高等有機合成cc單鍵的形成

高等有機合成

AdvancedOrganicSynthesis高等有機合成cc單鍵的形成第1頁緒論一、有機合成歷史回顧二、有機合成化學(xué)發(fā)展趨勢三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法四、主要參考書及期刊五、課程安排高等有機合成cc單鍵的形成第2頁一、有機合成歷史回顧1.尿素合成（1828年，德國化學(xué)家Wohler）有機化學(xué)開始高等有機合成cc單鍵的形成第3頁2.顛茄酮合成

1)19，德國化學(xué)家Willstatter(19獲Noble化學(xué)獎）21steps,overallyield0.7%高等有機合成cc單鍵的形成第4頁2）19，英國化學(xué)家Robinson(1947年獲Noble化學(xué)獎）3steps,overallyield90%Robinson為何能是發(fā)覺這條合成路線？MannichReaction(1912)高等有機合成cc單鍵的形成第5頁3.維生素B12合成（Woodward,1977年）

在Woodward及Eschenmoser領(lǐng)導(dǎo)下,經(jīng)過兩個試驗室，100多位科學(xué)家共同努力，于1977年完成了維生素B12全合成工作。將有機合成作為一個藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前。

因在1945-1954年人工合成了奎寧、類固醇、馬錢子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近20種復(fù)雜天然產(chǎn)物而1965年獲Noble化學(xué)獎高等有機合成cc單鍵的形成第6頁E.J.Corey,(1990年獲Noble化學(xué)獎)

假如說Woodward一生奮斗成就是將有機合成作為一個藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前，那么Corey則是將有機合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成為科學(xué)一個關(guān)鍵人物。他逆合成份析是當(dāng)代有機合成化學(xué)主要基石，推動了20世紀70年代以來整個有機合成領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。

逆合成份析(Retrosyntheticanalysis)高等有機合成cc單鍵的形成第7頁Woodward(1981)紅霉素全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)全合成高等有機合成cc單鍵的形成第8頁高等有機合成cc單鍵的形成第9頁高等有機合成cc單鍵的形成第10頁高等有機合成cc單鍵的形成第11頁5.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber

K.C.Nicolaou,etal.

Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,,39,44

S.L.Schreiber,etal.

Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,,287,1964高立體選擇性（HighStereoselectivity)原子經(jīng)濟性反應(yīng)（AtomEconomicalReaction)綠色化學(xué)（GreenChemistry)高等有機合成cc單鍵的形成第12頁二、有機合成化學(xué)發(fā)展趨勢1.新試劑、新反應(yīng)、新方法發(fā)覺永無止境Epibatidine研究高等有機合成cc單鍵的形成第13頁高等有機合成cc單鍵的形成第14頁

Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,,43(3),461-463高等有機合成cc單鍵的形成第15頁Aldol縮合反應(yīng)研究高等有機合成cc單鍵的形成第16頁2.與生命科學(xué)和材料科學(xué)聯(lián)絡(luò)越來越緊密高等有機合成cc單鍵的形成第17頁三、學(xué)習(xí)內(nèi)容和方法

內(nèi)容高等有機合成cc單鍵的形成第18頁1.對主要基礎(chǔ)有機反應(yīng)要能夠熟練利用新化合物合成比葫蘆畫瓢逆合成份析跟蹤文件，盡可能將最新試劑、反應(yīng)和方法應(yīng)用于自己研究工作中。3.學(xué)習(xí)他人思緒，創(chuàng)造性地借鑒和利用

方法高等有機合成cc單鍵的形成第19頁四、主要參考書及期刊

參考書F.A.Carey著，王積濤譯，高等有機化學(xué)，B.反應(yīng)與合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李潤濤，有機合成基礎(chǔ)，北京醫(yī)科大學(xué)出版社，。吳毓林，姚祝軍，當(dāng)代有機合成化學(xué)，科學(xué)出版社，。W.Carruthers著，李潤濤等譯，有機合成一些新方法，河南大學(xué)出版社，1991。黃憲，王彥廣，陳振初，新編有機合成化學(xué)，化學(xué)工業(yè)出版社，。王詠梅等，高等有機化學(xué)習(xí)題解答，南開大學(xué)出版社，。DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9高等有機合成cc單鍵的形成第20頁

期刊Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedronLetters.TetrahedronAsymm.SynthesisSynlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.高等有機合成cc單鍵的形成第21頁五、課程安排進度安排

2.講授標準復(fù)習(xí)老反應(yīng)，補充新反應(yīng)，重點講進展，強調(diào)學(xué)思緒?？荚?/p>

1）寫綜述一篇（近5年進展）（40%）

2）筆試（60%）高等有機合成cc單鍵的形成第22頁Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBonds高等有機合成cc單鍵的形成第23頁一、GeneralPrinciples烷化反應(yīng)：E=烷化劑縮合反應(yīng)：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反應(yīng)高等有機合成cc單鍵的形成第24頁二、影響反應(yīng)主要原因

a.

反應(yīng)底物（Substrate)-NO2>-COR>SO2R>-CN>-CO2R>-Ph,SOR

A和B最少要有一個是EWGA和B應(yīng)該能使其-碳上H活化基團，通常為吸電子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。高等有機合成cc單鍵的形成第25頁b.堿（Base）慣用堿：Ph3C->(Me2CH)2N->EtO->OH->R3N

堿選擇取決于底物反應(yīng)活性理想堿：堿性強，親核性弱，并不進攻那些較敏感基團，另外能溶于非極性溶劑中。高等有機合成cc單鍵的形成第26頁高等有機合成cc單鍵的形成第27頁c.溶劑（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反應(yīng)速度慣用非質(zhì)子極性溶劑（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPA高等有機合成cc單鍵的形成第28頁d.親電試劑（Electrophilicreagent)全部能與負碳離子發(fā)生反應(yīng)碳正離子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’

這四種影響原因之間是相互聯(lián)絡(luò)，相互影響。在分析一個詳細反應(yīng)時，應(yīng)該綜合分析考慮這四種影響原因。

高等有機合成cc單鍵的形成第29頁三、烷基化反應(yīng)(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylationExample1高等有機合成cc單鍵的形成第30頁Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:高等有機合成cc單鍵的形成第31頁Example3高等有機合成cc單鍵的形成第32頁2.區(qū)域選擇性（Regioselectivity)

區(qū)域選擇性受熱力學(xué)控制和動力學(xué)控制反應(yīng)條件影響很大.熱力學(xué)控制條件下主要生成取代基較多烯醇;動力學(xué)控制條件下主要生成取代基較少烯醇;Example1高等有機合成cc單鍵的形成第33頁Example2高等有機合成cc單鍵的形成第34頁3.立體選擇性（Steroselectivity)

烯醇化合物立體選擇性形成,將為不對稱合成提供平臺.高等有機合成cc單鍵的形成第35頁Example1高等有機合成cc單鍵的形成第36頁Example2高等有機合成cc單鍵的形成第37頁Example3高等有機合成cc單鍵的形成第38頁Example4高等有機合成cc單鍵的形成第39頁4.二羰基化合物-烷基化反應(yīng)(-Alkylationof1,3-dicarbonylcompounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example1高等有機合成cc單鍵的形成第40頁Example2高等有機合成cc單鍵的形成第41頁Example3繼承與發(fā)展高等有機合成cc單鍵的形成第42頁5.芳基鹵化物與烯醇鹽反應(yīng)(Reactionsofaromatichalidewithenolates)ExampleMechanism高等有機合成cc單鍵的形成第43頁關(guān)鍵是要有形成苯炔條件。高等有機合成cc單鍵的形成第44頁6.酮和酯烷基化反應(yīng)(Alkylationsofketonesandesters)防止Aldol縮合反應(yīng)發(fā)生方法：烷化劑要待酮完全轉(zhuǎn)化為烯醇式后再加入。慣用堿：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副產(chǎn)物。

LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。高等有機合成cc單鍵的形成第45頁Example1Example2高等有機合成cc單鍵的形成第46頁

不對稱酮選擇性烷基化反應(yīng)(Selectivealkylationofasymmetricketones)

在一個-位引入一個活化基(略）如：DieckmannReaction;Claisencondensation

制成結(jié)構(gòu)專屬性烯醇負離子高等有機合成cc單鍵的形成第47頁

在取代基較多-位烷基化(烯醇硅醚法)堿性條件高等有機合成cc單鍵的形成第48頁酸性條件高等有機合成cc單鍵的形成第49頁

在取代基較少-位烷基化(烯胺法,StorkEnamineSynthesis)

通常，用活潑鹵代烷，能夠高產(chǎn)率生成C-烷基化產(chǎn)物；但對于普通鹵代烴，C-烷基化產(chǎn)物收率較底。若用

LDA在低溫下反應(yīng)，則對各種鹵代烴均可得到高收率

C-烷基化產(chǎn)物。對于不對稱酮，主要在取代基較少-位發(fā)生烷基化。高等有機合成cc單鍵的形成第50頁Example1Example2高等有機合成cc單鍵的形成第51頁7.對映選擇性烷基化反應(yīng)（Enantioselectivealkylations)

利用手性胺高等有機合成cc單鍵的形成第52頁

利用二甲基肼高等有機合成cc單鍵的形成第53頁

擴展：二甲基腙鋰化合物另一應(yīng)用

二甲基腙鋰化合物輕易轉(zhuǎn)化成有機銅化合物，而有機銅化合物在C-C鍵形成中很有用。高等有機合成cc單鍵的形成第54頁

利用SAMP和RAMP若用RAMP，則得到另一種對映異構(gòu)體。高等有機合成cc單鍵的形成第55頁

羧酸-不對稱烷基化高等有機合成cc單鍵的形成第56頁Example高等有機合成cc單鍵的形成第57頁8.極性翻轉(zhuǎn)（Umpolung)

俞凌翀，劉志昌，極性轉(zhuǎn)換及其在有機合成中應(yīng)用，科學(xué)出版社，1991Example1安息香縮合高等有機合成cc單鍵的形成第58頁Example2醛氰醇法高等有機合成cc單鍵的形成第59頁Example31,3–二噻烷法不易發(fā)生Michael加成反應(yīng)。高等有機合成cc單鍵的形成第60頁Example4乙基乙硫甲基亞砜法1,4–二酮高等有機合成cc單鍵的形成第61頁四、縮合反應(yīng)(Condensation)AldolReactionMichaelAdditionMannichReactionClaisenCondensationDieckmannCondensationDarzen’sReactionReformatslyreaction高等有機合成cc單鍵的形成第62頁AldolReaction(condensation)1)經(jīng)典Aldol反應(yīng)兩大缺點

不一樣醛、酮之間反應(yīng)常得到混合產(chǎn)物；立體選擇性差高等有機合成cc單鍵的形成第63頁2)定向醇醛縮合反應(yīng)（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolates

Z-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).

E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).高等有機合成cc單鍵的形成第64頁Example1-StericsizeofR1affectsdiastereoselectivity高等有機合成cc單鍵的形成第65頁高等有機合成cc單鍵的形成第66頁OriginofDiastereoselectivitya.Z-enolatesDiastereoselectivityforZ-enolate(givingsynaldolproduct)ismaximizedwhenR1andR3arestericallydemanding(R1/R3interactionismaximized).Diastereoselectivityalsoincreasesasmetalischangedtoboron.ThisisattritubtedtoatighterT.S.(B–Obondshorter,soR1/R3stericinteractionsaremagnifiedinT.S.forantiproduct).

WhenR2isverylargetheR3/R2gaucheinteraction>R1/R31,3-diaxialinteraction(Why?).高等有機合成cc單鍵的形成第67頁b.E-enolatesDiastereoselectivityincreasesasR1andR3becomestericallylarge,andaswitchtotheboronenolatewillincreaseselectivity.DiastereoselectivitymayswitchwhenR2isverylarge(Why?).高等有機合成cc單鍵的形成第68頁EffectofR1高等有機合成cc單鍵的形成第69頁EffectofR3高等有機合成cc單鍵的形成第70頁EffectofR2高等有機合成cc單鍵的形成第71頁Metood2PreformedBoronEnolates高等有機合成cc單鍵的形成第72頁高等有機合成cc單鍵的形成第73頁a.Z-enolatePreparationandReactions高等有機合成cc單鍵的形成第74頁b.E-enolatePreparationandReactions高等有機合成cc單鍵的形成第75頁-Originallydifficulttocontrolbut:高等有機合成cc單鍵的形成第76頁c.Examplesofmorerecentmethodstocontrolboronenolategeometry高等有機合成cc單鍵的形成第77頁高等有機合成cc單鍵的形成第78頁AldolCondensationwithChiralEnolates高等有機合成cc單鍵的形成第79頁高等有機合成cc單鍵的形成第80頁TienolatepromotedEvansaldol(non-Evanssynaldol)高等有機合成cc單鍵的形成第81頁Chelatedandnon-chelatedTienolates高等有機合成cc單鍵的形成第82頁Metood3Acid-CatalysedDirectedAldolReactions

該方法是在酸性條件下反應(yīng)；但立體選擇性較差。高等有機合成cc單鍵的形成第83頁3)有機小分子催化醇醛縮合反應(yīng)（SmallOrganicMoleculesCatalystedAldolReactions)高等有機合成cc單鍵的形成第84頁高等有機合成cc單鍵的形成第85頁高等有機合成cc單鍵的形成第86頁高等有機合成cc單鍵的形成第87頁高等有機合成cc單鍵的形成第88頁高等有機合成cc單鍵的形成第89頁NovelSmallOrganicMoleculesforaHighlyEnantioselectiveDirectAldolReactionJ.AM.CHEM.SOC.,125,5262-5263ZhuoTang,?,?FanJiang,§Luo-TingYu,?XinCui,?Liu-ZhuGong,*,?Ai-QiaoMi,?Yao-ZhongJiang,?andYun-DongWu*KeyLaboratoryforAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu,610041,China,CollegeofChemicalEngineering,SichuanUniVersity,Chengdu,610065,China,andStateKeyLaboratoryofMolecularDynamicsandStableStructures,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniVersity,Beijing,100871,China高等有機合成cc單鍵的形成第90頁高等有機合成cc單鍵的形成第91頁高等有機合成cc單鍵的形成第92頁高等有機合成cc單鍵的形成第93頁2.MichaelAdditionReactionApplications:Synthesisof1,5-dicarbonylcompoundsGeneralScheme高等有機合成cc單鍵的形成第94頁Development:AsymmetryMichaelAdditionReaction

手性金屬配位化合物催化高等有機合成cc單鍵的形成第95頁MacmillanGroup’sWorkSmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMichaelreactions高等有機合成cc單鍵的形成第96頁高等有機合成cc單鍵的形成第97頁高等有機合成cc單鍵的形成第98頁TheFirstEnantioselectiveOrganocatalyticMukaiyama-MichaelReaction:高等有機合成cc單鍵的形成第99頁S.P.Brown,N.C.Goodwin,andD.W.C.MacMillan*,

J.Am.Chem.Soc.,125(5),1192-1194高等有機合成cc單鍵的形成第100頁3.MannichReactionGeneralScheme

胺組份氨、伯胺、仲胺

醛組份HCHO,PhCHO,RCHO可分別發(fā)生三、雙、單Mannich

反應(yīng)

活潑H

組份醛、酮、活潑亞甲基化合物、酚類化合物、雜環(huán)、炔等。高等有機合成cc單鍵的形成第101頁Example2Example1高等有機合成cc單鍵的形成第102頁Development:AsymmetryMannichReactionLewisacid-catalyzedasymmetricMannichreactions(a)Fujii,A.;Hagiwara,E.;Sodeoka,M.J.Am.Chem.Soc.1999,121,5450;(b)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.,122,8180;(c)Ishihara,K.;Miyata,M.;Hattori,K.;Yamamoto,H.J.Am.Chem.Soc.1994,116,10520;(d)Ishitani,H.;Ueno,M.;Kobayashi,S.J.Am.Chem.Soc.1997,119,2060;(e)Ferraris,D.;Yong,B.;Dudding,T.;Leckta,T.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4548;(f)Ferraris,D.;Young,B.;Cox,C.;Dudding,T.;Drury,W.J.,III;Ryzhkov,L.;Taggi,A.E.;Lectka,T.J.Am.Chem.Soc.,124,67.(g)Kobayashi,S.;Hamada,T.;Manabe,K.J.Am.Chem.Soc.,124,5640.

高等有機合成cc單鍵的形成第103頁(a)Notz,W.;Sakthivel,K.;Bui,T.;Zhong,G.;Barbas,C.F.,IIITetrahedronLett.,42,199;(b)Juhl,K.;Gathergood,N.;Jorgensen,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.,40,2995;(c)Yamasaki,S.;Iida,T.;Shibasaki,M.Tetrahedron1