代謝病的過去現(xiàn)在和未來課件

代謝綜合征的

過去、現(xiàn)在和未來楊濤南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院MetobolicSyndrome主要內(nèi)容

現(xiàn)代社會的背光面－－代謝綜合征代謝綜合征－－新概念糖尿?。A測與預防胰島－－需要每天呵護代謝病:概念和進展代謝病概念代謝綜合征定義(胰島素抵抗綜合征)糖尿病肥胖脂代謝異常骨質(zhì)疏松高尿酸血癥腹型肥胖糖尿病脂代謝異常腦卒中高血壓冠心病骨質(zhì)疏松脂肪肝高尿酸血癥一組復雜的代謝紊亂癥候群導致糖尿病、心腦血管疾病集簇發(fā)生與胰島素抵抗有關1999：WHO定義2001：NCEP-ATPIII定義2005：IDF定義和診斷2007：中國血脂異常防治指南2007：中國糖尿病防治指南患病率(中國，2008)糖尿病9.8%糖耐量異常14.7%主要內(nèi)容現(xiàn)代社會的背光面－－代謝綜合征

代謝綜合征－－新概念糖尿?。A測與預防胰島－－需要每天呵護代謝綜合征患病率（US成人)

Prevalence(%)05101520253035404520–2930–3940–4950–5960–6970MenWomenAge(years)FordES,etal.JAMA.2002;287:356-359.代謝綜合征歷史物質(zhì)豐富綜合征(Mehnert;SyndromeofAffluence)多代謝綜合征(Crepaldi;PlurimetabolicSyndrome)激素代謝綜合征(Bjorntorp;HormonalMetabolicSyndrome)X綜合征(Reaven;SyndromeX)胰島素抵抗綜合征(DeFronznandHaffner;insulinResistanceSyndrome)高胰島素血癥/胰島素抵抗(StandlandZimmet;Hyperinsulinemia/insulinResistance)致命四重奏(Kaplan;DeadlyQuartet)IDF關于MS最新全球定義“IDF代謝綜合征全球共識定義”包含“臨床實用定義”部分(Worldwidedefinitionforuseinclinicalpractice)和為研究另加的代謝指標研究的“白金標準定義”部分(“Platinumstandard”definition-additionalmetaboliccriteriaforresearch)?！鞍捉饦藴识x”部分

1、體脂的異常分布：全身性脂肪分布(雙能X線方法)；中心性脂肪分布(計算機X光斷層掃描/核磁共振方法)；脂肪組織的生物標記：瘦素，脂聯(lián)素；肝臟脂肪含量(氫質(zhì)子磁共振波譜方法)。2、致動脈硬化性的血脂異常(高TG，低HDL之外的指標)：APO-B(或非HDL-C)，小的LDL顆粒。3、血糖異常：OGTT檢測。4、胰島素抵抗(空腹血糖增高之外的指標)：空腹胰島素/胰島素原水平；HOMA-IR；微小模型法測定的胰島素抵抗；游離脂肪酸增高(空腹或OGTT過程中)；鉗夾法中的M值。5、血管調(diào)節(jié)異常(除了高血壓)：血管內(nèi)皮功能異常的測定；微量白蛋白尿。6、促炎癥狀態(tài)：增高的高敏C反應蛋白和血清淀粉樣蛋白(SAA)；增高的炎癥細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF-)，白細胞介素-6(IL-6)；血漿脂聯(lián)素水平下降。7、促凝血狀態(tài)：纖溶性因子(PAI-1等)；凝血性因子(纖維蛋白原等)。8、激素：垂體-腎上腺軸。代謝綜合征其它定義IDF全球統(tǒng)一定義之前至少有5個國家和學術組織提出MS定義：1、1999年WHO關于糖尿病的定義和分型報告中首次提出了以胰島素抵抗/糖代謝異常為中心的MS定義。2、2000年“歐洲胰島素抵抗研究組”(EGIR)提出的定義以空腹胰島素水平反映的胰島素抵抗為中心。3、2001年NCEPATPIII摒棄了胰島素抵抗/高血糖的中心地位，并將高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平下降和甘油三酯(TG)升高分開成獨立成分。4、2002年“美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會”(AACE)提出的標準包括除腰圍之外的其他4個ATPIII標準的組分。5、2004年，中華醫(yī)學會糖尿病學分會在我國自己糖尿病工作的基礎上，提出了適合于中國人的MS工作定義。此次，IDF頒布MS全球統(tǒng)一定義與其它定義的差別在于對MS病因理解和定義的用途上略有不同。早知今日，何必當初主要內(nèi)容現(xiàn)代社會的背光面－－代謝綜合征代謝綜合征－－新概念

糖尿?。A測與預防胰島－－需要每天呵護調(diào)查年份/診斷標準調(diào)查規(guī)模年齡范圍（歲）DM患病率IGT患病率1980年/蘭州標準30萬全部人群0.67%-1994年/WHO198521萬25-642.28%2.12%1996年/WHO19854.3萬20-743.21%4.76%2002年/WHO199910萬≥18城市4.5%農(nóng)村1.8%-2008年/CDS>209.8%14.7%中國糖尿病流行病學調(diào)查糖尿病及相關研究糖尿病2型糖尿病←代謝綜合征胰島自身免疫→1型糖尿病HLA基因＋自身抗體易感基因＋危險因素＋胰島功能肥胖脂代謝異常高血壓調(diào)節(jié)性T細胞免疫治療抗原特異性T細胞糖尿病一級預防慢性并發(fā)癥防治(腎臟、神經(jīng)、視網(wǎng)膜等)胰島移植胰島干細胞移植胰島再生治療機制預測診斷治療HbA1c診斷新技術2型糖尿病自然病程胰島素抵抗血糖正常正常IGT±肥胖診斷2型糖尿病2型糖尿病進展β細胞功能減退正常血漿胰島素胰島素敏感性高血糖代償性高胰島素血癥大血管并發(fā)癥胰島素抵抗2型糖尿病β細胞功能紊亂微血管并發(fā)癥RevCardiovascMed.2003;4(suppl6):S29-S37時間(年)遺傳易感β細胞量環(huán)境觸發(fā)免疫攻擊正常胰島素釋放胰島素釋放進行性減退血糖正?；蛱悄土慨惓ＥR床糖尿病C肽分泌喪失EisenbarthNEJM19861型糖尿病自然病程現(xiàn)有的2型糖尿病階梯治療DiabetesCare2006,29:1963-1972飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%BMI≥24強調(diào)治療個體化盡早達標中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中華內(nèi)分泌代謝雜志2008年4月第24卷第2期；增錄2a-1-23.ADA/EASD共識流程首選:充分驗證的核心治療方案NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.一經(jīng)診斷:生活方式+二甲雙胍生活方式+二甲雙胍+基礎胰島素生活方式+二甲雙胍+磺脲類藥物生活方式+二甲雙胍+強化胰島素治療第一步第二步第三步當糖化血紅蛋白較高(>8.5%)時，推薦使用降糖效果更強和更快的治療方式，或者可能需要早期開始聯(lián)合治療該干預方式代表了為實現(xiàn)血糖達標充分證實的和最有效的，同時也是效價比最高的治療策略ADA/EASD推薦盡早啟用胰島素治療以使糖化血紅蛋白達標當生活方式和二甲雙胍治療，仍然不能維持HbA1c<7.0%時，應起始基礎胰島素治療，或者聯(lián)用磺脲類藥物對于糖化

>8.5%的患者，胰島素治療尤其有效胰島素方案的制定，應將患者的生活方式和進餐時間等因素考慮在內(nèi)NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32193-203.胰島素的起始和劑量調(diào)節(jié)繼續(xù)該方案;每3個月監(jiān)測糖化血紅蛋白如果空腹血糖在目標范圍,監(jiān)測中餐前、晚餐前和睡前血糖;根據(jù)血糖結(jié)果加第2針胰島素注射(通?？梢?個單位起始

，每3天調(diào)整2個單位，直到血糖達標)再監(jiān)測餐前血糖，如果較高，可再增加一次注射;如果糖化血紅蛋白仍然高于正常，監(jiān)測餐后兩小時血糖，同時調(diào)整餐前速效胰島素劑量如果糖化血紅蛋白

≤7%...睡前中效胰島素,或睡前或早餐前長效胰島素

(起始劑量10單位，或每公斤體重0.2單位)監(jiān)測空腹血糖，調(diào)整劑量直到達標如果糖化血紅蛋白

7%...低血糖或血糖＜3.9

mmol/L(70mg/dL):

減少睡前胰島素劑量至少4個單位(或者如果總劑量大于60個單位，則減少10%)午餐前血糖較高:早餐加用速效胰島素晚餐前血糖較高:

早餐加用NPH胰島素或中餐加用速效胰島素睡前血糖較高:

晚餐前加速效胰島素繼續(xù)該方案;每3個月監(jiān)測糖化血紅蛋白達標范圍:

3.9-7.2mmol/L(70-130mg/dL)

如果糖化血紅蛋白

≤7%...如果糖化血紅蛋白

7%...NathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.階梯式強化治療持久達標β細胞功能不斷惡化生活方式改變口服藥物基礎加用基礎胰島素并調(diào)節(jié)劑量基礎追加在主餐前加用餐時胰島素基礎餐時必要時在其余餐前增加餐時胰島素空腹血糖不達標糖化血紅蛋白不達標糖化血紅蛋白不達標空腹血糖達標糖化血紅蛋白不達標摘錄自RaccahDetal.DiabetesObesMetab2008;10(2):76-82.傳統(tǒng)的單藥治療下血糖逐年增高UKPDS34.Lancet1998;352:854–865飲食治療格列苯脲二甲雙胍血糖控制情況（中國，2003年）11.5中國糖尿病控制現(xiàn)狀———指南與實踐的差距亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查1998,2001及2003年中國區(qū)結(jié)果介紹β細胞功能與糖尿病病程Diabetes2008;57:1638-1644IGT:impairedglucosetolerance;DM2h:newlydiagnosed

diabetesby2-hglucosefromOGTTDMF:newlydiagnoseddiabetesbyfasting;DM:newlydiagnoseddiabetesbyfastingand2-h

glucoseandestablisheddiabetesondiet/exerciseonly新診斷T2DM患者β細胞功能李延兵,翁建平等.中華醫(yī)學雜志2006,86(36)：2537-2541A：FPG<6.1mmol/l(n＝48)B：7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)

C：9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D：FPG≥11.1mmol/l(n=97)ABCDABCDProgressivelossofβ-cellfunctionismultifactorialβ-celldysfunction

Hyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“l(fā)ipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingUKPDS:控制血糖則可減少并發(fā)癥UKPDS35BMJ2000;321:405-412危險下降（%）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關終點微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%主要內(nèi)容現(xiàn)代社會的背光面－－代謝綜合征代謝綜合征－－新概念糖尿?。A測與預防

胰島－－需要每天呵護不同治療方法對細胞體積的影響細胞體積(%)Diabetes2003;52:102-110胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對細胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!胰島素分泌的生理模式基礎胰島素分泌每餐食物吸收完畢后(post-absorptive)夜間胰島素分泌負荷后胰島素分泌混合餐后胰島素分泌M.AngelynBethelandMarkN.Feinglos.JAmBoarFamPract2005;18:199–204.0 5 100時間(分鐘)第一時相第二時相基礎靜脈高糖鉗夾正常雙相胰島素分泌模式定義第一時相胰島素分泌早時相胰島素分泌靜脈高糖刺激10min內(nèi)口服葡萄糖30min-45min達峰AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.S.DelPrato.Diabetologia2003;46suppl1:M2-M8.時間（分）時間（分）胰島素濃度(pmol/l)正常第一時相胰島素濃度(pmol/l)400350300250200150100500060120180240300早時相正常一相胰島素分泌的測定方法操作優(yōu)勢/局限高糖鉗夾技術0-10min胰島素曲線下面積受IR影響操作復雜，臨床少用IVGTT采用3、4、5min血樣測定平均胰島素增幅，計算急性胰島素應答（AIR）無法判定晚期IGT或糖尿病人群β細胞功能精氨酸刺激試驗2-5min胰島素均值與FINS的差值適用于各種人群的篩查趙昱,等.中國糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.早時相胰島素分泌的測定方法操作優(yōu)勢/局限OGTT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)較好反映早時相不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群(△I30=0)各種修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)（其中PG1h、PG2h為OGTT血糖）高峰/空腹胰島素比值×高峰凈增胰島素/高峰時間HOMAβ不能精確反應早時相趙昱,等.中國糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.基于胰島功能的糖尿病治療策略第一原則：血糖達標預防并發(fā)癥手段：模擬生理性胰島素分泌第二原則：延緩或逆轉(zhuǎn)胰島功能衰竭手段：分步治療策略特殊手段：如胰島移植和胰島新生。有遺傳背景的NGT已經(jīng)存在一相缺陷15名有2型糖尿病家族史者（9名NGT，6名IGT）與20名無家族史者，采用頻繁采血的靜脈糖耐量試驗（FSIVGTT）進行比較。對照(N=20)所有FH(N=15)FH+NGT(N=9)FH+IGT(N=6)一相分泌(min*pmol/L)2296±267886±110*1060±124*624±157**P<0.01vs.對照NGT正常糖耐量，IGT糖耐量異常，F(xiàn)H糖尿病家族史MatsumotoK,etal.Metabolism2000;49:1219-1223.早相分泌受損是導致餐后高血糖的重要原因231名日本人，按照糖耐量分為NGT(N=89)、IGT(N=94)、IPH(N=48)。進行OGTT試驗測定胰島素分泌指數(shù)、HOMAIR評價早相胰島素分泌與胰島素抵抗狀況。IGT與IPH組早相胰島素分泌受損，且經(jīng)多元回歸后證實與其餐后2小時血糖獨立相關NGT正常糖耐量，IGT糖耐量異常，IPH單純餐后高血糖型2型糖尿病**P<0.01,***P<0.001vs.NGTSuzukiH,etal.DiabetesCare2003;26:1211-1215.一相分泌受損是糖尿病發(fā)病的驅(qū)動因素012負相關正相關SiAIRDI0.82(0.51-1.30)0.55(0.42-0.73)0.38(0.25-0.59)012負相關正相關SiAIRDI0.80(0.50-1.26)0.54(0.41-0.72)0.38(0.25-0.59)81名參加FinnishDiabetesPreventionStudy亞組的IGT患者，19名進展為T2DM，按照不同調(diào)整方式進行回歸分析，多次取血靜脈糖耐量試驗中Si與DM發(fā)病無顯著相關，而AIR與DM發(fā)病呈負相關關系。模型1模型2模型1:根據(jù)年齡、性別和隨機分組進行校正.模型2:根據(jù)模型1和AIR(對SI)或SI(根據(jù)AIR,校正的AIR和DI)進行校正.AIR=急性胰島素反應;DI=處置指數(shù);SI=胰島素敏感性指數(shù)LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.一相分泌受損可反映2型糖尿病

病程進展及血糖控制40例正常對照，101例T2DM（初發(fā)組35例，SU有效組32例，SU繼發(fā)失效組34例）。進行精氨酸刺激試驗測定AIR，校正胰島素抵抗（HOMA-IR）后，AIR在NC組>初發(fā)組>SU有效組>SU繼發(fā)失效組。鐘惠菊,等.中南大學學報（醫(yī)學版）2006;31:232-235.短效促泌劑-模擬生理性胰島素分泌6am10am2pm6pm10pm2am6am胰島素短效促泌劑健康對照組促泌模式更接近健康人.促泌峰值30-90min,維持4-6h.更接近健康人胰島素分泌模式圖KikuchiM.DiabetMed1996;13(9Suppl6):S151-5從以達標為目標的“階梯式強化治療”

到兼顧達標和胰島保護的“基于胰島功能現(xiàn)狀的替代治療”摘錄自RaccahDetal.DiabetesObesMetab2008;10(2):76-82.生活方式雙胍類增敏劑短效促泌劑長效促泌劑胰島素替代胰島量減少的機制：1型和2型糖尿病胰島新生胰島β細胞處于增殖、新生和凋亡的動態(tài)平衡中生理需求和病理狀態(tài)下，如妊娠、肥胖或胰島素抵抗,β細胞表現(xiàn)為肥大、超常增生和新生胰島新生的兩條途徑：一個是胰島干/前體細胞的激活，再一個是成體胰腺導管細胞的分化胰島新生的動物模型

賽璐玢包裹胰頭胰腺部分切除部分胰導管結(jié)扎IFN-γ轉(zhuǎn)基因小鼠胰島新生涉及的轉(zhuǎn)錄因子和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子及蛋白質(zhì)作用轉(zhuǎn)錄因子PDX-1胰腺發(fā)育,成熟,分化,胰島素基因表達調(diào)節(jié)BETA2/NeuroD胰島素基因調(diào)節(jié)和胰島新生Pax4胰島前體細胞分化為β細胞Pax6δ細胞和α細胞的關鍵因子neurogenin3胰腺定向分化蛋白質(zhì)CK19胰腺導管上皮干細胞標志Nestin胰島前體細胞標志GLP-1促進PDX-1基因表達增加β細胞量Exendin胰腺導管上