類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新篩查指標(biāo)-抗CCP抗體(GICA法)課件

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新篩查指標(biāo)抗CCP抗體(GICA法)陳久龍 - 杭州2010年7月類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）概述RA是一種慢性、彌漫性、自身免疫疾病臨床表現(xiàn)：慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變發(fā)病特點(diǎn)：發(fā)病兩年內(nèi)可出現(xiàn)不可逆骨關(guān)節(jié)破壞,造成關(guān)節(jié)功能喪失，生存質(zhì)量下降治療：發(fā)病早期，可利用免疫抑制劑控制病情, 阻止關(guān)節(jié)破壞，一旦錯過治療窗口期，則只能緩解癥狀，很難阻止病情的惡化22022/9/19類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）32022/9/19RA的發(fā)病率及診療重點(diǎn)發(fā)病率：全球發(fā)病率1%，平均年發(fā)病率為67/10萬幼風(fēng)關(guān)（JRA）患病率為0.113%國內(nèi)RA流調(diào)數(shù)據(jù)缺乏，局部抽樣患病率0.3%-0.5%診療

2、重點(diǎn)早期診斷，早期治療42022/9/19RA早期診斷早期治療一定要在骨侵蝕前1020304050607080CCP2(%+ve)在疾病早期就出現(xiàn)抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在多數(shù)RA患者初次就診時就可檢出172022/9/19抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體在臨床發(fā)作前出現(xiàn)0%10%20%30%40%50%60%70%80%0246810臨床發(fā)作前CCP-2 陽性Anti-CCP可在RA首次出現(xiàn)臨床癥狀前數(shù)年出現(xiàn)陽性Rantapa-Dahlqvist et al. Arthritis Rheum 2003, 48: 2741-2749從血站收集到的83例早期RA 患者收集出現(xiàn)首次臨床癥狀前的10年血

3、站所保留的血清標(biāo)本檢測Anti-CCP2 水平182022/9/19聯(lián)合檢測抗CCP抗體與RF提高RA檢出率Anti-CCP可在RA出現(xiàn)首次臨床癥狀前數(shù)年出現(xiàn)陽性Nielen et al. Arthritis Rheum 2004 :50(2) :380-386 從血站收集到的78例早期RA 患者收集出現(xiàn)首次臨床癥狀前的15年血站所保留的血清標(biāo)本檢測Anti-CCP1和IgM-RF01020304050-15-10-50出現(xiàn)癥狀前數(shù)年陽性患者CCP 和/或 IgM-RFCCPIgM-RF49.4%40.5%27.8%192022/9/19抗CCP抗體對RA的早期預(yù)測Pruijn et al 2

4、005202022/9/19一個好的血清學(xué)指標(biāo)還應(yīng)該 能夠提示疾病預(yù)后抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性提示患者更易發(fā)生不可逆的關(guān)節(jié)損害，預(yù)后不好212022/9/19研究組 Forslind et al (2004) Kastbom et al (2004) Berglin et al (2006)研究對象379例早期RA242例早期RA138例早期RA起始時CCP陽性率 %556475隨診時間 (年)232Anti-CCP的意義預(yù)示x射線發(fā)現(xiàn)的關(guān)節(jié)損傷預(yù)示疾病活動性與關(guān)節(jié)損失相關(guān)Anti-CCP出現(xiàn)陽性可以確認(rèn)患者病情發(fā)展更嚴(yán)重222022/9/19抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體檢測的發(fā)展抗環(huán)瓜氨

5、酸肽（CCP）抗體自2000年被成功檢測以來，從一代發(fā)展到二代。在臨床應(yīng)用中，抗CCP2抗體逐步發(fā)展成為早期診斷RA的首選檢測指標(biāo)2009年10月1621日，美國費(fèi)城，第73屆美國風(fēng)濕病學(xué)年會（ACR/ARPH）公布了最新的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，新標(biāo)準(zhǔn)將抗CCP抗體檢測納入其中242022/9/19回顧以往診斷標(biāo)準(zhǔn)以往的標(biāo)準(zhǔn)僅僅是分類標(biāo)準(zhǔn)252022/9/191987年的分類標(biāo)準(zhǔn)建立時的臨床實(shí)驗(yàn)262例RA262例對照病例（包括SLE、OA等）選擇的RA患者病程較長（7.7年）對比分析不利于RA的早期診斷 ACR標(biāo)準(zhǔn)272022/9/19ACR1987分類標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容晨僵 - 關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少

6、1小時3個或3個以上的關(guān)節(jié)炎 - 醫(yī)生所觀察到的14個關(guān)節(jié)區(qū)（雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)）中，至少3個關(guān)節(jié)區(qū)有軟組織腫脹或積液（并非骨性肥厚或增生）手關(guān)節(jié)炎 - 腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)中，至少有一個區(qū)域腫脹對稱性關(guān)節(jié)炎 - 同時累及左右兩側(cè)相同的關(guān)節(jié)區(qū)類風(fēng)濕結(jié)節(jié) - 位于骨突起部位、伸肌表面或關(guān)節(jié)旁的皮下結(jié)節(jié)血清RF陽性 - 無論何種檢測方法都應(yīng)有對照，并要求在正常對照組中陽性率小于5（實(shí)際陽性率達(dá)到：10%-20%）X線改變 - 前后位手和腕X線有典型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變，必須包括骨侵蝕或肯定的關(guān)節(jié)局限性脫鈣或受累關(guān)節(jié)鄰近有明顯脫鈣 上述7條中滿足4條或4條以上可

7、診斷RA,其中第14條至少持續(xù)6周282022/9/19ACR1987標(biāo)準(zhǔn)對早期RA診斷價(jià)值的比較研究者 年份 國家 例數(shù) 病程 敏感性(%) 特異性(%)Kaarela等 1995 芬蘭 121 6個月 84 86Hulsemann等 1999 德國 217 1年 90 90Saraux等 2001 法國 270 1年 66 82Liao等 2008 美國 79 10個關(guān)節(jié)（至少1個小關(guān)節(jié)）5分 342022/9/19血清學(xué)檢測（03分）類風(fēng)濕因子（RF）或抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體均陰性RF或抗CCP抗體至少1項(xiàng)低滴度陽性RF或抗CCP抗體至少1項(xiàng)高滴度陽性抗體檢測 0分 2分 3分 35

8、2022/9/19臨床滑膜炎持續(xù)時間評分（01分）6周0分 滑膜炎評分6周1分 362022/9/19急性期反應(yīng)物（01分）C反應(yīng)蛋白（CRP）或紅細(xì)胞沉降率（ESR）均正常0分 急性期反應(yīng)物 CRP或ESR增高1分 372022/9/19ACR2009新標(biāo)準(zhǔn)評分法則及應(yīng)用以上4項(xiàng)累計(jì)最高評分6分或以上可以診斷RA。 受累關(guān)節(jié)數(shù) 血清學(xué)抗體檢測 滑膜炎持續(xù)時間 急性期反應(yīng)物 382022/9/19新標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用抗CCP抗體檢測可以及早提示RA發(fā)病RA2009年新診斷標(biāo)準(zhǔn)為其早期診斷提供了金標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)在臨床運(yùn)用中遇到了困難：ELISA法檢測抗CCP抗體對于標(biāo)本量少，人手緊張，設(shè)備有限的基層醫(yī)院

9、，開展困難而RA患者發(fā)病初期往往會在這些醫(yī)院就診，亟需在第一時間得到確診392022/9/19應(yīng)用中遇到了實(shí)際問題有需要早期診斷與鑒別診斷的患者不能實(shí)現(xiàn)的檢測如果檢測抗CCP能夠不需要特殊設(shè)備，不花費(fèi)太長時間，不用繁瑣操作，RA患者早期診斷就能真正實(shí)現(xiàn)！402022/9/19金標(biāo)產(chǎn)品應(yīng)運(yùn)而生2010年5月，上海富莼科芯在原有抗CCP抗體ELISA試劑盒基礎(chǔ)上，研發(fā)并生產(chǎn)了抗CCP抗體金標(biāo)快速檢測試劑盒，該試劑盒采用膠體金免疫層析技術(shù)，以間接法檢測血清中的CCP抗體。同年7月，抗CCP抗體金標(biāo)法檢測試劑盒注冊證獲批。成為目前首家獲準(zhǔn)生產(chǎn)銷售抗CCP抗體金標(biāo)層析法檢測試劑盒的廠家。RA早期診斷就此

10、成為可能412022/9/19上海富莼科芯金標(biāo)法抗CCP抗體檢測試劑盒性能通過對臨床收集的疾病組（323例臨床確診RA）和對照組（400例健康志愿者和100例其他類風(fēng)濕疾病）血清樣本進(jìn)行檢測，結(jié)果：本試劑盒對RA的敏感性81.1%，特異性97.2%，與富莼ELISA在敏感性與特異性上具有極高的符合性5分鐘內(nèi)出結(jié)果，不耗費(fèi)任何實(shí)驗(yàn)室耗材，對操作者無任何專業(yè)要求完全能夠滿足對RA的初步篩查，且適合在中小醫(yī)院廣泛開展與使用422022/9/19抗CCP抗體檢測臨床應(yīng)用中結(jié)果的解釋自身免疫性疾?。嚎笴CP抗體與RF聯(lián)合檢測，可根據(jù)新RA診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合評定干燥綜合癥抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破

11、壞系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞銀屑病關(guān)節(jié)炎抗CCP陽性：提示患者可能出現(xiàn)骨侵蝕性破壞幼年類風(fēng)關(guān)抗CCP陽性：提示未來轉(zhuǎn)歸為成人類風(fēng)關(guān)可能性大未分化關(guān)節(jié)炎抗CCP陽性：提示未來轉(zhuǎn)化為RA可能性大病毒感染：HCV感染者RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA冷球蛋白血癥RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA細(xì)小病毒感染者RF陽性時，CCP陰性可輔助排除RA常規(guī)體檢，尤其是中老年人的體檢：建議在原有風(fēng)濕三項(xiàng)中加入抗CCP抗體檢測，以及早篩查與診斷出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，早預(yù)防，早治療，改善預(yù)后432022/9/19為什么強(qiáng)調(diào)體檢442022/9/19回顧總結(jié)RA概況及危害RA需要早期診

12、斷，早期診斷需要標(biāo)記性抗體抗CCP抗體對RA特異性強(qiáng)敏感性高早期診斷提示預(yù)后RA新診斷標(biāo)準(zhǔn)將抗CCP抗體檢測納入其中GICA檢測抗CCP抗體使RA早期篩查的普及成為可能452022/9/19原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）概述原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病, 以肝內(nèi)中小膽管非化膿性炎癥為特征, 中老年女性多見, 男女發(fā)病比約為1：8PBC目前尚無治愈的方法, 但早期及時治療能改善生化指標(biāo)及肝臟組織學(xué)病變, 從而延緩病情進(jìn)展, 一旦進(jìn)入晚期, 則肝移植為唯一可行的治療手段, 因此早診斷早治療至關(guān)重要146Pares

13、A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 779-7942022/9/19PBC早期易誤診，診斷與治療必須要早PBC初起時無癥狀或隱匿，對其缺乏認(rèn)識易于誤診。最常見的誤診：慢性肝炎，特別是乙型肝炎某項(xiàng)血清標(biāo)志(如：抗HBc陽性)更易誤診為慢性乙型肝炎。分析上海靜安區(qū)中心醫(yī)院的40例患者。從發(fā)病到確診平均為4.5年。在這期間誤用各種無效的療法。一般費(fèi)用為24萬。最多1例超過20萬人民幣。特別需指出，本病初期往往無癥狀，這是早期診斷，及時治療最佳的時機(jī)，千萬不要錯過。47202

14、2/9/19PBC自然史分下列四個階段AMA（或M2）陽性，肝功能正常。無癥狀A(yù)MA-M2陽性，肝功異常(特別是ALP)，無癥狀出現(xiàn)慢性淤膽的臨床表現(xiàn)并發(fā)肝硬化的表現(xiàn)一般從無癥狀到出現(xiàn)癥狀，平均約68年或更長，從出現(xiàn)癥狀到死亡平均810年482022/9/19型抗線粒體抗體（AMA-M2）PBC的一個重要特征抗線粒體抗體（AMA）陽性AMA是PBC的標(biāo)記性抗體，分為M1-M9共9個亞型， 其中M2為PBC特異性抗體AMA-M2在PBC發(fā)病中的可有重要作用：陽性率95%1, 甚至有報(bào)道達(dá)95%-100%;AMA-M2在無癥狀體檢者中可出現(xiàn)，多年后大多數(shù)發(fā)展為PBC患者已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)M2抗原可誘導(dǎo)建

15、立小鼠PBC模型, 其生化與病理特征和人類相似49Neuberger J, Thomson R. PBC and AMA-what is the connection? Hepatology 1999; 29: 271-2762022/9/19我公司自2008年10月起，開始對上海地區(qū)數(shù)家三甲醫(yī)院進(jìn)行PBC的普查，檢測試劑盒采用我公司自主研發(fā)生產(chǎn)的抗線粒體抗體型酶聯(lián)免疫檢測試劑盒，整個研究分為兩部分：對PBC患者常見就診科室開展AMA-M2的常規(guī)檢測；對體檢人群進(jìn)行普遍的免費(fèi)篩查，研究結(jié)果表明：體檢人群中，AMA-M2的陽性率高達(dá)0.36%，進(jìn)一步結(jié)合生化，病理檢測結(jié)果，均已確診為PBC，其中男女患病比1：8PBC患者檢出率較高的科室集中在肝科，傳染科，風(fēng)濕科，消化科等，常伴隨干燥綜合征502022/9/192010年5月，上海富莼科芯生物技術(shù)股份有限公司在原有抗線粒體抗體型ELISA試劑盒基礎(chǔ)上，研發(fā)生產(chǎn)了抗線粒體抗體型人體血清金標(biāo)快速檢測試劑盒，該試劑盒與酶聯(lián)免疫方法學(xué)在敏感性與特