血管疾病并發(fā)癥培訓課件

1、血管疾病并發(fā)癥血管疾病并發(fā)癥一、概述（一）糖尿病與代謝異常綜合征 胰島素抵抗通常先于型糖尿病出現(xiàn)，而且常伴有其他危險因素血脂異常，高血壓和促凝因子激活，即代謝異常綜合征。 2血管疾病并發(fā)癥一、概述2血管疾病并發(fā)癥3血管疾病并發(fā)癥3血管疾病并發(fā)癥（三）糖尿病血管病變密切相關的并發(fā)癥 冠心病(患病危險性提高24倍)中風(危險性提高410倍)外周血管病(危險性提高710倍)腎病視網(wǎng)膜病神經(jīng)疾病和心肌病4血管疾病并發(fā)癥（三）糖尿病血管病變密切相關的并發(fā)癥4血管疾病并發(fā)癥（四）糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化的概況（糖尿病患者的死因有80%是動脈粥樣硬化癥） 75%由于冠狀動脈粥樣硬化癥 25%由于腦血管或外周血

2、管疾病 糖尿病并發(fā)癥的住院治療患者中75%以上是因為動脈粥樣硬化癥 目前，診斷患有型糖尿病的患者中超過50%患有冠心病 5血管疾病并發(fā)癥（四）糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化的概況5血管疾病并發(fā)癥（五）糖尿病并發(fā)腎病的概況 未治療的2型糖尿病病人，有明顯蛋白尿者高達2040，其中20的病人將在二十年內(nèi)發(fā)展成晚期腎病。 糖尿病腎病以腎小球基底膜的增厚為特點,最終進展為腎小球硬化及腎功能喪失。 6血管疾病并發(fā)癥（五）糖尿病并發(fā)腎病的概況6血管疾病并發(fā)癥二、糖尿病血管病變發(fā)生的可能機制血漿蛋白和動脈血管壁蛋白的糖基化和進一步糖基化形成的非酶晚期糖基化終產(chǎn)物(Advanced glycation end pro

3、ducts ，AGEs ) 糖基氧化和氧化作用產(chǎn)生活性氧簇（ Reactive oxygen species，ROS ） 促凝血狀態(tài) 胰島素抵抗和高胰島素血癥 激素、生長因子和細胞因子促進的血管平滑肌細胞增生和泡沫細胞形成7血管疾病并發(fā)癥二、糖尿病血管病變發(fā)生的可能機制7血管疾病并發(fā)癥（一）晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 的作用 動脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)為冠心病。約70%的2型糖尿病人死于冠心病，傳統(tǒng)的危險因素包括高脂血癥，高血壓，吸煙，肥胖，缺乏鍛煉和陽性家族史，這些危險因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特異性的危險因素應該是除此以外的一些因素。 8血管疾病并發(fā)癥（一）晚期糖基化終產(chǎn)物(

4、AGEs) 的作用8血管疾病并發(fā)癥 上世紀，幾項前瞻性研究顯示高血糖本身就很明顯的預示著冠心病。在新診斷的2型糖尿病病人中，糖化血紅蛋白高達三倍者，十年后心血管發(fā)病增長了三倍。最近發(fā)現(xiàn)，心梗和冠狀動脈疾病的發(fā)生率與餐后高血糖水平相關。 目前認為，餐后高血糖致病的主要途徑是誘導產(chǎn)生AGEs。 9血管疾病并發(fā)癥 上世紀，幾項前瞻性研究顯示高血糖本身就很明顯的預AGEs 的形成 AGEs形成于梅拉德氏反應(Maillard reaction)。 Maillardreaction是為了記念法國化學家LouisCamilleMaillard在1912年發(fā)現(xiàn)氨基酸與糖共加熱變褐色的反應而命名。該反應為糖分

5、子或乙醛中的酮基與蛋白質(zhì)中的氨基之間的非酶促反應。10血管疾病并發(fā)癥AGEs 的形成10血管疾病并發(fā)癥AGEs形成過程11血管疾病并發(fā)癥AGEs形成過程11血管疾病并發(fā)癥 2. AGEs參與糖尿病血管損傷的證據(jù) 2型糖尿病腎病腎動脈切片，免疫組化顯示腎動脈壁中有AGEs沉積（棕色）12血管疾病并發(fā)癥 2. AGEs參與糖尿病血管損傷的證據(jù)12血管疾病并發(fā)癥Eric J. Topol, et al. Receptor for AGE (RAGE) Mediates Neointimal Formation in Response to Arterial Injury. Circulation.

6、2003; 107(17): 2238 - 2243 A片正常鼠頸動脈切片；內(nèi)膜及中層無明顯AGEs沉積（免疫組化）B片為糖尿病鼠頸動脈切片；內(nèi)膜及中層有明顯AGEs沉積（褐色） A B13血管疾病并發(fā)癥Eric J. Topol, et al. ReceptorA片:非糖尿病腎切片；腎小球血管中無AGEs沉積（免疫組化）B片: 糖尿病患者腎切片；腎小球血管中有明顯AGEs沉積（棕色） A B14血管疾病并發(fā)癥14血管疾病并發(fā)癥 糖尿病腎組織切片, 腎小球血管及腎小球內(nèi)新月體有明顯AGEs沉積（免疫組化，深棕色為陽性信號）15血管疾病并發(fā)癥 糖尿病腎組織切片, 腎小球血管及腎小球內(nèi)新3. AG

7、Es致大血管損傷的基本機制 1)大分子交聯(lián)物AGEs在動脈壁內(nèi)的沉積,降低脈管的彈性 2) AGEs滅活內(nèi)皮源性NO 血管擴張缺陷 Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87:432-8. 16血管疾病并發(fā)癥3. AGEs致大血管損傷的基本機制16血管疾病并發(fā)癥

8、 3) AGEs修飾LDL LDL清除 正常ApoB、E可與LDL受體和LDL受體相關蛋白結合，糖化ApoB、E不能結合LDL受體 Bucala R, Mitchell R, Arnold K, et al. Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem 1995; 270: 10828-32.

9、17血管疾病并發(fā)癥 3) AGEs修飾LDL LDL清除17血管疾病并 4) AGEs作用于RAGE NF-kB激活 表達 ICAM-1 MCP-1 PAI-1 組織因子 VEGF VCAM-1 Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction. Circulation Research. 2004;95（3）:233 Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. Advanced glycation end prod

10、ucts promote adhesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995; 1: 447-56. 18血管疾病并發(fā)癥 4) AGEs作用于RAGE NF-kB激活1 5) AGEs與RAGE 交互作用 血管緊張素II誘導的平滑肌細胞增殖 Shaw SS, Schmidt AM, Banes AK, et al. S100B-RAGE-mediated augmentation of angiotensin II-induced activat

11、ion of JAK2 in vascular smooth muscle cells is dependent on PLD2. Diabetes 2003; 52: 2381-8. 19血管疾病并發(fā)癥 5) AGEs與RAGE 交互作用 血 4. AGEs致腎損傷的基本機制 1) AGEs的直接作用 2）刺激結締組織生長因子和轉化生長因子1 表達 ，促進結締組織增生，致腎纖維化 Cai Li* and Lu Caidagger ddagger Advanced Glycation End-Products Induce Connective Tissue Growth Factor-Med

12、iated Renal Fibrosis Predominantly through Transforming Growth Factor -Independent Pathway. American Journal of Pathology. 2004; 165（6）:2033-2043 20血管疾病并發(fā)癥 4. AGEs致腎損傷的基本機制20血管疾病并發(fā)癥 Wister 大鼠, 分為尾靜脈注射PBS、RSA（100 mg/kg）和 AGE-RSA（100mg/kg ）6周，腎小球中纖維結合素（FN）和4型膠原表達的變化。21血管疾病并發(fā)癥 Wister 大鼠, 分為尾靜脈注射P 腎小球中轉

13、化生長因子 1（TGF-1）和結締組織生長因子（CTGF）表達的變化。22血管疾病并發(fā)癥 腎小球中22血管疾病并發(fā)癥 3) 刺激血管緊張素-II增加，加速腎間質(zhì)纖維化 Jennifer L. Faulkner*, Lisa M. Szcykalski*, Fredyne Springer, et al. Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin II-Induced Renal Fibrosis. American Journal of Pathology. 2005;167:1193-1

14、205. 4）誘導細胞凋亡和VEGF表達 5）刺激腎小球系膜細胞中單核細胞化學趨化因子-1 (MCP-1)表達，促進MCP-1在間質(zhì)細胞中分泌，導致糖尿病腎病的啟動 Yamagishi S, et al. Advanced glycation end product-induced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells. J Biol Chem 2002;

15、 277: 20309-15. 23血管疾病并發(fā)癥 3) 刺激血管緊張素-II增加，加速腎間質(zhì)纖維化23血管（二）活性氧簇（ROS）的作用 在促進糖尿病血管病變及糖尿病腎病中，AGEs 與ROS互為因果，加速糖尿病并發(fā)癥的進展。 AGE-RAGE能誘導ROS生成， ROS又能介導AGEs的有害影響。 1. ROS可上調(diào)RAGE mRNA的水平，正反饋地加強AGE的作用。 2. ROS通過有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的核因子- B(NF- B)的激活,增加微血管內(nèi)皮細胞中VEGF基因的轉錄,促血管平滑肌和結締組織增生，促進動脈硬化及腎單位的纖維化。24血管疾病并發(fā)癥（二）活性氧簇（RO

16、S）的作用24血管疾病并發(fā)癥Yves Gorin, Karen Block, James Hernandez, et al. NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney. J. Biol. Chem. 2005; 10.1074/jbc.M502412200 輔酶II氧化酶產(chǎn)生活性氧介導糖尿病腎病的腎單位肥大和腎單位表達纖維結合素。Atsushi Konishi, Toru Aizawa, Amy Mohan, et al. Hydrogen Peroxide Ac

17、tivates the Gas6-Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells. J. Biol. Chem. 2004; Vol. 279, Issue 27, 28766-28770 過氧化氫激活血管平滑肌細胞中VEGF基因的轉錄。 3. ROS的其他多作用環(huán)節(jié)25血管疾病并發(fā)癥Yves Gorin, Karen Block, James Andrea M. Vincent, James W. Russell, Phillip Low， et al. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic

18、Neuropathy. Endocrine Reviews 2004；25 (4): 612-628 高糖血癥可致氧化應激，活性氧簇損傷蛋白，降低其生物活性，損害能量代謝、細胞信號轉導、運輸功能等，最終導致細胞死亡。Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction Circulation Research. 2004; 95（3）:233. 在內(nèi)皮細胞，AGEs與RAGE結合誘導細胞粘附分子、組織因子、細胞因子如IL-6和單核細胞趨化蛋白-1等的表

19、達。AGEs通過RAGE充分發(fā)揮其效應是產(chǎn)生活性氧。 26血管疾病并發(fā)癥 Andrea M. Vincent, James WAntonio Ceriello; Enrico Motz. Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease? The Common Soil Hypothesis Revisited. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 20

20、04;24(5):816 氧化應激是導致胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要發(fā)病機制？ 認為胰島素抵抗、糖尿病伴有氧化應激。而活性氧是胰島素抵抗伴有的內(nèi)皮細胞功能障礙、最終導致明顯的糖尿病和心血管疾病的發(fā)病。認為治療心血管疾病的藥物如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素1（AT-1）受體阻斷劑等的原因在于藥品均有細胞內(nèi)抗氧化活性，結果可減少糖尿病的發(fā)病。 27血管疾病并發(fā)癥Antonio Ceriello; Enrico Motz.三、糖尿病血管并發(fā)癥的防治策略 (一) 抗糖基化 1. 作用機理 阻斷糖與蛋白等生物大分子功能物質(zhì)的聯(lián)結。 如氨基胍、維生素B6等可試用于糖尿

21、病并發(fā)癥的防治。28血管疾病并發(fā)癥三、糖尿病血管并發(fā)癥的防治策略28血管疾病并發(fā)癥氨基胍的分子結構式 H H N N H H C N N H H29血管疾病并發(fā)癥氨基胍的分子結構式29血管疾病并發(fā)癥蛋白質(zhì)糖基化過程 蛋白質(zhì)、核酸 N N NH H H H C HCH O HCOH C=O HC HOCH HOCH HCOH HCOH HCOH HOCH HOCH HOCH HCOH HCOH HCOH HOCH H H HCOH H 解鏈葡萄糖30血管疾病并發(fā)癥蛋白質(zhì)糖基化過程30血管疾病并發(fā)癥氨基胍的抗糖基化、抗交聯(lián)作用31血管疾病并發(fā)癥氨基胍的抗糖基化、抗交聯(lián)作用31血管疾病并發(fā)癥2. 近

22、年的相關研究 Yi-Tsen Lin*, Yung-Zu Tseng*, and Kuo-Chu Chang*,1 Aminoguanidine Prevents Fructose-Induced Arterial Stiffening in Wistar Rats: Aortic Impedance Analysis Experimental Biology and Medicine 2004; 229（10）:1038-1045 氨基胍防止果糖誘導的Wistar大鼠的動脈硬化:主動脈阻抗分析 發(fā)現(xiàn)氨基胍可能通過抑制果糖源性晚期糖基化終產(chǎn)物的形成而防止果糖引起的Wistar大鼠的動脈硬化改變

23、。32血管疾病并發(fā)癥2. 近年的相關研究32血管疾病并發(fā)癥 Josephine M. Forbes1, Louis Teo Loon Yee1, Vicki Thallas1, et al. Advanced Glycation End Product Interventions Reduce Diabetes-Accelerated Atherosclerosis. Diabetes 2004; 53（7）:1813-1823, 抑制晚期糖基化終產(chǎn)物形成減少糖尿病促成的動脈硬化. 應用鏈脲佐菌素誘導的糖尿病apoE基因缺陷小鼠20只，給予AGEs交聯(lián)阻斷劑ALT-711，或AGEs形成抑制劑

24、氨基胍(AG)20周，結果發(fā)現(xiàn)用ALT-711組大鼠動脈硬化斑塊的面積減少30%，用氨基胍組減少40%，且斑塊明顯變薄。 糖尿病也伴隨主動脈總膠原尤其是膠原I、 III 和 IV的積聚，并有纖維化細胞因子-轉換生長因子和結締組織生長因子及細胞內(nèi)-平滑肌肌動蛋白增加。在兩糖尿病治療組均可見這些因素減少的變化。33血管疾病并發(fā)癥 Josephine M. Forbes1, Lo Markus Lassila, Kwee K. Seah, Terri J. Allen, et al. Accelerated Nephropathy in Diabetic Apolipoprotein E-Knock

25、out Mouse: Role of Advanced Glycation End Products. J Am Soc Nephrol 2004; 15（8）:2125-2138 晚期糖基化終產(chǎn)物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速腎病的發(fā)病 本研究采用Apo E基因敲除(apo E-KO)鏈脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分為陽性對照組、AGEs抑制劑氨基胍(1g/kg per d)治療組或交聯(lián)阻斷劑ALT-711(20 mg/kg per d)應用20周。用非糖尿病apo E-KO小鼠作對照。發(fā)現(xiàn)兩治療組膠原及轉化生長因子1的表達，-平滑肌肌動蛋白免疫染色、巨噬細胞的滲出和血漿及腎的AGEs表

26、達均被削弱。糖尿病apo E-KO小鼠的腎損害加速，抑制腎內(nèi)AGEs的積聚則可減輕這些損害。 34血管疾病并發(fā)癥 Markus Lassila, Kwee K. S Kuo-Chu Chang1,*, Kwan-Lih Hsu2, Tsai-Fwu Chou3, et al. Aminoguanidine prevents age-related deterioration in left ventriculararterial coupling in Fisher 344 rats British Journal of Pharmacology 2004; 142(7):1099-1104

27、氨基胍防止Fisher 344大鼠左心室與動脈銜接處隨年齡發(fā)生的退行性變 發(fā)現(xiàn)氨基胍防止大鼠左室動脈聯(lián)合與年齡相關的退化。35血管疾病并發(fā)癥 Kuo-Chu Chang1,*, Kwan-Li Subramaniam Pennathur , Yasuo Ido, Jozsef I. Heller,. et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radical-like Species. J. Biol. Chem., Vol. 280, Issue 24, 22706-22714, Ju

28、ne 17, 2005 本研究采用高糖所致的氧化應激時羥自由基引起脂肪酸過氧化、蛋白質(zhì)損傷的靈長類模型，發(fā)現(xiàn)氨基胍能明顯減少體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和糖基化的蛋白產(chǎn)物。36血管疾病并發(fā)癥 Subramaniam Pennathur , Y(二) 抗氧化 某些抗氧化酶、還原活性的物質(zhì)或維生素及活血化淤、消炎類中藥。 1999年,國內(nèi)研究披露,活血化淤藥川芎嗪可增加血管內(nèi)皮細胞構建型一氧化氮合酶（cNOS）的合成，并有減少糖尿病并發(fā)癥的應用報道。 有關中藥方面的研究，目前尚未查到國外的相應報道。37血管疾病并發(fā)癥(二) 抗氧化37血管疾病并發(fā)癥 川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體

29、。其化學結構為四甲基吡嗪(tetramethel pyrazine)，現(xiàn)已可人工合成。其化學結構式如下：38血管疾病并發(fā)癥 川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生 1. 國內(nèi)外的相關研究 Lucy B. Esberg 和Jun Ren. The Oxygen Radical Generator Pyrogallol Impairs Cardiomyocyte Contractile Function Via a Superoxide and p38 MAP Kinase-Dependent Pathway: Protection by Anisodamine and Tetramet

30、hylpyrazine. Cardiovascular Toxicology; 2004,Volume 4,Issue 4,pps. 375-384 發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過抗氧化具有保護心肌作用。 冉興無，等. 中國循證醫(yī)學雜志 2004 Vol.4 No.6 P.393-397 研究認為，TMP對治療糖尿病周圍病變可能有一定療效,但由于尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持,TMP治療DPN的療效還需進行更多高質(zhì)量的隨機對照試驗才能得出肯定性結論.39血管疾病并發(fā)癥 1. 國內(nèi)外的相關研究39血管疾病并發(fā)癥 曾素耘，樊素璇，蔣小青. 川芎嗪對妊娠高血壓綜合征患者臍靜脈內(nèi)皮細胞粘附分子表達的抑制作用. 中華婦產(chǎn)科雜志

31、.2000;Vol.35No.5P.282-284 /nature/journal/v421/n6919/full/nature01298.htmlICAM-1、VCAM-1的升高，對妊高征的防治有一定作用。 2.我們的發(fā)現(xiàn) 川芎嗪與氨基胍聯(lián)合應用結果： 1)明顯增敏胰島素作用，降低血糖；降低糖化血清蛋白含量。 2）抑制外周血白細胞iNOS-mRNA與ecNOS-mRNA表達。以抑制iNOS-mRNA表達作用強大。40血管疾病并發(fā)癥 曾素耘，樊素璇，蔣小青. 川芎嗪對妊娠高血壓綜合征患高果糖大鼠外周血白細胞ecNOS-mRNA表達的變化A: 高糖飲水1個月大鼠外周血白細胞ecNOS-mRNA表

32、達 (1000); B: 高糖飲水2個月大鼠外周血白細胞ecNOS-mRNA表達 (1000); C: 高糖飲水6個月用藥3個月大鼠外周血白細胞ecNOS-mRNA表達 (1000);41血管疾病并發(fā)癥高果糖大鼠外周血白細胞ecNOS-mRNA表達的變化A: 高 高糖大鼠外周血白細胞iNOS-mRNA的表達1B: 高糖飲水2月大鼠外周血白細胞iNOS-mRNA的表達 (1000)； 1C: 高糖飲水3月大鼠外周血白細胞iNOS-mRNA的表達 (1000)； 1D: 高糖飲水6月用藥3個月大鼠外周血白細胞iNOS-mRNA的表達 (1000)42血管疾病并發(fā)癥 高糖大鼠外周血白細胞iNOS-m

33、RNA的表達1 3) 糖尿病大鼠外周血白細胞PI-3K P85亞單位mRNA表達降低，應用川芎嗪與氨基胍可改善胰島素信號PI-3K mRNA表達。A：正常對照；B：糖尿病對照；C：用藥1月；D：用藥3月 A B43血管疾病并發(fā)癥 3) 糖尿病大鼠外周血白細胞PI-3K P85亞 C D44血管疾病并發(fā)癥 C 4) 糖尿病大鼠外周血白細胞IGF-1mRNA表達降低，應用川芎嗪與氨基胍可改善IGF-1mRNA表達。A：正常對照；B：糖尿病對照；C：用藥1月；D：用藥3月 A B45血管疾病并發(fā)癥 4) 糖尿病大鼠外周血白細胞IGF-1mRNA表達 C D46血管疾病并發(fā)癥 C 5) 糖尿病大鼠外周

34、血白細胞TGF-mRNA表達增加，川芎嗪與氨基胍使TGF-mRNA表達降低。 A：糖尿病對照； B：用藥3月 A B47血管疾病并發(fā)癥 5) 糖尿病大鼠外周血白細胞TGF-mRNA表達 6) 7月齡糖尿病大鼠，腎間質(zhì)發(fā)生明顯纖維化，川芎嗪與氨基胍能減輕腎間質(zhì)纖維化。 A：糖尿病對照； B：用藥3月 A B48血管疾病并發(fā)癥 6) 7月齡糖尿病大鼠，腎間質(zhì)發(fā)生明顯纖維化，川2004年獲得發(fā)明專利49血管疾病并發(fā)癥2004年獲得發(fā)明專利49血管疾病并發(fā)癥50血管疾病并發(fā)癥50血管疾病并發(fā)癥一、概述 型糖尿病與胰島素抵抗 糖尿病患者以型糖尿病居多（90以上），發(fā)生于中老年，多存在胰島素介導的葡萄糖代

35、謝障礙（胰島素抵抗）或合并胰島細胞分泌胰島素功能缺陷。51血管疾病并發(fā)癥一、概述 型糖尿病與胰島素抵抗 二、胰島素抵抗課題研究背景 1. 胰島素信號途徑 52血管疾病并發(fā)癥二、胰島素抵抗課題研究背景52血管疾病并發(fā)癥2.前期研究發(fā)現(xiàn)及其研究背景 果糖喂養(yǎng)2月齡Wistar大鼠3個月復制出明顯地胰島素抵抗模型，空腹血糖（7.341.02）mmol/L，空腹血漿胰島素（46.213.62）mIU/ L。喂飼果糖6個月時該大鼠的死亡率高達45.5%(10/22)。同時，外周血白細胞PKCmRNA陽性細胞率（40.159.09%）明顯高于正常對照組（6.262.93%）；PI-3KmRNA（22.55

36、7.64%）及IGF-1mRNA（25.556.54%）陽性細胞率明顯低于正常對照組（35.6211.07%、41.3311.27%）；顯示該胰島素抵抗大鼠的IGF-1及PI-3K信號轉錄水平下調(diào)53血管疾病并發(fā)癥2.前期研究發(fā)現(xiàn)及其研究背景53血管疾病并發(fā)癥血管疾病并發(fā)癥培訓課件 胰島素樣生長因子-1信號55血管疾病并發(fā)癥 胰島素樣生長因子-1信號55血管疾病并發(fā)癥 2003年，Holzenberger1發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）雜合子基因敲除鼠Igf1r(+/-)的抗氧化應激能力明顯增強，其平均壽命較同窩野生鼠延長26%。 56血管疾病并發(fā)癥 56血管疾病并發(fā)癥 Holz

37、enberger M, Dupont J, Ducos B, et al. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature 2003; 421(6919):182-187 Studies in invertebrates have led to the identification of a number of genes that regulate lifespan, some of which encode components of the insulin or in

38、sulin-like signalling pathways1, 2, 3. Examples include the related tyrosine kinase receptors InR (Drosophila melanogaster) and DAF-2 (Caenorhabditis elegans) that are homologues of the mammalian insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R). To investigate whether IGF-1R also controls longevi

39、ty in mammals, we inactivated the IGF-1R gene in mice (Igf1r). Here, using heterozygous knockout mice because null mutants are not viable, we report that Igf1r+/- mice live on average 26% longer than their wild-type littermates (P 0.02). Female Igf1r+/- mice live 33% longer than wild-type females (P

40、 0.001), whereas the equivalent male mice show an increase in lifespan of 16%, which is not statistically significant. Long-lived Igf1r+/- mice do not develop dwarfism, their energy metabolism is normal, and their nutrient uptake, physical activity, fertility and reproduction are unaffected. The Igf

41、1r+/- mice display greater resistance to oxidative stress, a known determinant of ageing. These results indicate that the IGF-1 receptor may be a central regulator of mammalian lifespan.57血管疾病并發(fā)癥 Holzenberger M, Dupont 2005年 Hiroshi Kurosu 2 等在轉基因?qū)嶒炑芯恐邪l(fā)現(xiàn)， Klotho基因過度表達小鼠，其Klotho表達產(chǎn)物（Klotho蛋白）通過與細胞膜受體

42、結合，明顯抑制胰島素/胰島素樣生長因子-1(Ins/IGF-1) 信號并延壽。 58血管疾病并發(fā)癥58血管疾病并發(fā)癥 Science 16 September 2005:Vol. 309. no. 5742, pp. 1829 - 1833DOI: 10.1126/science.1112766Prev | Table of Contents | Next Research Articles SUPPRESSION OF AGING IN MICE BY THE HORMONE KLOTHO Hiroshi Kurosu,1 Masaya Yamamoto,1 Jeremy D. Clark,

43、1 Johanne V. Pastor,1 Animesh Nandi,1 Prem Gurnani,1 Owen P. McGuINness,3 Hirotaka Chikuda,4 Masayuki Yamaguchi,4 Hiroshi Kawaguchi,4 Iichiro Shimomura,5 Yoshiharu Takayama,2 Joachim Herz,2 C. Ronald Kahn,6 KevIN P. Rosenblatt,1 Makoto Kuro-o1* A defect IN KLOTHO gene expression IN MICE accelerates

44、THE degeneration OF multiple age-sensitive traits. Here, we show that overexpression OF KLOTHO IN MICE extends life span. KLOTHO proteIN functions as a circulatINg HORMONE that bINds to a cell-surface receptor and represses INtracellular signals OF INsulIN and INsulIN-like growth factor 1 (IGF1), an

45、 evolutionarily conserved mechanism for extendINg life span. Alleviation OF AGING-like phenotypes IN KLOTHO-deficient MICE was observed BY perturbINg INsulIN and IGF1 signalINg, suggestINg that KLOTHO-mediated INhibition OF INsulIN and IGF1 signalINg contributes to its anti-AGING properties. KLOTHO

46、proteIN may function as an anti-AGING HORMONE IN mammals.59血管疾病并發(fā)癥 Science 16 September 2005 Masaya Yamamoto 等進一步闡明Klotho蛋白可激活FoxO forkhead轉錄因子，抑制Ins/IGF-1受體的自身磷酸化，依次降低胰島素受體底物（IRS-1、2）及其相關的磷酯酰肌醇3激酶（PI-3K）p85的磷酸化，使Ins/IGF-1信號作用減弱，進而增加錳過氧化物歧化酶的表達，促進活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）清除，從而產(chǎn)生抗衰老作用。 60血管疾病并發(fā)癥 Masaya Yamamoto 等進一步闡明KlotJ. Biol. Chem., Vol. 280, Issue 45, 38029-38034, November 11, 2005Regulation of Oxidative Stress by the Anti-aging Hormone Klotho* Masaya Yamamoto, Jeremy D. Clark, Johanne V. Pastor, Prem Gurnani, Animesh Nandi, Hiroshi Kurosu, Masayoshi Miyoshi, Yasushi Ogaw