對(duì)急性細(xì)菌性結(jié)膜炎臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思考與認(rèn)識(shí)

1、發(fā)布日期 20090330 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 對(duì)急性細(xì)菌性結(jié)膜炎臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思考與認(rèn)識(shí) 作者 李婭杰 趙德恒 部門(mén) 審評(píng)三部 正文內(nèi)容 摘要：本文探討了對(duì)急性細(xì)菌性結(jié)膜炎臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的考慮，希望對(duì)我國(guó)相關(guān)藥物的臨床研發(fā)有所提示和參考。關(guān)鍵詞：急性細(xì)菌性結(jié)膜炎；臨床試驗(yàn)；設(shè)計(jì) 目前五官適應(yīng)證項(xiàng)目組承辦最多的品種是滴眼液，而其中進(jìn)行臨床試驗(yàn)的品種主要針對(duì)的適應(yīng)證是急性細(xì)菌性結(jié)膜炎。經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)該適應(yīng)證臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的文章，而國(guó)外也無(wú)相應(yīng)指南公布。本文參考了部分相關(guān)藥物用于注冊(cè)上市的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道，并結(jié)合急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床特點(diǎn)以及日常審評(píng)積累，就眼用

2、抗菌素治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行探討。希望大家及時(shí)反饋并予以指正。1 概述 急性細(xì)菌性結(jié)膜炎是最常見(jiàn)的眼部感染性疾病，可以發(fā)生在不同年齡，不同性別，不同地域和不同社會(huì)階層的人群中。臨床表現(xiàn)主要為眼瞼腫脹，結(jié)膜充血和結(jié)膜表面膿性分泌物。分泌物先為粘液性，后呈膿性。急性細(xì)菌性結(jié)膜炎通常不引起永久性的視力下降和眼部結(jié)構(gòu)損傷，并具有明顯的自限性，即使不予治療也可在1014天內(nèi)痊愈，局部抗菌素治療后可在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。1因此急性細(xì)菌性結(jié)膜炎非常適合作為眼用抗菌素臨床評(píng)價(jià)的研究模型。2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 對(duì)于要證明藥物對(duì)急性細(xì)菌性結(jié)膜炎患者安全有效性的臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，一般采用隨機(jī)、雙盲和對(duì)照設(shè)計(jì)。其中，

3、隨機(jī)化設(shè)計(jì)的目的是為了避免在病例的選擇和分組時(shí)，因?qū)μ幚矸峙涞目深A(yù)測(cè)性而導(dǎo)致的偏倚。雙盲（患者及研究者盲）設(shè)計(jì)的目的是為了控制在臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及在對(duì)結(jié)果的解釋時(shí)所產(chǎn)生的有意或無(wú)意的偏倚。對(duì)照組的選擇可以是安慰劑對(duì)照，也可以選擇陽(yáng)性對(duì)照。研究類(lèi)型常常采用平行組設(shè)計(jì)。3 受試者選擇3.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 藥物臨床試驗(yàn)的受試者一般需選擇確診病例。急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的確診應(yīng)包括臨床表現(xiàn)和細(xì)菌學(xué)證據(jù)。但由于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床表現(xiàn)較為典型，而細(xì)菌學(xué)診斷需一定時(shí)間。如果等到細(xì)菌學(xué)結(jié)果出來(lái)后再給患者用藥，一方面不符合倫理，另一方面也不利于疾病的治療。故受試者一般選擇臨床診斷為急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的患者，此時(shí)患者應(yīng)有

4、眼瞼腫脹，結(jié)膜充血和結(jié)膜表面膿性分泌物等典型臨床表現(xiàn)。1同時(shí)，應(yīng)考慮到尚需評(píng)估藥物對(duì)細(xì)菌學(xué)的療效，因此在病例入選時(shí)還需根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合非臨床研究結(jié)果，推測(cè)可能的致病菌應(yīng)在試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物（如采用陽(yáng)性對(duì)照時(shí)）的抗菌譜范圍內(nèi)。致病菌培養(yǎng)應(yīng)達(dá)到一定的陽(yáng)性率，因?yàn)檫^(guò)低的培養(yǎng)陽(yáng)性率將影響在試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)對(duì)細(xì)菌清除率的評(píng)價(jià)。另外，由于本病為自限性疾病，應(yīng)對(duì)受試者的發(fā)病時(shí)間做出相應(yīng)規(guī)定，以避免入選已經(jīng)進(jìn)入恢復(fù)期的患者。 為了更加科學(xué)和全面的制訂試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)，可以參考同類(lèi)藥物的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，尤其是近期國(guó)際上批準(zhǔn)注冊(cè)上市藥物的用于注冊(cè)的臨床試驗(yàn)。本文摘錄Quixin（0.5%左氧氟沙星滴眼液）期臨床試驗(yàn)的

5、主要入選標(biāo)準(zhǔn)如下，以供參考（需注意的是，此入選標(biāo)準(zhǔn)并非通用標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)過(guò)程中采用何入選標(biāo)準(zhǔn)需結(jié)合藥物自身特點(diǎn)并與臨床專(zhuān)家仔細(xì)探討）：（1）受試者臨床診斷為急性細(xì)菌性結(jié)膜炎。表現(xiàn)應(yīng)具有特征性的膿性結(jié)膜分泌物（在4分制中，評(píng)分至少為1分）和至少一只眼的結(jié)膜充血（在4分制中，評(píng)分至少為1分）；（2）發(fā)病時(shí)間應(yīng)小于等于72小時(shí)；（3）年齡至少大于1歲；（4）雙眼最佳矯正視力均應(yīng)大于等于20/200，即使是兒童患者也應(yīng)盡可能檢查和隨訪視力。如不能獲得兒童患者的視力結(jié)果，則不能將其納入研究病例；（5）研究期間保證不佩戴角膜接觸鏡。23.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 制訂排除標(biāo)準(zhǔn)主要是為了：（1）把未患有研究疾病的患者排除在

6、外；（2）把病情已經(jīng)進(jìn)展至藥物干預(yù)太遲或不足以顯示效果的階段的患者排除在外；（3）保護(hù)患者以免出現(xiàn)潛在的不可接受的不良事件；（4）把患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病以至于干擾安全有效性評(píng)估的患者排除在外3?？傊绻颊叩牟∏?、基礎(chǔ)情況以及其他條件有導(dǎo)致無(wú)法獲得藥物安全有效性方面的信息風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，就應(yīng)該把其排除在研究之外。 一般排除標(biāo)準(zhǔn)可選擇如下：（1）已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類(lèi)藥物相關(guān)品種過(guò)敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；（2）篩查或入選前1個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗(yàn)藥物的患者；（3）由于合并用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用危險(xiǎn)性的患者；（4）正在使用其他藥物而可能干擾藥物療效或安全性評(píng)價(jià)的患者；（5）曾經(jīng)入選過(guò)該試驗(yàn)的

7、患者；（6）有合并其他疾病，研究者認(rèn)為將無(wú)法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期療程和隨訪的患者；（7）合并感染而需要其他抗菌藥物治療的患者3。 除此之外，針對(duì)急性細(xì)菌性結(jié)膜炎還應(yīng)考慮將以下因素列入排出標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)結(jié)膜炎癥狀和體征大于4天者；（2）在研究過(guò)程中或之前2周內(nèi)使用過(guò)抗菌素眼藥或糖皮質(zhì)激素眼藥，72小時(shí)內(nèi)使用過(guò)口服抗菌素者；（3）疑為沙眼、真菌性感染、病毒性結(jié)膜炎或過(guò)敏性結(jié)膜炎（如急性濾泡性結(jié)膜炎）等疾病，可能干擾對(duì)藥物研究的有效性和安全性評(píng)價(jià)者；（4）疑為虹膜睫狀體炎的患者（如出現(xiàn)小瞳孔、畏光、流淚等癥狀）；（5）伴有潰瘍性角膜炎或角膜上皮缺損大于點(diǎn)狀角膜炎者等。4 對(duì)照藥物的選擇 平行

8、組設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，對(duì)照藥物的選擇一般基于受試藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)人群和試驗(yàn)?zāi)康牡鹊牟煌梢赃x擇安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照等。在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，選擇對(duì)照常常是一項(xiàng)關(guān)鍵性的決定。這一選擇對(duì)研究的許多方面都會(huì)產(chǎn)生影響，包括：在研究進(jìn)行和分析中偏倚的程度，被招募的受試者類(lèi)型和募集的速度，研究終點(diǎn)的種類(lèi)，研究結(jié)果的公眾可信度等。因此在進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要慎重選擇對(duì)照藥物。4.1 安慰劑對(duì)照 很多人認(rèn)為，從倫理學(xué)角度，感染性疾病的臨床試驗(yàn)一般不宜選擇安慰劑作為對(duì)照藥品。但是由于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎為自限性疾病，通常不引起永久性的視力下降和眼部結(jié)構(gòu)損傷，即使不予治療也可在1014天內(nèi)痊愈1。因此使用安慰劑作為對(duì)照藥物

9、，不會(huì)損害受試者的健康利益。在已上市的多個(gè)品種的注冊(cè)用臨床研究中，均采用了安慰劑作為對(duì)照，如Zymar (加替沙星滴眼液) 4、Quixin （0.5%左氧氟沙星滴眼液）5和Vigamox（莫西沙星滴眼液）6等。 總體來(lái)說(shuō)，在臨床試驗(yàn)中選擇安慰劑作為對(duì)照有許多優(yōu)點(diǎn)。正如大家所知道的，對(duì)于良好執(zhí)行的臨床試驗(yàn)而言，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)?zāi)軌蚩煽康刈C明研究藥物的療效；其次，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛎鞔_研究藥物的絕對(duì)療效；第三，安慰劑對(duì)照能夠較好地區(qū)分不良事件是由藥物引起還是由于某些潛在的疾病或其他因素造成；第四，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)具有較高的效率，相對(duì)于其他并行對(duì)照研究相比，它需要的患者樣本數(shù)較??；第五，安

10、慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)可以減少來(lái)自于受試者和臨床研究人員所期望的疾病改善程度，增加檢測(cè)研究藥物真實(shí)療效的能力。4.2 陽(yáng)性對(duì)照 如前所述，雖然安慰劑對(duì)照有許多優(yōu)點(diǎn)，但是在有些情況下，基于不同的試驗(yàn)?zāi)康囊部梢赃x擇陽(yáng)性對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照能夠反映受試藥物的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，從而更準(zhǔn)確的說(shuō)明受試藥物的臨床價(jià)值。例如，要證明受試藥物相對(duì)于治療同種適應(yīng)證的主流藥物而言，其療效更優(yōu)、安全性更好或是非劣效于主流藥物。在已上市的品種中，QUIXIN （左氧氟沙星滴眼液）2和Zymar (加替沙星滴眼液) 4在部分臨床研究中均選擇了氧氟沙星作為其陽(yáng)性對(duì)照藥物，從而證明了這兩種藥物的臨床療效優(yōu)于當(dāng)時(shí)作為臨床治療主流藥物的氧氟沙星

11、。這充分反映了這兩種新型抗菌素滴眼液的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。 在選擇陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需要特別關(guān)注以下問(wèn)題。如果在與陽(yáng)性對(duì)照的比較中，試驗(yàn)不能得到優(yōu)效結(jié)果，而要通過(guò)采用非劣效性設(shè)計(jì)說(shuō)明試驗(yàn)藥物的有效性時(shí)，常常會(huì)因?yàn)殡y于達(dá)到非劣效性設(shè)計(jì)所必需的苛刻條件，而使所得的試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法證明試驗(yàn)藥物的有效性9。因?yàn)?，在進(jìn)行非劣效設(shè)計(jì)時(shí)，必需首先要確定界值的大小。界值是指臨床試驗(yàn)試圖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上拒絕的研究藥物與陽(yáng)性藥比較的劣效程度。界值應(yīng)小于歷史的以安慰劑為對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)中所觀察到的陽(yáng)性藥物與安慰劑的差值。其次，在選擇陽(yáng)性對(duì)照藥物時(shí)，其針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的療效必須是經(jīng)過(guò)充分的臨床試驗(yàn)證明了的，且是可重復(fù)的。 因此對(duì)

12、于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，采用陽(yáng)性藥物為對(duì)照，證明非劣效是存在一定困難和風(fēng)險(xiǎn)的。一方面曾進(jìn)行過(guò)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的現(xiàn)有上市藥物較少；另一方面隨著藥物在臨床應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而存在細(xì)菌耐藥的可能，使得既往療效可能在現(xiàn)在是不可重復(fù)的。例如英國(guó)05年的一項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用0.5%的氯霉素滴眼液和安慰劑治療兒童的急性細(xì)菌性結(jié)膜炎，兩者的治療效果相當(dāng)。安慰劑的臨床治愈率為83%，氯霉素滴眼液為86%7。05年Cochrane系統(tǒng)對(duì)于局部抗菌素治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的薈萃分析也顯示兩者的作用相近，安慰劑治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床有效率為78.5%，抗菌素滴眼液為85.9%8。5 療程的選擇 由于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎具

13、有明顯的自限性，即使不予治療也可在1014天內(nèi)痊愈，局部抗菌素治療后可在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。因此眼局部抗菌素療程的選擇通常為5-7天（具體依抗菌素的特點(diǎn)而定），同時(shí)再選擇發(fā)病時(shí)間小于等于72小時(shí)（3天）的病例，就可以保證受試者的病程短于急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的自然病程（10-14天）。例如在Zymar (加替沙星滴眼液) 4的部分研究中，治療時(shí)間為7天；在QUIXIN （左氧氟沙星滴眼液）5的部分研究中，治療時(shí)間為5天；在Vigamox（莫西沙星滴眼液）6的部分研究中，治療時(shí)間為3天。6 觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間 觀察指標(biāo)應(yīng)包括能反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和能反映受試者的臨床療效的指標(biāo)，以及能反映不良反應(yīng)

14、的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。其中臨床觀察指標(biāo)為本次感染的癥狀、體征（特別是與細(xì)菌感染密切相關(guān)的癥狀、體征，如燒灼感、流淚、瘙癢、異物感、畏光、不適、結(jié)膜分泌物、球結(jié)膜或瞼結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、角膜上皮病變、角膜基質(zhì)層病變等），以及不良事件。上述癥狀及體征的觀察時(shí)間點(diǎn)為用藥前、用藥期間、結(jié)束用藥時(shí)（用藥結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。細(xì)菌學(xué)觀察指用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除率等情況。7 療效評(píng)價(jià)7.1療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 療效應(yīng)當(dāng)根據(jù)事先確定的臨床（癥狀、體征）指標(biāo)、細(xì)菌學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來(lái)判斷最終的結(jié)果。急性細(xì)菌性結(jié)膜炎治療藥物的療效評(píng)價(jià)應(yīng)關(guān)注臨床癥狀、體征的改善和細(xì)菌學(xué)改變

15、這兩個(gè)方面。一般臨床癥狀和體征均按照4分制（0-3級(jí)）進(jìn)行分級(jí)。治療后各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)分與基線相比改善2級(jí)及以上被認(rèn)為是臨床顯著改善。如果治療后各項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)分為0則被認(rèn)為是臨床完全緩解或臨床治愈。細(xì)菌清除率是依據(jù)結(jié)膜囊分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果來(lái)直接評(píng)價(jià)的。7.2 療效評(píng)價(jià)時(shí)間窗的選擇 療效評(píng)價(jià)時(shí)間窗的選擇是與試驗(yàn)藥物的療程密切相關(guān)的。通常為療程結(jié)束后的第13天，也就是開(kāi)始治療的第610天。例如在Zymar (加替沙星滴眼液) 4的部分研究中，主要療效指標(biāo)觀察的時(shí)間窗為開(kāi)始治療的第8天；在QUIXIN （左氧氟沙星滴眼液）5的部分研究中，時(shí)間窗為第71天；在Vigamox（莫西沙星滴眼液）6的部分研究中

16、，時(shí)間窗為第4天。大多數(shù)研究還在試驗(yàn)的過(guò)程中，選擇一個(gè)時(shí)間窗進(jìn)行次要療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的內(nèi)容與主要療效指標(biāo)相同，只是評(píng)價(jià)的時(shí)間不同。如在ISV-403（Bausch & Lomb）的研究中，時(shí)間窗為第四天；在Vigamox（莫西沙星滴眼液）6的研究中，時(shí)間窗為第1天。這樣的設(shè)計(jì)是為了更好的發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物在治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎時(shí)，在臨床和微生物學(xué)方面的差異。8 結(jié)語(yǔ) 如何科學(xué)合理地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，是試驗(yàn)?zāi)芊袢〉贸晒Φ年P(guān)鍵之一。在設(shè)計(jì)治療急性細(xì)菌性結(jié)膜炎藥物的臨床試驗(yàn)時(shí)，要充分認(rèn)識(shí)急性細(xì)菌性結(jié)膜炎的臨床特點(diǎn)，針對(duì)試驗(yàn)藥物的特性，正確選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)照藥物，療程及療效評(píng)價(jià)的時(shí)間窗。以便能通過(guò)臨床

17、試驗(yàn)充分體現(xiàn)試驗(yàn)藥物的有效性和安全性。參考文獻(xiàn)1.惠延年.眼科學(xué) 第五版M.北京：人民衛(wèi)生出版社；2001：67.2.Schwab IR, Friedlaender M, McCulley J, et al. A phase clinical trial of 0.5% levofloxacin ophthalmic solution versus 0.3% ofloxacin ophthalmic solution for the treatment of bacterial conjunctivitisJ. Ophthalmology, 2003; 110: 457-465.3.美國(guó)食品藥

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