白蛋白和生理鹽水在ICU液體復(fù)蘇中的比較

1、白蛋白和生理鹽水在ICU液體復(fù)蘇中的比較背景對(duì)于入住ICU的患者，復(fù)蘇液體的選擇是否會(huì)影響 其生存率，這仍未確定。我們進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲 試驗(yàn)來比較白蛋白或生理鹽水用于ICU不同患者復(fù)蘇時(shí)對(duì)死亡率的影響。方法我們把入住ICU的患者隨機(jī)分成兩組，在隨后的28天內(nèi)分別給予4%白蛋白或生理鹽水來進(jìn)行血管 內(nèi)液體復(fù)蘇。主要預(yù)后指標(biāo)是在隨機(jī)分組之后的28天內(nèi)任何原因引起的死亡。結(jié)果一共納入了6997例患者，其中白蛋白組3497人、生理鹽水組 3500人；兩組患者的基線特征 相似。白蛋白組死亡人數(shù) 726人、生理鹽水組死亡人數(shù) 729 人（死亡相又險(xiǎn)，0.99; 95%可信區(qū)間，0.91-1.09

2、; P=0.87）O 兩組之間新發(fā)單器官衰竭和多器官衰竭患者比例相似（P=0.85）O兩組間平均（ SD） ICU住院日（白蛋白組 6.5 6.6天，生理鹽水組 6.2 6.2夭；P=0.44）、平均住院天數(shù)（白蛋白組15.3 9.6天，生理鹽水組15.69.6夭；P=0.30）、 機(jī)械通氣天數(shù)（白蛋白組 4.56.1天，生理鹽水組 4.35.7 天；P=0.74 ）、或腎臟替代治療天數(shù) （白蛋白組0.5 2.3天, 生理鹽水組0.42.0夭；P=0.41）均無顯著差異。結(jié)論對(duì)于 ICU患者，不管是給予 4%白蛋白還是生理鹽水進(jìn)行液體復(fù) 蘇，其28天的治療結(jié)果相似。通過靜脈補(bǔ)液治療來維持或 增

3、加血管內(nèi)容量是ICU中常用的治療手段，但是不同的液體選擇是否會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，這仍未確定。特別是， 還沒有強(qiáng)有力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果來驗(yàn)證液體選擇對(duì)ICU患者生存率的影響。在缺乏研究支持的情況下，一些Meta-分析已經(jīng)研究了晶體或膠體溶液和含白蛋白或無白蛋白的 液體的選擇，對(duì)危重病人和病情不太嚴(yán)重病人的生存率的影 響。Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers 發(fā)表過一篇納 入了 24項(xiàng)研究、共計(jì)1419例患者的Meta-分析中指由，與 晶體液相比，給予含白蛋白的液體治療導(dǎo)致了患者的死亡絕 對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加6%。然而，后續(xù)的一篇納入了 55項(xiàng)試驗(yàn)、共計(jì) 3

4、504例患者的Meta-分析驗(yàn)證了運(yùn)用含白蛋白的液體進(jìn)行復(fù) 蘇對(duì)一般患者群體死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響，并沒有發(fā)現(xiàn)死亡風(fēng)險(xiǎn)的 顯著增加。這些矛盾的 Meta-分析結(jié)果使許多臨床醫(yī)師對(duì)于 使用含白蛋白的液體進(jìn)行復(fù)蘇對(duì)重癥患者生存率的影響存在疑惑。為此，我們?cè)诎拇罄麃喓托挛魈m的16個(gè)ICU中實(shí)施了一項(xiàng)SAFE研究。通過對(duì)比使用0.9%氯化鈉溶液（生理 鹽水）和4%白蛋白進(jìn)行的血管內(nèi)容量復(fù)蘇，旨在驗(yàn)證“這 二者在任何原因引起的 28天死亡率方面不存在差異性”這 樣一個(gè)假設(shè)。方法 研究設(shè)計(jì)與治療方案在 2001年11月至2003年11月期間，對(duì)入住澳大利亞和新西蘭16所大學(xué)附屬三級(jí)醫(yī)院封閉式綜合ICU、年齡A 1

5、8歲的患者進(jìn)行入組條件篩選。入組標(biāo)準(zhǔn)：臨床醫(yī)師判斷，至少有一項(xiàng)客觀指 標(biāo)支持其是需要維持或增加血管內(nèi)容量的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：因心臟術(shù)后、肝移植術(shù)后或燒傷進(jìn)入ICU的患者。詳細(xì)的入 選和排除標(biāo)準(zhǔn)見附件的表 S1 （在可以獲得全 文）。研究設(shè)計(jì)的詳細(xì)說明發(fā)表在別處。該研究方案經(jīng)過悉 尼大學(xué)和各參與機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有有行為能力的 患者都簽署了書面知情同意書，如因患者病重、鎮(zhèn)靜或麻醉 而不能事前簽署同意書的患者，則執(zhí)行延遲同意的規(guī)定，延 遲簽署知情同意書。在這種情況下，若條件允許則要告知患 者或其代理決策者有關(guān)該研究表情況，并征得同意繼續(xù)研究 方案，并獲取入組患者的醫(yī)療記錄，以獲得與研究有關(guān)的數(shù)

6、 據(jù)。同時(shí)還要告知患者或其合法代理人，他們有要求終止研 究方案和拒絕采用醫(yī)療數(shù)據(jù)的權(quán)利。入組的患者被隨機(jī)分進(jìn)4%白蛋白組或生理鹽水組， 隨機(jī)分組按不同機(jī)構(gòu)和是否因創(chuàng) 傷入住ICU隨機(jī)進(jìn)行。隨機(jī)化是在使用最小化算法的情況下 進(jìn)行的，并且通過一個(gè)安全的網(wǎng)絡(luò)站點(diǎn)在因特網(wǎng)上進(jìn)入該服 務(wù)。研究所用液體均由 500ml瓶裝，通過使用特制的屏蔽箱 和特殊設(shè)計(jì)的管理系統(tǒng)保證雙盲性。在開始試驗(yàn)前就通過正 式的研究來確認(rèn)了雙盲法的有效性。治療上，臨床醫(yī)師根據(jù) 患者的臨床狀況和治療反應(yīng)來決定液體輸注的用量和輸液速度。分配好的治療方案用于患者住 ICU期間的所有液體復(fù)蘇過程，直到患者死亡、生院或隨機(jī)分配的28天以后。

7、ICU以外的液體管理不被控制。除了科研所用復(fù)蘇液體之外，臨 床醫(yī)師自行決定常規(guī)液體、特殊替代液體、腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)以及血制品的使用。臨床醫(yī)師自行選擇CVP、肺動(dòng)脈導(dǎo)管和其他任何監(jiān)測(cè)手段來對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。患者基線特征的評(píng)估 和數(shù)據(jù)采集數(shù)據(jù)采集的基線特征評(píng)估包括APACHEII評(píng)分、膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)和 ARDS分期。外傷性顱腦損傷的患者，在 非鎮(zhèn)靜時(shí)如果 GCS評(píng)分小于14分則使用GCS評(píng)分系統(tǒng)和 CT掃描評(píng)估。與心血管、呼吸、腎臟、血液、肝臟相關(guān)的 SOFA評(píng)分在隨機(jī)分組時(shí)即記錄，前7天每天評(píng)估、隨后每三天評(píng)估一次直至由ICU或到第28天。隨機(jī)分組后，心率、 中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓、科研液體用量、非

8、科研液體用量 和血制品、液體凈平衡（總?cè)肓颗c總由量差值）、呼吸機(jī)使用、腎臟替代治療的使用（間斷或連續(xù)透析、血濾或透析濾 過）的數(shù)據(jù)須每天記錄，直至由 ICU或死亡或到第28天。 預(yù)后指標(biāo)主要預(yù)后指標(biāo)是隨機(jī)分組后任何原因?qū)е碌?8天死亡。次要預(yù)后指標(biāo)是第一個(gè) 28天內(nèi)的生存天數(shù)、不同器 官衰竭個(gè)數(shù)（從1個(gè)器官到5個(gè)器官）患者的比例（定義為 所記錄到的SOFA評(píng)分系統(tǒng)中呼吸、心血管、腎臟、血液或 肝臟等組成部分的得分變化，從基礎(chǔ)的0分、1分或2分到ICU住院期間的3分、4分，得分越高表示器官功能障礙越 嚴(yán)重）、機(jī)械通氣天靈敏、腎臟替代治療時(shí)間以及ICU住院天數(shù)和住院總天數(shù)。隨機(jī)分組后在 28天內(nèi)死

9、亡的患者被分 成預(yù)先設(shè)定的6個(gè)亞組，這些亞組分組基線特征分別是：有 無外傷、有無嚴(yán)重膿毒癥、有無 ARDS。研究和數(shù)據(jù)管理由 獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)家分析進(jìn)行兩次預(yù)先計(jì)劃好的中期分析，時(shí)間 點(diǎn)分別是在納入了 2333例（占計(jì)劃的33%）患者和4666例 （占計(jì)劃的67%）患者時(shí)，得到的結(jié)果再由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)再次評(píng)估。由悉尼大學(xué)喬治國(guó)際衛(wèi)生研究所獨(dú)立執(zhí)行 數(shù)據(jù)管理、網(wǎng)站管理、和數(shù)據(jù)分析。手稿由寫作委員會(huì)書寫， 并由科研人員修正并確定終稿。數(shù)據(jù)分析研究設(shè)計(jì)納入 7000 名患者，從而有力的保證有 90%的可能性檢測(cè)由兩組在預(yù)測(cè) 的15%的基礎(chǔ)死亡率上存在 3%的絕對(duì)死亡率差異。數(shù)據(jù)從 科研數(shù)據(jù)庫輸由，

10、使用 SPSS軟件（11.5版本）分析。所有 數(shù)據(jù)分析均以意向治療為基礎(chǔ)進(jìn)行。在數(shù)據(jù)有缺失的地方， 我們報(bào)告了可用觀察數(shù)目，對(duì)丟失的數(shù)據(jù)不作任何臆測(cè)。據(jù) 比例采用卡方檢驗(yàn)或fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較，連續(xù)變量分 析采用非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。兩組事件發(fā)生率的比較結(jié)果 以相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的95%置信區(qū)間來描述。存活時(shí)間的比較采用對(duì) 數(shù)秩檢驗(yàn)來進(jìn)行，并以未進(jìn)行基線協(xié)變量調(diào)整的Kaplan -Meier曲線來描述。使用共同相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試來評(píng)估亞組之間 治療效果的異質(zhì)性。結(jié)果 研究對(duì)象共納入7000例患者隨機(jī)分成兩個(gè)治療組（白蛋白組3499人，生理鹽水組3501人）。 其中有3例患者在28天內(nèi)被錯(cuò)誤重復(fù)隨機(jī)分組

11、；他們?cè)谑?次隨機(jī)分配后均記錄了 28天的數(shù)據(jù)，并被用于首次分配的 數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)。因此，研究對(duì)象共6997人，白蛋白組3497人、生理鹽水組 3500人。大部分患者是入組后延遲獲得知情同意后的（共 6628人占94.7%，其中白蛋白組 3312人占該組的94.7%、生理鹽水組3316人占該組的94.7%）。延遲知情同意的患者中2713人（38.8%）由患者自己簽署，其余患者知情同意是由決策代理人（親屬、法定 代理人或者倫理委員會(huì)）代其簽署。事先獲得知情同意的患 者中，由患者本人簽署的共45例（0.6%）、決策代理人簽署的335例（4.8%）。從基線特征來看，兩組之間唯一顯著的 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是白蛋

12、白組具有較高的平均CVP （9.0土4.7mmHg, VS.生理鹽水組的 8.6 4.6 mmHg； P=0.03）。全 部6997位患者的基線特征匯總于表1,其研究過程總結(jié)在附錄的數(shù)據(jù)S1中。除了 197例（2.8%）患者之外，其余患者都接受了研究專用 液體治療，除外的197例患者當(dāng)中，白蛋白組有 90例和生 理鹽水組有107位。除了指定的研究專用液體，其他復(fù)蘇液 體在白蛋白組有 309位（8.8%）患者使用、在生理鹽水組有 375位（10.7%）患者使用。使用非研究專用液體的最常見原 因是失誤（白蛋白組 189例5.4%,生理鹽水組190例 5.4%）。臨床醫(yī)師的個(gè)人偏好導(dǎo)致白蛋白組有68

13、例（1.9%）患者、生理鹽水組有103例（2.9%）患者使用了非研究專用 液體。到試驗(yàn)完成時(shí)，隨機(jī)分組后有67例（1.0%）患者28天關(guān)鍵數(shù)據(jù)無法獲得，其中白蛋白組26例、生理鹽水組41例。在這67例患者中，有56例的關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失，原因是患者本人或其法定代理人隱瞞或撤回使用的準(zhǔn)許。液體管理和 治療效果在研究的前三天，白蛋白組患者接受輸注的研究專 用液體顯著少于生理鹽水組的患者，結(jié)果是前三天生理鹽水 組有更為顯著的液體凈正平衡（表2）。前四天白蛋白組所接受的白蛋白量和生理鹽水量之比分別為：第一天1:1.3、第二天1:1.6、第三天1: 1.3、第四天1:1.2。前四天使用白蛋白 和生理鹽水總量的

14、比例為1:1.4。兩組的患者在前四天所接受的非研究專用液體量幾乎相同，只是在第一天和第二天，白 蛋白組患者較生理鹽水組患者接受輸注了更多的紅細(xì)胞；平 均多輸注71.0ml的紅細(xì)胞。在第2天，生理鹽水組比白蛋白 組接受了更多的非研究專用液體（表2）。4天后，兩組之間在研究專用液體輸注量上就不再有差異。入組4天后，兩組患者的平均動(dòng)脈壓也不再有明顯差異。在第1天結(jié)束時(shí)白蛋白組患者的心率較生理鹽水組低。在前四天內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn) 白蛋白組的CVP都明顯比生理鹽水組高，在整個(gè)研究過程中 血漿白蛋白濃度也比生理鹽水組更高（表2）。結(jié)果在隨機(jī)分組后的 28天里，3473例白蛋白組的患者中有 726例（20.9%

15、）死亡，3460例生理鹽水組的患者中有 729 例（21.1%）死亡。白蛋白組與生理鹽水組相比，死亡率的 絕對(duì)差異為-0.2% （95%可信區(qū)間，-2.1+1.8%）。分配到白 蛋白組和生理鹽水組患者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.99 （95%可信區(qū)間，0.911.09; P=0.87）O到第28天，白蛋白組中有 111例（3.2%）患者、生理鹽水組中有87例（2.5%）患者仍住在ICU （相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.27;P=0.09）;兩組分另I有 793位（22.8%） 和848 （24.5%）仍在住院（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，0.93; 95%可信區(qū)間， 0.861.01; P=0.10）（表3）。兩組之間在存活時(shí)間上沒有

16、顯著差異（圖1）。根據(jù)SOFA評(píng)分表，兩組中存在新發(fā)單器官或多器官功能衰竭的患者數(shù)量相似（P=0.85,使用Fisher精確檢驗(yàn)）（表3）。在28天的研究期間，平均ICU住院天 數(shù)分別為：白蛋白組 6.56.6天，生理鹽水組 6.26.2天（P=0.44）O兩組的平均住院天數(shù)分別為15.3 9.6天和15.69.6夭（P=0.30）。兩組之間機(jī)械通氣天數(shù)和腎臟替代治療 時(shí)間相似（表3）。亞組分析在28天研究期內(nèi)，創(chuàng)傷患者在白蛋白組和生理鹽 水組的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)之比為1.36;無創(chuàng)傷患者對(duì)應(yīng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)之比為0.96 （P=0.04,通過共同相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)）。這種相對(duì) 死亡風(fēng)險(xiǎn)差異源于隨機(jī)分配到白蛋白

17、組的創(chuàng)傷患者且合并腦損傷患者的死亡數(shù)量比生理鹽水組多：白蛋白組的241例此類患者中59例死亡（24.5%）,生理鹽水組的 251例此類 患者中38例死亡（15.1%）（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.62; 95%置信區(qū)間， 1.122.34; P=0.009）o有創(chuàng)傷但不伴有腦損傷的患者，兩組之間死亡率沒有差異：白蛋白組22例（6.2%）,生理鹽水組21例（6.2%）,（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.00; 95%置信區(qū)間，0.561.79;P=1.00）o在所有創(chuàng)傷患者中（白蛋白組596例，生理鹽水組590例），白蛋白組有81例死亡（13.6%）、生理鹽水組有 59 例（10.0%）（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，1.36; 95%置信區(qū)間，

18、0.991.86; P=0.06）（圖 2 和表 3）。在嚴(yán)重膿毒癥亞組分析中，28天研究期限內(nèi)隨機(jī)分配到白蛋 白組和生理鹽水組患者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為0.87,而非嚴(yán)重膿毒癥患者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為1.05 （P=0.06,共同風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)）。分配到白蛋白組的 603例嚴(yán)重膿毒癥患者中，185 例（30.7%）死亡；生理鹽水組的 615例嚴(yán)重膿毒癥患者死 亡217例（35.3%）（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.87; 95%置信區(qū)間，0.74 1.02; P=0.09）（表3）。急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者 亞組分析中，白蛋白組和生理鹽水組患者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為0.93;不存在 ARDS的患者此系數(shù)為1

19、.00 （P=0.74,共 同風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)）。 討論 在這個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)用 4%白蛋白或生理鹽水作為血管內(nèi)容量復(fù)蘇液體時(shí)，各類入住ICU的病人在28天研究期內(nèi)不論死因如何，死亡率相同。 機(jī)械通氣天數(shù)、腎臟替代治療時(shí)間以及死亡時(shí)間段（死亡的 患者）也相同。兩組中新發(fā)單器官或多器官功能衰竭的比例也類似。我們的結(jié)論不支持 Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers的meta分析所提示的“在重癥患者白蛋白的使用 與死亡率升高有關(guān)”這一結(jié)論。我們的研究設(shè)置為雙盲、隨 機(jī)試驗(yàn)。白蛋白和生理鹽水是不同的血管內(nèi)擴(kuò)容液體，但是 在此之前，它們的相對(duì)擴(kuò)容潛能并沒有在足夠

20、有力的雙盲試 驗(yàn)中被驗(yàn)證。在我們的試驗(yàn)中，白蛋白組患者接受的總液體 量較生理鹽水組少。在前四天，白蛋白與生理鹽水用量的比 例大約是1:1.4。然而，兩組間的平均動(dòng)脈壓沒有明顯差異， CVP和心率的差異也很小。因此我們相信兩種液體有相似和 可接受的復(fù)蘇終點(diǎn)。我們的研究是一項(xiàng)大規(guī)模、務(wù)實(shí)的研究，這些患者都同時(shí) 在接受著很多項(xiàng)治療。我們沒有收集ICU所有的治療干預(yù)資 料。但是，隨機(jī)分組根據(jù)參與機(jī)構(gòu)進(jìn)行了分層，因此每個(gè)機(jī) 構(gòu)治療了同樣數(shù)量的生理鹽水或白蛋白組患者數(shù)量。因此， 我們不認(rèn)為不同機(jī)構(gòu)進(jìn)行干預(yù)措施的差異對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。分配到白蛋白組的患者在試驗(yàn)前兩天接受了明顯較大量的 紅細(xì)胞輸注。這個(gè)差異的原因仍值得思考，但可能與輸注白 蛋白比生理鹽水對(duì)血液稀釋作用更強(qiáng)或輸注白蛋白后短暫 的凝血功能異常導(dǎo)致血液丟失增加有關(guān)。在H由ert及其同事對(duì)重癥患者輸血的一項(xiàng)研究中，寬松的輸血策略導(dǎo)致紅細(xì)胞輸注量增加3.0單位。此方案與住院死亡率增加5.9%有關(guān)。在我們研究的前4天，白蛋白組的紅細(xì)胞輸注量平均每個(gè)病 人增加71.0ml （小于1/4單位紅細(xì)胞）。因此，我們認(rèn)為如此 少量的輸血量的增加不