胃癌基因檢測

1、胃癌基因檢測 第1頁4月16日，梅艷芳姐姐梅愛芳因子宮頸癌病逝，終年41歲。年12月30日，梅艷芳因子宮頸癌病逝，終年40歲。203月11日，梅艷芳二哥梅德明因喉癌病逝，終年62歲。第2頁基因檢測朱莉（）曾檢驗出BRCA1基因缺點，意味著她擁有87%和50%幾率罹患乳癌和卵巢癌，再加上擁有癌癥家族史，她母親就曾被查出患有乳癌，并最終死于卵巢癌。朱莉當(dāng)年實施雙側(cè)乳腺切除手術(shù)，引發(fā)全球關(guān)注。朱莉又以公開信形式正式宣告，為了防止患癌，繼兩年前切除乳腺之后，她又接收了卵巢和輸卵管手術(shù)第3頁基因檢測概念基因：遺傳信息基因檢測是經(jīng)過組織、體液或細(xì)胞對個體遺傳信息進(jìn)行檢測技術(shù)，其檢測信息能夠是由DNA、RN

2、A、蛋白質(zhì)等物質(zhì)承載。經(jīng)過不停進(jìn)步生物信息學(xué)技術(shù)伎倆鏈接遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)，不停加深人們對于生命物質(zhì)本質(zhì)認(rèn)識。第4頁基因檢測概念基因檢測應(yīng)用舉例： 遺傳病產(chǎn)前檢測 遺傳病檢測 腫瘤個體化治療 個體化用藥 檢測未知病原體 第5頁胃癌診療與治療循證醫(yī)學(xué)提供高等級治療證據(jù)對疾病發(fā)生發(fā)展全流程把控MDT治療詳實臨床資料醫(yī)師臨床經(jīng)驗患者了解與配合第6頁胃癌診療與治療胃癌與基因檢測（1）為篩查提供依據(jù)（2）盡早診療（3）為治療方案提供優(yōu)化（4）指導(dǎo)用藥第7頁胃癌遺傳風(fēng)險評定風(fēng)險評定/遺傳咨詢大部分胃癌考慮為散發(fā)，據(jù)預(yù)計，大約有5%-10%含有家庭原因，3%-5%與遺傳性腫瘤易感綜合征相關(guān)（NC

3、CN）-詳細(xì)家族史 -詳細(xì)醫(yī)學(xué)和手術(shù)治療史 -相關(guān)表現(xiàn)進(jìn)行直接檢驗 -風(fēng)險咨詢 -教育支持 -遺傳檢測討論 -知情同意第8頁胃癌遺傳風(fēng)險評定家族中含有已知胃癌易感基因突變有2名一級/二級親屬中患胃癌且其中之一診療時年紀(jì)50歲，或有3名一級/二級親屬中患胃癌處于任何年紀(jì)，或一人患胃癌和乳腺癌且其中之一診療時年紀(jì)50歲，或患者患胃癌，其1名一級/二級親屬中患乳腺癌且診療時年紀(jì)50歲。第9頁胃癌遺傳風(fēng)險評定綜合征基因遺傳方式遺傳性彌漫性胃癌CDH1常染色體顯性Lynch綜合征（LS）EPCAM,MLH1,MSH2,MSH6,PMS2常染色體顯性幼年性息肉病綜合征（JPS）SMAD4 ，BMPR1A常

4、染色體顯性Peutz-Jeghers 綜合征（PJS）STK11常染色體顯性家族性腺瘤樣息肉病（FAP）/輕表型FAP(AFAP)APC常染色體顯性第10頁胃癌遺傳風(fēng)險評定遺傳學(xué)彌漫型胃癌：這是一個常染色體顯性遺傳綜合征，特點是在年紀(jì)小時發(fā)生彌漫型（印戒細(xì)胞）胃癌 。CDH1基因編譯細(xì)胞粘附分子E-Cadherin, 在30-50%病例發(fā)覺了此基因突變。在整個生命過程中，至80歲發(fā)生胃癌概率男性預(yù)計為67%女性為83%。胃癌發(fā)病年紀(jì)平均為37歲。女性含有CDH1突變其患小葉乳腺癌顯著增高第11頁胃癌遺傳風(fēng)險評定遺傳學(xué)彌漫型胃癌：NCCN指南關(guān)于遺傳學(xué)檢測CDH1突變標(biāo)準(zhǔn)：家族中兩組員患胃癌，其

5、中一確診為彌漫型胃癌（DGC）且診療時年紀(jì)50歲，或有3名一級/二級親屬中患DGC，發(fā)病時任何年紀(jì)或患DGC診療時年紀(jì)40歲且含有家族史或含有DGC和小葉型乳腺癌個人或家族史，其中之一診療時年紀(jì)50歲第12頁胃癌遺傳風(fēng)險評定Lynch綜合征：遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合癥）是一個家族性遺傳性疾病,基因突變DNA錯配(錯配修復(fù))是引發(fā)該病主要原因。Lynch綜合征大腸癌患者多在45歲以前發(fā)病，發(fā)病部位多在右半結(jié)腸，組織學(xué)上多為低分化黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌Lynch綜合征（LS）患者有1%-13%幾率發(fā)生胃癌，且亞洲人群風(fēng)險高于西方人群。胃癌是這類人群結(jié)腸外第二常見伴發(fā)腫瘤部位，僅次于子

6、宮內(nèi)膜癌(NCCN指南)第13頁胃癌遺傳風(fēng)險評定Lynch綜合征：錯配修復(fù)基因主要功效是糾正DNA復(fù)制時單個核苷酸錯誤配對，其發(fā)生突變引發(fā)微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellitesinstability，MSI)，DNA復(fù)制不能正常進(jìn)行或遺傳信息發(fā)生錯誤傳遞。MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是最常見發(fā)生突變四個錯配修復(fù)基因。大約70%Lynch綜合征患者是由MSH2和hMLH1突變所致（NCCN指南提議進(jìn)行胃癌篩查），其余30%多由MSH6和PMS2突變所致。第14頁胃癌遺傳風(fēng)險評定幼年性息肉病綜合征：幼年性息肉病綜合征（JPS）涉及上消化道時生命過程中有大約21%概率發(fā)生胃癌。Peu

7、tz-Jeghers綜合征Peutz-Jeghers綜合征（PJS）有大約29%概率發(fā)生胃癌家族性腺瘤樣息肉病 家族性腺瘤樣息肉?。‵AP）患者，加上輕表型FAP(AFAP) 生命過程中有大約1-2%概率發(fā)生胃癌第15頁案例姓名：AA ，性別：女，年紀(jì)：33歲主訴：重復(fù)中下腹腹脹，腹痛2周，加重伴惡心、嘔吐，停頓排氣、排便10小時查體：腹部略膨隆，腹軟，中下腹壓痛、無反跳痛及肌擔(dān)心腸鳴音減弱，2次/分，可聞及氣過水聲。家族史：其母因胃癌于54歲過世。第16頁案例全麻下進(jìn)鏡約至4cm，腸腔狹窄，鏡身無法經(jīng)過，所見粘膜充血、增厚、粗糙，取病理。直腸指診食指不能經(jīng)過。第17頁案例無痛胃鏡：食管管腔通

8、暢，色澤正常，蠕動良好。齒狀線清楚，賁門粘膜光滑，收縮與舒張良好。胃底粘膜光滑，色澤正常。粘液湖濁，液體量中等。胃體下部粘膜皺襞消失，表面粗糙不平，結(jié)節(jié)樣改變，蠕動消失，較僵硬，局部片狀發(fā)紅，活檢3塊。胃竇變形，近幽門側(cè)小彎及前后壁粘膜增厚，表面粗糙不平，有糜爛白苔，胃壁僵硬，蠕動消失，粘膜脆易出血，活檢基底硬，共4塊；胃角及幽門受累。十二指腸球部及球后粘膜光滑，色澤正常，蠕動良好。病理：胃竇部腺癌,低分化第18頁案例第19頁案例第20頁案例第21頁胃癌化療藥品基因組學(xué)研究顯示一些藥品療效和毒副作用和個體基因差異存在親密關(guān)系。對相關(guān)基因位點多態(tài)性及mRNA表示進(jìn)行檢測，預(yù)判藥品對病人產(chǎn)生效果及

9、不良作用，從而對不一樣病人準(zhǔn)確篩選敏感化療藥品，并確定其使用劑量，提升患者在化療過程中受益率。第22頁胃癌化療名稱分類作用機(jī)制對細(xì)胞周期敏感半衰期奧沙利鉑DNA交聯(lián)類烷化劑細(xì)胞周期非特異性40h順鉑DNA交聯(lián)類烷化劑細(xì)胞周期非特異性55-73h5-FUDNA前體嘌呤類似物S期10minS-1 13h卡培他濱DNA前體嘌呤類似物S期3-4h表柔比星拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II+DNA嵌入S期40h伊立替康拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IS期6-12h多西他賽紡錘體毒素阻止微管分開有絲分裂期11h第23頁胃癌靶向治療胃癌靶向治療HER2單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）EGFR（HER1）單克隆

10、抗體 西妥昔單抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗VEGFR受體2拮抗劑雷莫蘆單抗多靶點酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、舒尼替尼、索拉菲尼第24頁著名靶點 HER-2 發(fā)覺1982 年，羅伯特阿倫溫伯格（Robert Allan Weinberg）和來自孟買博士后科學(xué)家拉克希米查戎帕代，從老鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤中分離出另一個致癌基因，溫伯格將其命名為 neu 基因，也就是以后成就赫賽汀著名靶點 HER-2。但當(dāng)初兩位科學(xué)家并沒有認(rèn)識到這個基因價值，對他們來說，neu 代表了了解神經(jīng)母細(xì)胞瘤基本生物學(xué)路徑，從而錯過一個潛在抗癌藥品，繼續(xù)執(zhí)迷于癌細(xì)胞基本生物學(xué)研究。第25頁研發(fā)不被重視，科學(xué)家艱難前行此時，基因泰克企

11、業(yè)正處于快速發(fā)展期，因設(shè)計出先進(jìn)基因重組藥品生產(chǎn)技術(shù)而備受關(guān)注，不過缺乏新藥。企業(yè)制度訂了“目標(biāo)發(fā)覺”計劃，開發(fā)新藥，計劃組員之一，德國科學(xué)家阿克塞爾烏爾里希（Axel Ullrich），重新發(fā)覺了溫伯格 neu 基因，不過基因泰克也不知道要用它做什么。第26頁赫賽汀誕生1988 年，烏爾里希在一場學(xué)術(shù)會上，匯報分離 Her-2 故事，聽眾中，有一個叫丹尼斯斯拉蒙（Dennis JosephSlamon）腫瘤學(xué)家、腫瘤?？漆t(yī)生（加州大學(xué)），專門研究病毒和癌癥關(guān)系，斯拉蒙知道殺滅病毒不會治愈癌癥，他需要其它方法來殺死致癌基因，斯拉蒙聽了烏爾里希所述 Her-2 故事，馬上憑直覺把二者聯(lián)絡(luò)起來。烏

12、爾里希有癌基因，基因泰克企業(yè)想要藥品，但二者之間欠缺一個步驟。無病可治藥品是無用。要成就這種有價值抗癌藥品，需要 Her-2 基因活躍癌癥。而他有一組癌癥能夠測試 Her-2 活躍性。他們項目標(biāo)經(jīng)費極少，只能一點一點地推進(jìn)，幾乎不為基因泰克高管所知。后來，又有免疫學(xué)家邁克謝潑德，基因泰克成員“人化大師”保羅卡特協(xié)助。1990 年夏天，他們終于做成了人源化 Her-2 抗體，起名為Herceptin，名字融合了Her-2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這三個英文單詞。第27頁臨床試驗引巨大風(fēng)波，推進(jìn)基因泰克重視斯拉蒙得到慈善家 LillyTartikof 和 Ronal

13、d Perelman 資助，這讓執(zhí)著斯拉蒙醫(yī)生有機(jī)會把這一臨床研究繼續(xù)下去，他開始尋找能夠參加臨床試驗患者。有位叫芭芭拉乳腺癌患者，在雙側(cè)乳房被切除后，再次復(fù)發(fā)，她醫(yī)生把她樣本送給正在組織赫賽汀臨床試驗斯拉蒙醫(yī)生。斯拉蒙親自給芭芭拉打電話，他告訴芭芭拉關(guān)于 Her-2 研究，最終，包含芭芭拉在內(nèi)，共有37名婦女參加試驗。遺憾是，除芭芭拉外，很多患者效果并不理想。只有5個人堅持完成了 6 個月試驗，從臨床試驗角度看，幾乎已經(jīng)失敗了，主要終點沒有到達(dá)。即使臨床試驗不順利，不過，芭芭拉治療效果卻很不錯，順利出院回家過上了正常生活。到 1993 年夏天，斯拉蒙進(jìn)行早期試驗消息不脛而走，在乳癌患者社群快

14、速擴(kuò)散。伴隨一些媒體炒作，乳腺癌患者支持團(tuán)體印制通訊掀起了一陣對赫賽汀狂熱炒作和希望。赫賽汀誕生第28頁以后，一名婦科醫(yī)生尼爾森納爾遜，也是一名癌癥復(fù)發(fā)乳腺癌患者，得知赫賽汀研發(fā)覺實狀況，申請“特許使用”赫賽汀被拒，很快后告他人世。納爾遜之死成為分水嶺事件。一群義憤填膺來自乳腺癌防治協(xié)會婦女在 1994 年 12 月 5 日不顧一切地闖進(jìn)基因泰克園區(qū)，為這位患者舉行15輛車組成“送葬” ，車上載有她逝世前戴著化療頭巾畫像。這是基因泰克企業(yè)成立以來最大一場公關(guān)災(zāi)難。基因泰克別無選擇：它無法讓活動家們閉嘴，只好被迫加入了活動家行列。學(xué)術(shù)研究人員、制藥行業(yè)和病人被一個致命疾病聯(lián)合成了一個不穩(wěn)定三角力

15、量。基因泰克企業(yè)隨即開展了多項臨床研究，包含最著名 648 研究。赫賽汀誕生第29頁納爾遜事件后，1995年，基因泰克企業(yè)科學(xué)家和高管組成小型代表團(tuán)前往華盛頓，會見全國乳腺癌聯(lián)盟（NBCC）主席弗朗西斯維 斯科。全國乳腺癌聯(lián)盟是由強(qiáng)大抗乳癌活動家組成協(xié)會，基因泰克企業(yè)希望該聯(lián)盟作為中間人牽線搭橋，協(xié)調(diào)他們和舊金山抗乳腺癌活動家關(guān)系。維斯科向基因泰克提出了一項提議，基因泰克必須提供一個赫賽汀擴(kuò)大施藥方案，該方案將允許腫瘤學(xué)家對臨床試驗之外患者實施治療。而全國乳腺癌聯(lián)盟將充當(dāng)中間人，聯(lián)絡(luò)基因泰克和癌癥病人。維斯科愿意加入赫賽汀第三期臨床試驗規(guī)劃委員會，并利用全國乳腺癌聯(lián)盟網(wǎng)絡(luò)，廣泛招募接收試驗患者

16、。1995年，基因泰克企業(yè)在這股它曾經(jīng)長久抵制力量推進(jìn)下，發(fā)起了三個獨立第三期臨床試驗測試赫賽汀效果。這三個試驗中最關(guān)鍵一個，是標(biāo)為“648”試驗，它對新診出罹患轉(zhuǎn)移性乳腺癌婦女進(jìn)行了隨機(jī)分配-只進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療與化療結(jié)合赫賽汀治療對照試驗。648試驗在世界各地150家乳腺癌診室展開，試驗將招收469名婦女，基因泰克為試驗投入了1500萬美元。赫賽汀誕生第30頁1998年5月，美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會（ASCO）第34次會議上，基因泰克企業(yè)公布648試驗數(shù)據(jù)。斯拉蒙被提名為壓軸講話者來介紹臨床進(jìn)展。在關(guān)鍵648研究中，赫賽汀令二分之一婦女腫瘤縮小了，而在對照組，只有1/3婦女腫瘤縮小。乳腺癌病程進(jìn)展被延

17、遲了四到七個半月。在那些對標(biāo)準(zhǔn)阿霉素和環(huán)磷酰胺方案發(fā)生嚴(yán)重抗藥性腫瘤患者身上，醫(yī)療成效最為顯著：赫賽汀和紫杉醇聯(lián)合反應(yīng)率增加了近50，這在最近臨床經(jīng)驗中是聞所未聞。成活率也隨之水漲船高。接收赫賽汀治療女性比對照組平均多活了四到五個月。即使只延長了四個月生命，但參加試驗都是中晚期、轉(zhuǎn)移性癌癥患者。1998年9月，美國FDA同意了赫賽汀上市為了紀(jì)念斯拉蒙做出貢獻(xiàn)，一部名為Living Proof電影在美國上映。影片講述了在1988年至1996年8年時間中，斯拉蒙開發(fā)赫賽汀故事。赫賽汀誕生第31頁胃癌標(biāo)本HER2-neu IHC檢測標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除標(biāo)本表示形式（免疫組織化學(xué)法）活檢標(biāo)本表示形式（免疫組織

18、化學(xué)法）HER2-neu過表示評定0沒有染色，或10%腫瘤細(xì)胞有膜染色沒有染色或沒有腫瘤細(xì)胞有膜染色陰性1+10%腫瘤細(xì)胞有微弱/勉強(qiáng)可見膜；腫瘤細(xì)胞僅有部分膜染色只要有成簇腫瘤細(xì)胞有微弱/勉強(qiáng)可見膜染色，而不論著色腫瘤細(xì)胞百分比陰性2+10%腫瘤細(xì)胞有弱到中等完整膜，基側(cè)膜或側(cè)膜染色只要有成簇腫瘤細(xì)胞有弱到中等強(qiáng)度完整膜染色，基側(cè)膜染色或側(cè)膜染色，而不論著色腫瘤細(xì)胞百分比意義不明確3+10%腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)完整膜染色，基側(cè)膜或側(cè)膜染色只要有成簇腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)完整膜染色，基側(cè)膜染色或側(cè)膜染色，而不論著色腫瘤細(xì)胞百分比陽性第32頁術(shù)前化療聯(lián)合放療時用藥標(biāo)準(zhǔn)靜脈滴注5-FU可用卡培他濱替換順鉑和奧沙利鉑

19、能夠依據(jù)毒性反應(yīng)交換使用。首選方案 紫杉醇+卡鉑（1類） 順鉑+氟尿嘧啶類（1類） 奧沙利鉑+氟尿嘧啶類其它方案伊立替康+順鉑（2B類）多西他賽+紫杉醇+氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）（2B類）胃癌化療第33頁圍手術(shù)期化療（術(shù)前和術(shù)后各3周期）：ECF（表柔比星、順鉑和5-FU）（1類）ECF改良方案（1類）表柔比星、奧沙利鉑和5-FU表柔比星、順鉑和卡培他濱表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱 5-FU和順鉑（1類）胃癌化療第34頁術(shù)后輔助化療（適合用于D2術(shù)后患者）奧沙利鉑+氟尿嘧啶類卡培他濱+奧沙利鉑 12卡培他濱+順鉑13胃癌化療第35頁術(shù)后輔助化療（適合用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期腫瘤患者）（不宜

20、進(jìn)行手術(shù)時）曲妥珠單抗+化療用于HER2-neu過表示腺癌患者（曲妥珠單抗不推薦與蒽環(huán)類藥品聯(lián)用）一線治療方案 -DCF（多西他賽、順鉑和5-FU）（1類）及DCF改良方案 -ECF（表柔比星、順鉑和5-FU）（1類）及ECF改良方案 -氟尿嘧啶類5-FU或卡培他濱）+順鉑（1類） -氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）+奧沙利鉑 二線治療方案 -雷莫蘆單抗和紫杉醇（1類） -單藥方案（多西他賽、紫杉醇、伊立替康、雷莫蘆單抗）（1類）胃癌化療第36頁胃癌化療胃癌靶向治療HER2單克隆抗體曲妥珠單抗(檢測HER2基因拷貝數(shù))EGFR（HER1）單克隆抗體 西妥昔單抗（KRAS突變定量檢測）VEGF單

21、克隆抗體貝伐單抗（ VEGF mRNA表示）VEGFR受體2拮抗劑雷莫蘆單抗（VEGFR1/2 mRNA表示）多靶點酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（PI3KCA基因突變）、舒尼替尼（VEGFR1/2 mRNA表示）、索拉菲尼（PDGFR mRNA表示）第37頁胃癌化療鉑類順鉑、奧沙立鉑毒理：經(jīng)過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA 合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。鉑類藥品耐藥機(jī)制主要包含：DNA 修復(fù)能力增強(qiáng)藥品，解毒增加，降低藥品攝取積聚第38頁鉑類研究表明ERCC1，XRCC1，和GSTP1基因多態(tài)性及mRNA表示與毒副作用與用藥效果親密相關(guān)ERCC1：DNA 切除修

22、復(fù)交叉互補基因1，其是核苷酸切除修復(fù)(NER)通路中關(guān)鍵性酶,正常表示是維持修復(fù)酶功效分子基，反應(yīng)患者對鉑類藥品敏感性。XRCC1：參加因電離輻射和氧化損傷引發(fā)BER(堿基切除修復(fù)路徑)和單鍵斷裂修復(fù),對維持基因穩(wěn)定性起著關(guān)鍵作用,同時與鉑類藥品抵抗相關(guān)。GSTP1：谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1是細(xì)胞抗損傷,抗癌變主要解毒系統(tǒng)，GSTP1 基因多態(tài)性存在可引發(fā)其表示對應(yīng)酶活性不一樣,造成解毒功效發(fā)生改變,與鉑類化療療效親密相關(guān)胃癌化療第39頁藥品基因檢測位點檢測結(jié)果結(jié)果解讀鉑類藥品（卡鉑、順鉑、奧沙利鉑）XRCC1rs1799782T/T藥品敏感性高T/C藥品敏感性高C/C藥品敏感性低rs25487G/

23、G藥品敏感性高G/A藥品敏感性低A/A藥品敏感性低ERCC1rs11615C/C藥品敏感性高C/T藥品敏感性低T/T藥品敏感性低GSTP1rs1695G/G藥品敏感性高G/A藥品敏感性高A/A藥品敏感性低ERCC1 mRNA表示水平第40頁胃癌化療氟尿嘧啶類藥品5-Fu、卡培他濱、S-1毒理：5-Fu或5-Fu前體進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)代謝，產(chǎn)生5-Fu，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，經(jīng)過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾 DNA、RNA合成。第41頁氟尿嘧啶類研究表明DPYD，MTHFR、TYMS基因多態(tài)性與mRNA表示毒副作用與用藥效果親密相關(guān)DPYD：二氫嘧啶脫氫

24、酶基因，編碼二氫嘧啶脫氫酶（DPD），其為5-Fu代謝關(guān)鍵酶MTHFR：亞甲基四氫葉酸還原酶，MTHFR還原5,10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸，前者為胸苷酸主要原料，后者為體內(nèi)主要甲基供體。TYMS：胸苷酸合酶（TS）是嘧啶核苷酸合成限速酶，它是5-FU發(fā)揮細(xì)胞毒作用目標(biāo)酶。胃癌化療第42頁藥品基因檢測位點檢測結(jié)果結(jié)果解讀氟尿嘧啶類藥品（5-Fu、卡培他濱、S-1）DYPDrs3918290G/G毒副作用弱G/A毒副作用中A/A毒副作用強(qiáng)MTHFRrs1801133T/T藥品敏感性高C/T藥品敏感性低C/C藥品敏感性低TYMS mRNA表示水平第43頁胃癌化療DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（蒽

25、環(huán)類）表柔比星毒理：表柔比星屬于細(xì)胞周期非特異性藥品，主要作用部位是細(xì)胞核，能夠直接嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA形成，從而抑制DNA和RNA合成。第44頁蒽環(huán)類研究表明GSTP1基因突變與用藥效果親密相關(guān)GSTP1：谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶P1是細(xì)胞抗損傷,抗癌變主要解毒系統(tǒng)，對于蒽環(huán)類藥品，GSTP1基因產(chǎn)物催化蒽環(huán)類藥品親電子基團(tuán)與還原型谷胱甘肽巰基偶聯(lián)，增加其疏水性，易穿過細(xì)胞膜，易于穿出體外。其基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）存在可引發(fā)其表示對應(yīng)酶活性不一樣,造成解毒功效發(fā)生改變,與蒽環(huán)類藥品毒性親密相關(guān)胃癌化療第45頁藥品基因檢測位點檢測結(jié)果結(jié)果解讀DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（蒽環(huán)

26、類）（表柔比星）GSTP1rs1578AA/AG毒副作用弱，藥品作用強(qiáng)AG/GG毒副作用強(qiáng)，藥品作用弱rs1695AA/AG毒副作用弱，藥品作用強(qiáng)AG/GG毒副作用強(qiáng)，藥品作用弱TOP2A mRNA表示水平第46頁胃癌化療DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（喜樹生物堿）伊立替康毒理：半合成喜樹堿類可溶性衍生物，在肝臟內(nèi)能快速水解為有活性代謝物SN-38，后者為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，可抑制DNA單鏈斷裂后修復(fù)，干擾DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，造成腫瘤細(xì)胞死亡。代謝：SN-38代謝主要是經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶家族，尤其是肝臟內(nèi)UGT1A1滅活為葡萄糖醛酸產(chǎn)物(SN-38G)，然后經(jīng)膽汁排泄入腸道，在腸道細(xì)菌-葡萄糖醛

27、酸酶作用下轉(zhuǎn)換為 SN-38，引發(fā)腸黏膜損傷；而腸道內(nèi)UGT1A1又可再度催化SN-38為SN-38G，解除腸粘膜損害第47頁DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（喜樹生物堿）研究表明UGT1A1基因突變與毒副作用與用藥效果親密相關(guān)UGT1A1 ：UGT1A1開啟子不經(jīng)典TATA盒區(qū)域包含7個TA重復(fù)序列，該變異型與UGT1A1表示下降相關(guān)，并造成伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38水平顯著增加，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細(xì)胞降低幾率顯著增加。UGT1A1*28 rs8175347）突變雜合子個體發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險較純合子增加了約7倍，所以提議患者在使用伊立替康前先檢測UGT1A1基因型，對UGT1A1純合子基因型患

28、者應(yīng)慎重考慮給藥劑量胃癌化療第48頁藥品基因檢測位點檢測結(jié)果結(jié)果解讀DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（喜樹生物堿）（伊立替康）UGT1A1rs8175347TA 6/6毒副作用弱TA 6/7毒副作用中TA 7/7毒副作用強(qiáng)rs4148323G/G毒副作用弱G/A毒副作用強(qiáng)A/A毒副作用強(qiáng)rs35350960C/C毒副作用弱C/A毒副作用中A/A毒副作用強(qiáng)第49頁胃癌化療紡錘體毒素/有絲分裂抑制劑（紫衫烷類）紫杉醇、多西他賽毒理：紫杉醇類是一個新型抗微管藥品，與微管蛋白結(jié)合，經(jīng)過促進(jìn)細(xì)胞在其分裂間期形成不經(jīng)典微管框架并阻止微管正常生理性解聚，使快速分裂腫瘤細(xì)胞在有絲分裂期內(nèi)被牢牢限制在這一框架內(nèi)，最終因復(fù)制受到阻斷而死亡為細(xì)胞周期特異性藥品，主要作用于G2晚期和M期（有絲分裂期）抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，并含有放射增敏作用。第50頁紡錘體毒素/有絲分裂抑制劑（紫衫烷類）研究表明ABCB1基因突變與用藥效果