骨髓增生異常綜合征

1、MDS到底是什么骨髓增生異常綜合征 (MDS) 是指一組骨髓障礙疾病，患者的骨髓不能產(chǎn)生足夠健康擁有各種正常功能的血細(xì)胞。健康的骨髓和造血骨髓就像一個工廠，生產(chǎn)制造三種血細(xì)胞：紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板。健康的骨髓產(chǎn)生不成熟的血細(xì)胞干細(xì)胞、前體細(xì)胞或叫做原始細(xì)胞，這種細(xì)胞可以分化成為成熟的、功能完整的紅、白、血小板。MDS患者的骨髓骨髓干細(xì)胞不成熟，有可能聚集在骨髓中，或者壽命比正常細(xì)胞短，導(dǎo)致外周血循環(huán)中正常功能的血細(xì)胞數(shù)量減少，我們稱之為骨髓無效造血。MDS到底是什么-實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)血細(xì)胞減少血細(xì)胞減少是MDS的重要特點(diǎn)貧血（低紅細(xì)胞計(jì)數(shù)）（貧血癥狀，疲勞面色蒼白等）中性粒細(xì)胞減少癥（低白細(xì)胞 計(jì)

2、數(shù)）（感染）血小板減少癥（低血小板計(jì)數(shù)）（出血）血細(xì)胞形態(tài)改變除了數(shù)量減少，MDS患者外周循環(huán)中血細(xì)胞還可能因?yàn)樾螒B(tài)發(fā)育異常而無法發(fā)揮正常功能，我們稱之為病態(tài)造血。細(xì)胞發(fā)育異常的定義為異常的細(xì)胞形狀或外觀，或異常的形態(tài)學(xué)。MDS的疾病進(jìn)展30%的患者會最終進(jìn)展為AML（急性髓細(xì)胞性白血?。㎝DS流行病學(xué)數(shù)據(jù)MDS是一類老年性疾病 :70歲以上年齡組最高發(fā)2.1-12.6/100,000每年50/100,000在70+年齡組國內(nèi)發(fā)病平均年齡比國外較低。MDS在男性中發(fā)病率高男性發(fā)病率隨年齡增長顯著增高40歲 M:F 1.070歲 M:F 2.25Germing U et al. Haematol

3、ogica 2004; 89: 905-910MDS流行病學(xué)數(shù)據(jù)不同年齡段的發(fā)病率直觀圖全球MDS患病率分布5Russia: 23,785Asia Pacific: 417,090Japan: 16,401EU: 123,547AF/ME: 168,550LA: 75,555US: 54,302Canada: 5,997AUS/NZ: 4,171注：中國MDS的發(fā)病率較高，亞太地區(qū)占有全球一半以上MDS人口Myelodysplastic Syndrome骨髓增生異常綜合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些臨床表現(xiàn)？ 如何診斷？ 如何分型？（疾病緩重程度） 目前有哪些治療策略及療效

4、評價標(biāo)準(zhǔn)？ 診治指南（NCCN） 本講結(jié)束語什么原因引起MDSMDS的發(fā)病機(jī)理目前尚未完全明確。按發(fā)病可能的原因主要分為以下兩種 原發(fā)性MDS 繼發(fā)性MDS： a. 之前因各種原因的腫瘤接受過放化療; b. 長期暴露于工業(yè)化學(xué)試劑環(huán)境中；如接觸大量有機(jī)試劑如苯等。 c. 吸煙；雖沒有充足的證據(jù)證明其與MDS的關(guān)系，但吸煙的患者其MDS進(jìn)展為AML的危險是不吸煙患者的1.6倍。 d. 繼發(fā)性MDS患者常伴有多種染色體異常（難治）。 MDS非接觸性傳染性疾病，也沒有家族遺傳性。Myelodysplastic Syndrome骨髓增生異常綜合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些臨床表現(xiàn)

5、？ 如何診斷？ 如何分型？（疾病緩重程度） 目前有哪些治療策略及療效評價標(biāo)準(zhǔn)？ 診治指南（NCCN） 本講結(jié)束語MDS臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要特征是無效和病態(tài)造血，對多系血細(xì)胞都有影響： 紅細(xì)胞- 最常見為緩慢進(jìn)行性貧血。老年人貧血常使原有慢性心肺疾病加重 白細(xì)胞- 粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致反復(fù)感染和發(fā)熱 血小板- 血小板降低致皮膚瘀斑，鼻出血，牙齦出血等各種出血癥狀體征不典型： 常為貧血所致面色蒼白 血小板減少所致瘀斑 約10%肝脾腫大 極少淋巴結(jié)、皮膚浸潤Myelodysplastic Syndrome骨髓增生異常綜合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些臨床表現(xiàn)？ 如何診斷？

6、如何分型？（疾病緩重程度） 目前有哪些治療策略及療效評價標(biāo)準(zhǔn)？ 診治指南（NCCN） 本講結(jié)束語MDS如何診斷-實(shí)驗(yàn)室檢查外周血檢查：血細(xì)胞計(jì)數(shù)（紅、白、血小板）血細(xì)胞大小、形狀是否正常血液中鐵的含量（鐵蛋白水平）EPO水平（促紅細(xì)胞生成素，機(jī)體組織含氧量低時腎臟中產(chǎn)生的一種蛋白，可以刺激骨髓中紅細(xì)胞的產(chǎn)生）。骨髓檢查目的：發(fā)現(xiàn)骨髓中的細(xì)胞異常情況以及染色體異常情況，幫助診斷分兩部分 ：骨髓涂片（抽取液態(tài)骨髓）和活檢過程：骨髓抽吸，顯微鏡下觀察骨髓中原始細(xì)胞（不成熟的）比例、細(xì)胞核中染色體異常的情況結(jié)果：血液學(xué)檢查報告，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查報告。常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常細(xì)胞遺傳學(xué)異常較常見 ( 50%)D

7、sseldorf Registry: 1080例MDS 患者染色體異常的發(fā)生率goodintermediatepoor診斷MDS 時的關(guān)注點(diǎn)病態(tài)造血是MDS 診斷的核心問題,MDS 的診斷臨床與實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)缺乏特異性,骨髓涂片與骨髓活檢同時進(jìn)行有助于觀察病態(tài)造血的異常,易于確定造血組織的增生度、有無造血細(xì)胞定位紊亂和骨髓纖維化。病態(tài)造血除形態(tài)學(xué)表現(xiàn)外還應(yīng)有血細(xì)胞計(jì)數(shù)的異常，在WHO標(biāo)準(zhǔn)中明確提出,判斷各系別有否發(fā)育異常的定量標(biāo)準(zhǔn)為該系有形態(tài)異常細(xì)胞的比例10% 。環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞：WHO 明確指出環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞應(yīng)含鐵粒10個，繞核周1/3，其百分率為占有核紅細(xì)胞中百分率。血液學(xué)變化不明顯而有克隆性

8、染色體變化或癌基因突變等可幫助早期診斷MDS。幼稚細(xì)胞異常定位(ALIP):ALIP指早期粒細(xì)胞不在骨小梁旁而向小梁中央?yún)^(qū)形成的細(xì)胞團(tuán)簇如3個為ALIP陽性。ALIP 的出現(xiàn)先于骨髓涂片,可提供與其他疾病的鑒別診斷依據(jù)。ALIP在低危MDS診斷中意義較大，但陽性率約50%。Myelodysplastic Syndrome骨髓增生異常綜合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些臨床表現(xiàn)？ 如何診斷？ 如何分型？（疾病緩重程度） 目前有哪些治療策略及療效評價標(biāo)準(zhǔn)？ 診治指南（NCCN） 本講結(jié)束語 MDS疾病分型和預(yù)后評分系統(tǒng)法、美、英MDS分型系統(tǒng) FAB 1982世界衛(wèi)生組織 MDS

9、分型系統(tǒng) WHO 2001 及 2008國際預(yù)后評分系統(tǒng) IPSS 1997FAB分型MDS 亞型外周血細(xì)胞中原始細(xì)胞%骨髓中原始細(xì)胞%環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞外周血中單核細(xì)胞骨髓中Auer小體 MDS診斷%難治性貧血 (RA)1%5%15%無10-40%難治性貧血伴環(huán)鐵粒幼細(xì)胞增多(RARS)1%15%無10-35%難治性貧血伴原始細(xì)胞增多 (RAEB)5%21-29%有/無10-30%慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)5%1109/L無10-20%WHO 分型MDS 亞型外周血骨髓難治性貧血 (RA)貧血無或罕見原始細(xì)胞僅紅系病態(tài)造血原始細(xì)胞5% 環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞5%難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞(RAR

10、S)貧血無原始細(xì)胞僅紅系病態(tài)造血原始細(xì)胞5% 環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%伴多系病態(tài)造血的難治性血細(xì)胞減少 (RCMD)2或3系血細(xì)胞減少無或罕見原始細(xì)胞無Auer小體單核細(xì)胞1109L2系病態(tài)造血細(xì)胞10% 原始細(xì)胞5%無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞5%伴環(huán)鐵粒幼細(xì)胞的RCMD (RCMD-RS)2或3系血細(xì)胞減少無或罕見原始細(xì)胞無Auer小體單核細(xì)胞1109L2系病態(tài)造血細(xì)胞10% 原始細(xì)胞5%無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞15%WHO 分型（續(xù)）MDS 亞型外周血骨髓難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-1型 (RAEB-1)血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5%無Auer小體單核細(xì)胞1109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞5-

11、9%無Auer小體難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-2型(RAEB-2)血細(xì)胞減少原始細(xì)胞5-19% Auer小體單核細(xì)胞1109/L一系或多系病態(tài)造血原始細(xì)胞10-19% Auer小體不能分類的MDS (MDS-U)血細(xì)胞減少無或罕見原始細(xì)胞無Auer小體粒系或巨核系單系病態(tài)造血原始細(xì)胞5%無Auer小體單純5q- MDS貧血原始細(xì)胞5%血小板數(shù)正?；蛟龈叻秩~巨核細(xì)胞正常或增多原始細(xì)胞5%無Auer小體單純5q-FAB 分型 vs WHO 分型FAB分型WHO分型RARA RCMD 5q-RARSRARS RCMD-RS 5q-RAEBRAEB I-IICMMLCMML I-IIRAEB-tAMLC

12、lassification WHO 2008 System國際預(yù)后積分系統(tǒng) IPSS危險度評分危險度分組評分進(jìn)展為AML比率25%轉(zhuǎn)化為AML的中位時間中位生存時間低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4預(yù)后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞 （%）5%5-10%11-20%21-30%染色體核型良好中間不良血細(xì)胞減少0 1 系2 3 系 注: 預(yù)后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; 預(yù)后不良核型:復(fù)雜核型異常( 3種異 常) , 7號染色體異常; 預(yù)后中間核型: 除上

13、述2類以外的其他 核型異常亞洲MDS分布 IPSS分型系統(tǒng)低危少見，中危-1接近50%，中危-2和高危占45%22Study Geography:West Average:ChinaKoreaJapanLow8%5%11%26%Int-148%52%42%35%Int-227%30%29%21%High18%12%19%8%一項(xiàng)覆蓋北京及上海13家top醫(yī)院的調(diào)研顯示：50的MDS患者為Int-2及高?；颊逩reenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-2088.MDS IPSS危險度分層 1810090807060504030201001716151413121

14、110987654321018100908070605040302010017161514131211109876543210PercentPercentAML轉(zhuǎn)化生存低危 235 pts中危-1 295 pts中危-2 171 pts高危 58 pts低危 267 pts中危-1 314 pts中危-2 179 pts高危 56 ptsMyelodysplastic Syndrome骨髓增生異常綜合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些臨床表現(xiàn)？ 如何診斷？ 如何分型？（疾病緩重程度） 目前有哪些治療策略及療效評價標(biāo)準(zhǔn)？ 診治指南（NCCN） 本講結(jié)束語方案選擇的基本原則：個體化

15、病程平穩(wěn)，主要表現(xiàn)無頑固性貧血，基本上沒有惡性表征者，治療目標(biāo)為提高血細(xì)胞數(shù)量（改善貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）、保持QoL;有明確白血病基本表征者，治療目標(biāo)為殺滅惡性克隆，恢復(fù)正常造血 。盡管HSCT有治愈MDS的可能，但老齡和供者限制以及HSCT伴隨的風(fēng)險使大多數(shù)患者不適于這項(xiàng)治療，因此尋找MDS的早期藥物干預(yù)治療是國際研究的熱點(diǎn)。MDS 治療策略的選擇支持治療：輸血 （+祛鐵治療）RBC生成刺激劑(EPO or darbepoetin) G-CSFATG 和/或CsA （免疫抑制劑）心理治療刺激正常殘存造血干/祖細(xì)胞和(或)改善病態(tài)造血克隆的造血效率：雷那度胺(或沙利度胺) 根除病

16、態(tài)造血克隆并恢復(fù)正常造血：5-氮雜胞苷 （國內(nèi)沒有上市）地西他濱MDS治療策略的選擇MDS 治療策略的選擇迄今美國FDA批準(zhǔn)用于MDS的藥物已有3個: 2004年5月19 日批準(zhǔn)的5-氮雜胞苷 ( Azacytidine, 5-AC) 2005年12月27 日批準(zhǔn)的雷那度胺 (Lenalidomide, CC -5031,Revlimid)2006年5月2日批準(zhǔn)的地汐他濱 ( Decitabine,DAC) 地汐他濱有利于MDS預(yù)后，即可改善血細(xì)胞減少，亦可降低骨髓原始細(xì)胞比例強(qiáng)化療緩解率與地西他濱相似，但研究顯示復(fù)發(fā)快，治療相關(guān)不良反應(yīng)高 MDS療效評價標(biāo)準(zhǔn) (IWG 2006)MDS國際工

17、作組認(rèn)為，治療MDS的兩大主要目標(biāo)是 減少因貧血、白細(xì)胞少、血小板少引起的并發(fā)癥 提高患者的生存質(zhì)量；MDS 療效標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該反映血液學(xué)指標(biāo)的改善及能否保持疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)而不惡化。療效標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下指標(biāo)：完全緩解 (CR), 部分緩解 (PR), 骨髓緩解 (MR), 疾病穩(wěn)定, 疾病進(jìn)展 血液學(xué)改善, HI HI-E(紅細(xì)胞)HI-N(中性粒細(xì)胞)HI-P(血小板) 生活質(zhì)量Myelodysplastic Syndrome骨髓增生異常綜合征 什么是MDS？ 什么原因引起的MDS？ 有哪些臨床表現(xiàn)？ 如何診斷？ 如何分型？（疾病緩重程度） 目前有哪些治療策略及療效評價標(biāo)準(zhǔn)？ 診治指南（NCCN） 本講結(jié)束語DACOGEN在FDA的適應(yīng)癥包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群NCCN Treatment algorithmDACOGEN在FDA的適應(yīng)癥包括了Int-I, Int-II及High Risk的MDS人群Myelodysplast