎肝硬化選用核苷 (酸) 類似物治療，無固定療程，需長期應(yīng)用干擾素慎用需要核苷 (酸) 類似物較長期治療，其停藥標(biāo)準尚不明確干擾素慎用失代償期乙型肝炎肝硬化拉米夫定治療，不可隨意停藥干擾素禁用需要核苷 (酸) 類似物較長期治療，不能隨意停藥干擾素禁用慢性乙型肝炎防治指南.2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）肝硬化抗病毒治療更加重視2005年版2010年版代償期乙型肝炎肝硬化HBeAg陽性者HBV DNA 105 拷貝/mlHBV DNA 104拷貝/mLHBeAg陰性者HBV DNA 104 拷貝/ml，ALT正?；蛏逪BV D

3、NA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏呤Т鷥斊谝倚透窝赘斡不委熤刚鳛镠BV DNA 陽性，ALT 正常或升高。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求慢性乙型肝炎防治指南2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）慢性乙型肝炎治療一般流程圖（2010年）慢性乙型肝炎防治指南2010年(中華肝臟病雜志，

4、2011; 19(1):13-23）Liaw YF. Liver International. 2009; 29(s1): 100107.使用核苷類似物持續(xù)抑制HBV復(fù)制，可減輕肝纖維化的進一步惡化、逆轉(zhuǎn)進展期纖維化、減少肝硬化發(fā)生，以及預(yù)防疾病進一步進展（如肝纖維化或肝硬化患者發(fā)生HCC）4006研究3年4006研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究參加中心包括：澳大利亞、中國、中國香港、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、新加坡、中國臺灣和泰國的41個醫(yī)學(xué)中心98%是亞裔患者研究結(jié)果發(fā)表在新英格蘭雜志上Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 1521

5、31.3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展* Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加2分，SBP，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗3年數(shù)據(jù)證實:賀普丁可延緩代償期肝硬化疾病進展Liaw YF e

6、t al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.4006試驗3年數(shù)據(jù)證實：賀普丁顯著降低肝癌發(fā)生率拉米夫定安慰劑p = 0.0477.4%n=433.9%n=1220%5%10%15%20%25%061218243036月數(shù)診斷肝細胞癌（病人%）3年內(nèi)LAM組患者僅3.9%發(fā)生肝癌，安慰劑組則有7.4%出現(xiàn)肝癌許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661安慰劑對照LAM 單藥治療開放性LAM單藥治療出現(xiàn)病毒學(xué)突破或耐藥變異，加用或換用其他藥物繼續(xù)LAM治療時間 0年 3年 10年NUCB 4006試驗隨訪研究10年入選患者：ISHAK評分4分主要臨床終點：疾病

7、進展*疾病進展定義：Child-pugh評分升高至少2分，自發(fā)性細菌性腹膜炎伴膿毒血癥，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝臟疾病相關(guān)的死亡研究對象39例慢性乙型肝炎患者均于1999年納入NUCB 4006研究主要入選標(biāo)準HBsAg陽性六個月以上HBV DNA陽性入選時均進行肝組織學(xué)穿刺，ISHAK纖維化分期等于或大于F4期主要排除標(biāo)準肝細胞癌肝功能失代償許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661患者比例（）Ishak評分n=16賀普丁長期治療(10年) 肝纖維化明顯改善， 18.8%的患者肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)P=0.011許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:6

8、56-661.16例經(jīng)過兩次肝穿的患者由賀普丁治療10年，有12例（75）達到了組織學(xué)改善，其中有3例患者肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)*組織學(xué)改善的定義：炎癥活動指數(shù)較治療前減少2份以上，而纖維化評分無惡化。*肝纖維化被完全逆轉(zhuǎn)：纖維化評分由5分降至0分3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)(治療前)HE染色網(wǎng)狀纖維染色圖a和b（HE染色）：肝組織結(jié)構(gòu)紊亂、重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥。圖c和d（網(wǎng)狀纖維染色）：可見多個長纖維間隔、肝硬化結(jié)節(jié)形成。箭頭表示炎癥細胞浸潤，重度界面性肝炎箭頭表示長的纖維間隔箭頭表示假小葉形成許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-6613例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)(隨訪末)HE染色網(wǎng)狀纖維

9、染色幾乎為正常肝組織，無纖維組織增生。許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:656-661賀普丁長期治療(10年)僅17.9%的患者出現(xiàn)疾病進展賀普丁治療10年，至隨訪終點，28例患者中出現(xiàn)Child-Pugh評分上升大于2分的僅1例，另外有2例患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，1例接受肝移植術(shù)，1例死于原發(fā)性肝癌。 有1例患者由于肝癌導(dǎo)致死亡（隨訪第5年）指標(biāo)隨訪結(jié)束時(n=28)Child評分升高2分1（3.6%）自發(fā)性腹膜炎0腎功能不全0食管胃底靜脈曲張破裂出血2（7.1%）肝移植1（3.6%）肝癌致死亡1（3.6%）總進展率5（17.9%）許蓓等.中華傳染病雜志.2010;28:65

10、6-661結(jié)論:4006研究10年隨訪研究數(shù)據(jù)證實：賀普丁長期治療明顯改善組織學(xué)，3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)賀普丁長期治療血清轉(zhuǎn)換率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換賀普丁長期治療病毒學(xué)應(yīng)答率高，所有患者HBV DNA均小于1000copies/ml4006研究10年隨訪意義基于賀普丁的長期治療(長達10年)可延緩疾病進展甚至逆轉(zhuǎn)組織學(xué)改變，并獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答基于賀普丁的長期治療(長達10年)的安全性是可靠的為設(shè)計進一步的干預(yù)策略(如早期加藥，長期穩(wěn)定控制HBV DNA)以獲得更佳預(yù)后奠定基礎(chǔ)賀普丁優(yōu)化治療幫助實現(xiàn)長期治療目標(biāo)治療中密切監(jiān)測定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)

11、原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破及時聯(lián)合治療：對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療 慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）內(nèi)容慢乙肝肝硬化需要NA長期抗病毒治療賀普丁慢乙肝肝硬化長期治療策略慢乙肝肝硬化長期治療應(yīng)選擇安全性高的OAV指南推薦：賀普丁擁有卓越的安全性中國慢性乙肝防治指南(2010)1拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑AASLD(2009)

12、2“In general, lamivudine is very well tolerated.” 總體而言，拉米夫定耐受良好APASL(2008)3Lamivudine is well tolerated and is safe for use 拉米夫定耐受良好1.慢性乙型肝炎防治指南2010年（中華肝臟病雜志，2011; 19(1):13-23 ）2.EASL. Journal of Hepatology. 2009, 50: 2272423.Liaw YF, et al. HepatolInt, 2008, 2:263-283.賀普丁單藥治療肝硬化患者安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相

13、似變量拉米夫定組（n=436）安慰劑組（n=215）P值數(shù)目（%）死亡2(1)00.89所有嚴重不良事件54(12)38(18)0.09所有不良事件335(77)178(83)0.11耳、鼻或喉感染97(22)44(20)0.67腹部不適或疼痛77(18)43(20)0.54不適或疲勞65(15)42(20)0.17頭痛64(15)21(10)0.10咳嗽62(14)15(7)0.008腹瀉33(8)29(13)0.03病毒性呼吸道感染39(9)21(10)0.84Liaw YF et al.N Engl J Med 2004; 351: 152131.LAM+ADV聯(lián)合治療肝硬化患者安全性循

14、證證據(jù)充分治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價指標(biāo)結(jié)果LAM+ADV 初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個月血清肌酐或腎小球濾過率 二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個月不良反應(yīng)無LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴重不良事件 無LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個月中位血清肌酐與基線無差異1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J ClinHepatol，2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lampertico.