V2 晚期肝癌免疫治療

——由2019ASCO/ESMO新資訊，看免疫治療前路晚期肝癌免疫治療就足夠了嗎？IdentifierCode:MED/PH/Tislelizumab/2019.10/02有效期為：2019年10月至2020年10月。本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士學(xué)術(shù)交流使用，百濟(jì)神州不建議以任何所批準(zhǔn)的處方信息不符的方式使用相關(guān)產(chǎn)品1.ASCO/ESMO發(fā)布免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗機(jī)制的新進(jìn)展PD-1抑制劑在抗體結(jié)構(gòu)層面的特性可能影響臨床治療目錄晚期肝癌治療道路曲折，初見(jiàn)曙光免疫治療漸成焦點(diǎn)，需注意潛在問(wèn)題攻克困境與諸多嘗試結(jié)合ASCO/ESMO發(fā)布的新數(shù)據(jù)，再談免疫聯(lián)合治療改造抗體結(jié)構(gòu)以提升抗腫瘤能力2.肝癌是影響人類健康的重大疾病，東亞發(fā)病率全球第一2018年肝癌發(fā)病率，東亞發(fā)病率高居全球第一FreddieBray,etal.CA:CancerJClin.2018;68:394-424.ChenM,etal.JournalofHepatology66(1):S455-S456ParkJW,etal.LiverInt.2015Sep;35(9):2155-66.BRIDGE研究顯示，晚期肝癌患者生存率顯著下降BRIDGE研究中國(guó)亞組數(shù)據(jù)中國(guó)患者初診時(shí)大多已處于晚期EasternAsiaSouth-EasternAsiaNorthernAfricaMicronesia/PolynesiaMelanesiaWesternAfricaSouthernEuropeNorthernAmericaMiddleAfricaAustralia/NewZealandWesternEuropeSouthernAfricaCentralAmericaNorthernEuropeCaribbeanEasternAfricaEasternEuropeSouthAmericaWesternAsiaSouthCentralAsiaLiverAge-standardized(W)incidencerateper100,000MalesFemales12080400408012026.88.721.06.620.87.84.819.314.28.911.15.73.110.110.93.43.99.48.82.78.42.53.27.46.76.06.62.93.86.33.66.26.22.53.55.82.85.43.41.7Survivaltimefromtreatmentinitiation(month)3.晚期肝癌的治療以全身治療為主全身治療的原則NCCNHCC2019v2一線全身治療優(yōu)選：索拉非尼(Child-PughclassA或B7)(1類推薦)倫伐替尼(Child-PughclassA)其他推薦：全身化療(2B類推薦)后線治療(疾病進(jìn)展)瑞戈非尼(Child-PughclassA)(1類推薦)卡博替尼(Child-PughclassA)(1類推薦)雷莫蘆單抗(AFP≥400ng/ml)(1類推薦)納武單抗(Child-PughclassA或B7)索拉非尼(Child-PughclassA或B7)(一線倫伐替尼)派姆單抗(Child-PughclassA)(2B類推薦)NCCNHCC2019v2FornerA,etal.Lancet2018;391:1301–144.靶向治療提升了晚期肝癌的生存率LlovetJM,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.BruixJ,etal.Lancet.2017Jan7;389(10064):56-66.KudoM,etal.Lancet.2018Mar24;391(10126):1163-1173.J.Bruix,etal.JournalofHepatology.2017(66):S451肝癌靶向藥物療效數(shù)據(jù)匯總肝癌靶向藥物不良事件發(fā)生率發(fā)生率（%）索拉非尼：RECIST1.0ICR評(píng)估瑞戈非尼：RECIST1.1ICR評(píng)估侖伐替尼：RECIST1.1ICR評(píng)估（OS數(shù)據(jù)為研究者評(píng)估）5.主要終點(diǎn)劑量遞增階段療效和安全性劑量擴(kuò)展階段ORR次要終點(diǎn)劑量遞增階段ORR劑量擴(kuò)展階段DCR、PFS、DOR、OSEl-KhoueiryAB.Lancet.2017Jun24;389(10088):2492-2502.PD-1抑制劑的出現(xiàn)為晚期肝癌的治療帶來(lái)了曙光Checkmate040納武單抗在晚期HCC患者中的I/II期研究，分為3+3劑量遞增階段和劑量擴(kuò)展（3mg/kgq2w至2年）階段靶病灶自基線的最大縮小程度（%）未經(jīng)索拉菲尼治療，無(wú)病毒性肝炎經(jīng)索拉菲尼治療，無(wú)病毒性肝炎HCV感染HBV感染

無(wú)感染、未使用過(guò)索拉非尼(n=56)

無(wú)感染、既往使用索拉非尼(n=57)HCV感染(n=50)HBV感染(n=51)Allpatients(n=214)客觀緩解率*13(23%;13to36)12(21%;11to34)10(20%;10to34)7(14%;6to26)42(20%;15to26)完全緩解02(4%)01(2%)3(1%)部分緩解13(23%)10(18%)10(20%)6(12%)39(18%)疾病穩(wěn)定29(52%)23(40%)23(46%)21(41%)96(45%)疾病進(jìn)展13(23%)18(32%)14(28%)23(45%)68(32%)不可評(píng)估1(2%)4(7%)3(6%)08(4%)疾病控制*42(75%;62to86)35(61%;48to74)33(66%;51to79)28(55%;40to69)138(64%;58to71)總生存期NR13·2(8·6toNE)NRNRNR無(wú)疾病進(jìn)展生存期*5·4(3·9to8·5)4·0(2·6to6·7)4·0(2·6to5·7)4·0(1·3to4·1)4·0(2·9to5·4)包含既往未使用過(guò)索拉菲尼與既往使用過(guò)索拉菲尼的患者在內(nèi)，Nivolumab治療晚期HCC總客觀緩解率為20%。6.PD-1藥物的出現(xiàn)帶來(lái)了治療曙光keynote224既往索拉非尼進(jìn)展或不耐受的晚期HCC患者(N=104)派姆單抗200mgq3w2年或PD、不可接受的毒性、撤回知情同意或研究者決定派姆單抗(n=104)ORR,n(%)18(17)mDOR,月未達(dá)到DCR,n(%)64(62)mPFS,月4.9mOS，月12.9ZhuAX,eta.lLancetOncol.2018Jul;19(7):940-952.主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：DOR、DCR、PFS、OS和安全性Median(95%CI)months=4.9(3.9-8.0)Time,MonthsTime,MonthsMedian(95%CI)months=12.9(9.7-15.5)7.—2019ASCOAbstract4004:keynote240既往索拉非尼進(jìn)展或不耐受的晚期HCC患者(N=413)派姆單抗200mgQ3W+BSC（n=278）安慰劑Q3W+BSC(n=135)Keynote240研究的mOS與mPFS均未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著界限，

研究者分析其可能原因有：統(tǒng)計(jì)方案設(shè)計(jì)不合理：1類錯(cuò)誤界限設(shè)置過(guò)于嚴(yán)苛、兩次臨時(shí)性分析和雙主要研究終點(diǎn)的設(shè)置影響了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效力；安慰劑組相比其他研究獲得了更佳的管理與后續(xù)治療。主要終點(diǎn)：OS、PF次要終點(diǎn)：ORR、DOR、DCR、TTP和安全性Keynote240—臨床意義的成功、統(tǒng)計(jì)意義的失??？先前預(yù)設(shè)的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的P值=0.0174先前預(yù)設(shè)的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的P值=0.0028.從包括Keynote240在內(nèi)的研究可見(jiàn)，PD-1單藥顯著改善晚期肝癌預(yù)后，但仍有可提升空間18.3(14.0-23.4)4.4(1.6-9.4)13.8(7.7-19.5)P=0.00007Durationofresponse,median(range)Pembrolizumab:13.8months(1.5-23.6)Placebo:notreachedResponsen(%)PembrolizumabN=278PlaceboN=135BestOverallResponseCR6(2.2)0(0.0)PR45(16.2)6(4.4)SD122(43.9)66(48.9)SD≥23wks37(18.3)20(14.8)ProgressiveDisease90(32.4)57(42.2)DiseaseControlRate(CR+PR+SD)173(62.2)72(53.3)演講者指出：派姆單抗的ORR、mOS和mDOR數(shù)據(jù)與其獲得FDA適應(yīng)癥審批的II期研究數(shù)據(jù)相似，生存獲益方面派姆單抗降低了22%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，ORR相比安慰劑組也有了大幅度的提升。安全性方面，包括免疫相關(guān)的不良事件和肝炎，與派姆單抗在其他瘤種的不良事件相似。基于以上原因，也提出了希望在更多數(shù)據(jù)如Keynote394結(jié)果公布前繼續(xù)保持派姆單抗的晚期肝癌二線治療適應(yīng)癥?！?019ASCOAbstract4004:keynote2409.2019ESMOOralLBA38：CheckMate459:一項(xiàng)比較納武利尤單抗vs.索拉非尼一線治療晚期肝癌患者的隨機(jī)、多中心III期研究主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：ORR，PFS，根據(jù)PD-L1表達(dá)分層的有效性探索性終點(diǎn)：運(yùn)用FACT-Hep的HRQoL入組患者（N=743）：組織學(xué)確認(rèn)的aHCC，不適合手術(shù)和/或LRT；或手術(shù)和/或LRT后進(jìn)展Child-Pugh分級(jí)AECOGPS0或1未經(jīng)系統(tǒng)治療分層因素：病因（HCVvs.非HCV）侵犯血管和/或肝外擴(kuò)散（是vs.否）地理來(lái)源（亞洲vs.非亞洲）納武利尤單抗240mgivQ2WN=371索拉非尼400mgpoBIDN=372不可接受的毒性或疾病進(jìn)展R1:12019ESMOabstractLBA38索拉非尼被用于晚期HCC患者的一線治療，但仍然存在對(duì)于延長(zhǎng)生存和改善耐受性的迫切需求。該III期研究比較了納武利尤單抗vs.索拉非尼一線治療晚期HCC患者的有效性和安全性。10.主要終點(diǎn)OS未達(dá)到納武利尤單抗（n=371）索拉非尼（n=372）HR（95%CI）P值中位OS（95%CI），月16.4（13.9-18.4）14.7（11.9-17.2）0.85（0.72-1.02）0.07522019ESMOabstractLBA38總生存率（%）12個(gè)月OS率60%55%24個(gè)月OS率37%33%納武利尤單抗月索拉非尼風(fēng)險(xiǎn)數(shù)納武利尤單抗索拉非尼11.PFS及腫瘤緩解情況納武利尤單抗（n=371）索拉非尼（n=372）HR（95%CI）中位PFS，月（95%CI）3.7(3.1-3.9)3.8(3.7-4.5)0.93(0.79-1.10)PFS納武利尤單抗（n=371）索拉非尼（n=372）ORR,n(%)57(15)26(7)最佳緩解,n(%)CR

PR

SD

非CR/非PDPD

無(wú)法評(píng)價(jià)14(4)43(12)130(35)16(4)136(37)32(9)5(1)21(6)180(48)9(2)105(28)52(14)DCR，n(%)203(55)215(58)中位疾病控制持續(xù)時(shí)間(95%CI)，月7.5(6.5-10.7)5.7(5.6-7.4)中位至緩解時(shí)間（范圍），月3.3(1.6-19.4)3.7(1.5-11.1)中位緩解持續(xù)時(shí)間（范圍），月23.3(3.1-34.5+)23.4(1.9+-28.7+)腫瘤緩解情況納武利尤單抗與索拉非尼比較，ORR有所提升（OR（95%CI）,2.41(1.48-3.92)）納武利尤單抗組觀察到了更高的完全緩解率2019ESMOabstractLBA3812個(gè)月PFS率22%14%24個(gè)月PFS率14%6%無(wú)進(jìn)展生存率（%）月納武利尤單抗索拉非尼風(fēng)險(xiǎn)數(shù)納武利尤單抗索拉非尼3713721932071108784556853562645213614321019611570100012.14.7個(gè)月10.2個(gè)月mOS,月+44%/

+4.5個(gè)月討論：CheckMate459研究失敗的可能原因

——索拉非尼組的mOS不斷延長(zhǎng)索拉非尼mOS2019ESMODiscussionforCM459andGO30140索拉非尼mPFS一線III期研究的mOSmOS,月CheckMate459納武利尤單抗出現(xiàn)了HCC一線單藥治療III期研究中最長(zhǎng)的mOS，然而索拉非尼也呈現(xiàn)了歷史最長(zhǎng)的mOS，未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)4個(gè)月mPFS/

mOS,月13.討論：CheckMate459研究失敗的可能原因

——研究后續(xù)治療的數(shù)量和質(zhì)量已經(jīng)改變2019ESMODiscussionforCM459andGO30140REFLECTCHECKMATE-459治療方式,n(%)lenvatinib

(n=478)索拉非尼(n=476)索拉非尼(n=372)納武利尤單抗(n=371)使用任何抗腫瘤治療的患者156(32.6)184(38.7)196(53)181(49)索拉非尼121(25.3)56(11.8)卡博替尼0(0)11(2.3)TKI86(23)132(36)研發(fā)中的藥物15(3.1)45(9.5)40(11)10(3)IO76(20)7(2)化療73(15%)115(24%)25(7)15(4)CheckMate459的主要終點(diǎn)為mOS，后續(xù)治療中索拉非尼組使用IO的比例較高，可能對(duì)主要終點(diǎn)存在一定影響。雖然免疫制劑的出現(xiàn)為晚期HCC患者帶來(lái)了一定的生存獲益，但不可否認(rèn)的是PD-1單藥在晚期HCC中的療效仍有可提升的空間。14.ASCO/ESMO發(fā)布免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗機(jī)制的進(jìn)展PD-1抑制劑在抗體結(jié)構(gòu)層面的特性可能影響臨床治療目錄晚期肝癌治療道路曲折，初見(jiàn)曙光免疫治療漸成焦點(diǎn)，需注意潛在問(wèn)題攻克困境與諸多嘗試結(jié)合ASCO/ESMO發(fā)布的新數(shù)據(jù)，再談免疫聯(lián)合治療改造抗體結(jié)構(gòu)以提升抗腫瘤能力15.基于基因突變的ICI抵抗機(jī)制

—2019ASCOAbstract2584一項(xiàng)研究運(yùn)用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，獲得JAK1/2和B2M失功能（LoF）的腫瘤細(xì)胞系，分析JAK1/2和B2M通路在免疫治療抵抗中的作用。CRISPR/Cas9，常間回文重復(fù)序列叢集/常間回文重復(fù)序列叢集關(guān)聯(lián)蛋白系統(tǒng)（ClusteredRegularlyInterspacedShortPalindromicRepeats/CRISPR-associatedproteins），以Cas9蛋白以及向?qū)NA（gRNA）為核心的組成。TLR9：Toll樣受體9CD-122：即IL2Rβ，白介素-2受體亞基β研究發(fā)現(xiàn)，JAK1/2和B2M的失功能在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中導(dǎo)致了對(duì)抗PD-1治療的抵抗作用（如左圖）。另外在具體機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，JAK1/2失功能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)干擾素誘發(fā)的抗腫瘤效應(yīng)不敏感，而B2M失功能導(dǎo)致對(duì)T細(xì)胞的抗原遞呈缺失，從而失去抗腫瘤作用。JAK1/2和B2M敲除導(dǎo)致了對(duì)抗PD-1治療的抵抗05101520a-PD10500100015002000Wild-type腫瘤體積（mm3）＋/-SEM腫瘤注射后天數(shù)陰性對(duì)照a-PD1051015200500100015002000JAK1KO腫瘤體積（mm3）＋/-SEM腫瘤注射后天數(shù)陰性對(duì)照a-PD10500100015002000JAK2KO腫瘤體積（mm3）＋/-SEM05101520腫瘤注射后天數(shù)陰性對(duì)照a-PD10500100015002000B2MKO腫瘤體積（mm3）＋/-SEM05101520腫瘤注射后天數(shù)陰性對(duì)照a-PD116.免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在細(xì)胞內(nèi)外的抵抗機(jī)制

—2019ASCOOral:Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitorsICI抵抗的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制ICI抵抗的細(xì)胞外機(jī)制A圖可見(jiàn)導(dǎo)致原發(fā)性或適應(yīng)性耐藥的胞內(nèi)因素，包括缺乏抗原突變，腫瘤抗原表達(dá)缺失，HLA表達(dá)缺失，抗原加工機(jī)制改變，幾種信號(hào)通路的改變（MAPK，PI3K，WNT，IFN）等。B圖可見(jiàn)與獲得性抵抗相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)因素，包括靶抗原的喪失，HLA喪失，改變的干擾素信號(hào)傳導(dǎo)，以及T細(xì)胞功能的喪失。HLA：人類白細(xì)胞抗原；LN：淋巴結(jié);TME：腫瘤微環(huán)境;APC：抗原呈遞細(xì)胞;MHC：主要組織相容性復(fù)合物;TCR：T細(xì)胞受體;TLR：收費(fèi)受體;Treg：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;MDSC：髓源性抑制細(xì)胞;MφII：II型巨噬細(xì)胞CTLA-4，PD1和其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)生耐藥的細(xì)胞外因素包括：T細(xì)胞耗竭和表型改變，免疫抑制細(xì)胞的聚集（Treg，MDSC，II型巨噬細(xì)胞），腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子和代謝物釋放（CSF-1，色氨酸代謝物，TGFβ，腺苷）。Hu-Lieskovan.2019ASCO.Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitors17.ASCO上克服ICI抵抗的策略探討

—2019ASCOOral:Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitorsHu-Lieskovan.2019ASCO.Heterogeneityofresistantmechanismstopd-1checkpointinhibitors講者提出，免疫聯(lián)合治療是克服ICI抵抗的重要且行之有效的措施，成功的免疫聯(lián)合治療策略需要：對(duì)存在每個(gè)患者身上的異質(zhì)性的免疫抵抗機(jī)制有一個(gè)清晰的了解，發(fā)展有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，并且需要整個(gè)學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和政府機(jī)構(gòu)的合作努力。ASCO的一場(chǎng)口頭報(bào)道介紹了克服免疫抵抗的思路，具體包括：“點(diǎn)燃引擎”，如提升抗原暴露數(shù)量與質(zhì)量或激活抗原呈遞細(xì)胞等。“貯滿燃料”，如抗GITR藥物等?！澳米哒系K”，如IDO抑制劑等，“阻止暫停信號(hào)”，如抗PD-1/L1藥物等。18.ASCO/ESMO發(fā)布免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗機(jī)制的新進(jìn)展PD-1抑制劑在抗體結(jié)構(gòu)層面的特性可能影響臨床治療目錄晚期肝癌治療道路曲折，初見(jiàn)曙光免疫治療漸成焦點(diǎn)，需注意潛在問(wèn)題攻克困境與諸多嘗試結(jié)合ASCO/ESMO發(fā)布的新數(shù)據(jù)，再談免疫聯(lián)合治療改造抗體結(jié)構(gòu)以提升抗腫瘤能力19.DahanR,etal.CancerCell.

2015Sep14;28(3):285-95.腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白與T細(xì)胞表面PD-1蛋白結(jié)合，使T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，產(chǎn)生免疫逃逸。PD-1抗體藥物和T細(xì)胞表面的PD-1蛋白結(jié)合，阻斷了腫瘤細(xì)胞表面PD-L1蛋白與PD-1的結(jié)合，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷作用。PD-1抗體藥物的活性與其Fab段相關(guān)，F(xiàn)c段不參與抗腫瘤過(guò)程。免疫抑制髓樣細(xì)胞T細(xì)胞治療性抗體靶向PD-1腫瘤細(xì)胞抗PD-1治療T細(xì)胞髓樣細(xì)胞腫瘤細(xì)胞阻斷抑制性的PD-1信號(hào)，解放免疫抑制PD1PDL1Anti-PD-1PD1PDL1TCRMHCPD1PDL1Fab區(qū)Fc區(qū)PD-1抑制劑因其所具備的天然特性，可能對(duì)臨床治療產(chǎn)生影響PD-1抑制劑作為一種IgG4抗體，可能因抗體所具備的天然特性，對(duì)臨床治療產(chǎn)生影響，如：抗體Fc段與非靶細(xì)胞Fc受體（FcγR）結(jié)合導(dǎo)致的問(wèn)題PD-1抗體在體內(nèi)環(huán)境中存在Fab臂交換的現(xiàn)象部分PD-1抗體存在脫靶效應(yīng)20.PD-1抗體Fc段與FcγR+效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合—可能引發(fā)T細(xì)胞凋亡小鼠體外研究顯示，敲除FcγR的小鼠，PD-1抗體藥物的抗腫瘤活性顯著高于未敲除組，提示抗體與Fc段結(jié)合降低了其抗腫瘤活性StewartR,etal.JournalforImmunoTherapyofCancer2014,2:29.DahanR,etal.CancerCell.

2015Sep14;28(3):285-95治療后天數(shù)腫瘤體積(mm3)野生小鼠給予安慰劑野生小鼠給予抗PD-1藥物敲除抑制性FcγRIIb小鼠給予抗PD-1藥物敲除激活性FcγRs小鼠給予抗PD-1藥物理想中的PD-1抗體：Fab發(fā)揮作用結(jié)合T細(xì)胞PD-1抗原，F(xiàn)c段不發(fā)揮作用若PD-1抗體的Fc段與FcγR親和力高，則表達(dá)PD-1的T細(xì)胞可能因細(xì)胞毒作用(ADCC/ADCP)發(fā)生凋亡PD-1抗體對(duì)Fc段受體敲除小鼠的抗腫瘤效果顯著提高FcγR+效應(yīng)細(xì)胞PD1抗原PDL1抗原Fcγ受體（FcγR）ActivatingFcγR-engagingAbFcγ受體（FcγR）腫瘤細(xì)胞T細(xì)胞PD-1抗體Fc段FcγR+效應(yīng)細(xì)胞（NK細(xì)胞或噬細(xì)胞）引發(fā)ADCC、ADCP效應(yīng)，引起T細(xì)胞凋亡ADCC:抗體依賴性細(xì)胞毒作用(antibody-dependentcellularcytotoxicity)ADCP:抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(antibody-dependentcellularphagocytosis)21.PD-1抗體Fc段與FcγR+效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合—可能引發(fā)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致疾病超進(jìn)展LoRussoG,etal.ClinCancerRes.2019Feb1;25(3):989-999.PD-1抗體Fc段結(jié)合加速腫瘤生長(zhǎng)巨噬細(xì)胞通過(guò)FcγR與免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑結(jié)合，浸潤(rùn)腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)通過(guò)兩種可能途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)：1.巨噬細(xì)胞表面的FcγR與抗體Fc段結(jié)合，從T細(xì)胞表面奪走PD-1抗體藥物2.巨噬細(xì)胞與FcγR結(jié)合，分泌免疫抑制分子IL10，降低T細(xì)胞的殺傷作用PD-1抗體結(jié)合FcγR引發(fā)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，有一部分患者會(huì)產(chǎn)生腫瘤生長(zhǎng)加速的現(xiàn)象，這一現(xiàn)象被稱為超進(jìn)展(hyperprogression,HP)，有研究發(fā)現(xiàn)超進(jìn)展可能與PD-1抗體Fc段與FcγR+效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合誘發(fā)的效應(yīng)相關(guān)。腹腔注射PD-1抗體瘤周注射PD-1抗體天腫瘤體積(mm3)腫瘤體積(mm3)腫瘤體積(mm3)注射僅有Fab段的PD-1抗體天超進(jìn)展：hyperprogression,HP天ABC在無(wú)胸腺的裸鼠上移植H460肺癌細(xì)胞系，A,腹腔注射；B,瘤周注射200μg抗小鼠PD-1抗體或安慰劑，C，腹腔注射僅有Fab段的抗體，箭頭表示抗體注射的時(shí)間無(wú)胸腺細(xì)胞裸鼠，先天缺乏T細(xì)胞免疫，PD-1藥物在該類小鼠中無(wú)抗腫瘤活性，而巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)可能是導(dǎo)致發(fā)生超進(jìn)展現(xiàn)象22.PD-1抗體存在Fab臂交換，潛在影響藥物有效性FRET:熒光共振能量轉(zhuǎn)移RispensT,

et

al.

JBiolChem.2014;289(9):6098-109.與其他人免疫球蛋白亞型相比，已知野生型人IgG4存在單價(jià)與二價(jià)分子構(gòu)相的相互轉(zhuǎn)換。在這種構(gòu)相轉(zhuǎn)換過(guò)程中，不同的IgG4間交換半分子，產(chǎn)生不對(duì)稱的雙特異性抗體，即同一抗體具有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，阻止抗原-抗體免疫復(fù)合物的形成，增加抗體的不穩(wěn)定性，進(jìn)而影響抗體藥物的療效。IgG4存在Fab臂交換現(xiàn)象，潛在影響藥物有效性熒光實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證IgG4的Fab臂交換FRET實(shí)驗(yàn)中，抗體被DyLight488或DyLight594熒光染料標(biāo)記，F(xiàn)ab臂交換的產(chǎn)物可以同時(shí)檢測(cè)到兩種熒光染料的信號(hào)，證實(shí)IgG4的Fab臂交換的存在。DTTDTTEx488nmEx525nmFRET620nm+CH2CH3FcFabVHVLCH1CLS228R409Dy488Dy59423.部分PD-1抗體存在脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致非預(yù)期的不良事件MoH,etal.BrJCancer.2018Aug;119(5):538-545.Huang,etal.ClinCancerRes.2018Mar15;24(6):1296-1304.Huang,etal.Cancer.2019Mar1;125(5):742-749.Zhu,etal.HemaSphere:2018:2(53):41.Qin,etal.AnnalsofOncology29(suppl_8).Qin,shukuipresentedonOct.2018CSCOIOconferenceinGuangzhou.在某PD-1抗體的I/II期研究中，常見(jiàn)特殊的治療相關(guān)不良事件為反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCEP），發(fā)生RCEP的中位時(shí)間為23天。RCEP的不良事件在其他PD-1抗體藥物的研究中未見(jiàn)報(bào)道。反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率形態(tài)學(xué)分型:五種類型在使用該P(yáng)D-1抗體后發(fā)生RCEP的病理標(biāo)本中，觀察到CD4+T和IL-4上調(diào)，伴隨M2型巨噬細(xì)胞增加，并釋放VEGF-A促進(jìn)皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。病理學(xué)特征:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：局部真皮層內(nèi)見(jiàn)大小不等的薄壁血管結(jié)節(jié)狀增生，擴(kuò)張充血，皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生Red-nevus-like

Mulberry-likePatch-likePearl-likeTumor-like紅痣型珍珠型桑椹型斑片型瘤樣型24.部分PD-1抗體存在脫靶效應(yīng)，抗體與血管生成相關(guān)蛋白結(jié)合，導(dǎo)致非預(yù)期不良事件FinlayWJJ,etal.MAbs.2019Jan;11(1):26-44.SHR-1210與VEGFR2受體特異性結(jié)合KDR：VEGFR2蛋白VEGFR2：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2FZD5：卷曲類受體5SFRP2：分泌卷曲相關(guān)蛋白2ULBP2：UL16結(jié)合蛋白2NFATc3:活化T細(xì)胞核因子3芯片分析結(jié)果顯示SHR-1210與VEGFR2、FZD5和ULBP2發(fā)生特異性結(jié)合。VEGFR2與配體結(jié)合,形成二聚體及酪氨酸發(fā)生自身磷酸化,引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的存活,促進(jìn)新生血管形成并維持其完整性，

誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，內(nèi)皮細(xì)胞在此刺激因子作用下增殖,大量增殖的內(nèi)皮細(xì)胞重新排列形成條索狀,刺激成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì),形成新的血管。陽(yáng)性對(duì)照陰性對(duì)照SHR-1210SHR-1210對(duì)血管生成相關(guān)的蛋白具有特異性親和力將相關(guān)抗體與表達(dá)VEGFR2的細(xì)胞結(jié)合，讀取結(jié)合蛋白的熒光信號(hào)，SHR-1210與其鼠源抗體（SHR-1210前身）均與VEGFR2結(jié)合，信號(hào)隨濃度升高而加強(qiáng)。驗(yàn)證了SHR-1210與VEGFR2特異性結(jié)合，并且這種結(jié)合能力在其鼠源抗體中即已經(jīng)存在。0.11101001000Concentration(nM)Luminescence(RLU)0100002000030000400005000060000鼠源單抗SHR-1210陰性對(duì)照FZD5與血管新生相關(guān)，它是SFRP2的受體，通過(guò)鈣調(diào)磷酸酶/NFATc3通路潛在調(diào)節(jié)SFRP2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成。PD1與ULBP2結(jié)合的影響未知。25.ASCO/ESMO發(fā)布免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗機(jī)制的新進(jìn)展PD-1抑制劑在抗體結(jié)構(gòu)層面的特性可能影響臨床治療目錄晚期肝癌治療道路曲折，初見(jiàn)曙光免疫治療漸成焦點(diǎn)，需注意潛在問(wèn)題攻克困境與諸多嘗試結(jié)合ASCO/ESMO發(fā)布的新數(shù)據(jù)，再談免疫聯(lián)合治療改造抗體結(jié)構(gòu)以提升抗腫瘤能力26.CancerImmunolRes.2015May;3(5):436-43.CancerImmunolRes.2016Nov;4(11)：895-902MotzGT,CoukosG.NatRevImmunol.2011;11(10):702-11.ChenandMellman,Immunity.2013Jul25;39(1):1既往機(jī)制研究提示，免疫聯(lián)和可能存在協(xié)同作用免疫聯(lián)合化療PD-1/PD-L1聯(lián)合化療時(shí)，化療可以通過(guò)促進(jìn)釋放抗原和增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞功能提高PD-1/PD-L1的療效，另一方面PD-1/PD-L1可以改善腫瘤免疫微環(huán)境，可能提高腫瘤對(duì)化療的敏感性。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子募集免疫抑制細(xì)胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)等，這些免疫抑制細(xì)胞通過(guò)釋放包括VEGF在內(nèi)的因子促進(jìn)新生血管生成，而VEGF能夠抑制對(duì)多種免疫反應(yīng)，如抑制樹突狀細(xì)胞(DCs)的成熟、激活Treg細(xì)胞等，從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸?？寡苌伤幬锫?lián)合PD-1/PD-L1能夠打破這一機(jī)制?？寡苌伤幬锟梢允鼓[瘤組織內(nèi)異常增生的血管正?；?，這有利于改善腫瘤組織內(nèi)原本免疫抑制的微環(huán)境，促進(jìn)免疫制劑發(fā)揮作用。27.—2019ASCOAbstract2506IAP在阻止細(xì)胞凋亡的過(guò)程中扮演了重要角色，在腫瘤患者中IAP擴(kuò)增，幫助腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生抵抗。而SMAC蛋白可與IAP結(jié)合，抑制其功能，從而減少腫瘤的治療抵抗。因此IAP與檢查點(diǎn)抑制劑可能存在協(xié)同作用。Birinapant是SMAC類似物，通過(guò)下調(diào)TNFα的主要靶點(diǎn)，cIAP1，來(lái)調(diào)節(jié)TNFα對(duì)細(xì)胞的殺傷作用；同時(shí)通過(guò)抑制NF-κB的傳統(tǒng)通路來(lái)增加它的免疫活性。PD-1抑制劑增加了TNFα的生成，增強(qiáng)了birinapant引發(fā)的凋亡信號(hào)。因此Birinapant與PD-1抑制劑的聯(lián)合可能存在協(xié)同作用。SMAC：secondmitochondria-derivedactivatorofcaspases,線粒體促凋亡蛋白IAP：inhibitorofapoptosisproteins，凋亡抑制因子cIAP1:cellularinhibitorofapoptosisproteins,細(xì)胞凋亡抑制因子1GoelS.2019ASCO.ExpandingTheHorizonofRationalImmuno.IO聯(lián)合治療的新機(jī)制——SMAC28.IO聯(lián)合治療的新機(jī)制——STING

STING通路通過(guò)調(diào)控DNA來(lái)調(diào)節(jié)TypeIIFN的生成，后者介導(dǎo)樹狀細(xì)胞的激活，繼而殺傷腫瘤細(xì)胞。STING通路的激活通過(guò)引發(fā)APC聚集和誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞，對(duì)固有免疫和獲得性免疫都有廣泛的影響。MIW85（ADU-S100）是firstinclass的STING激活劑。因此，STING激活劑可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在協(xié)同作用，未來(lái)值得關(guān)注。STING:stimulatorofinterferongenes，干擾素基因刺激蛋白APC：Antigen-presentingcells，抗原遞呈細(xì)胞GoelS.2019ASCO.ExpandingTheHorizonofRationalImmuno.—2019ASCOAbstract250729.IO聯(lián)合治療的新機(jī)制——LAG-3

LAG-3是一個(gè)免疫檢查點(diǎn)受體，通過(guò)MHCII的結(jié)合給激活的T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，在很多類型的腫瘤中表達(dá)上調(diào)。LAG-3的抑制可重新激活被抑制的T細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的殺傷。LAG-3的表達(dá)在黑色素瘤中顯著與抗PD-1藥物抵抗相關(guān)，提示抑制LAG-3可與抗PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。LAG-3:lymphocyteactivationgene3，淋巴細(xì)胞活化基因3GoelS.2019ASCO.ExpandingTheHorizonofRationalImmuno.—2019ASCOAbstract2508Anti-PD-1Anti-PD-130.免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)I

—2019ASCOAbstract2528一項(xiàng)Ib期研究，對(duì)Ramucirumab（Ram）聯(lián)合Durvalumab（Durva）治療全身治療進(jìn)展后的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、胃/胃食管交界（G/GEJ）腺癌和肝細(xì)胞癌（HCC）的治療方案進(jìn)行了評(píng)估。腫瘤緩解根據(jù)RECISTv1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)。接受Ram治療需特別關(guān)注的3/4級(jí)不良事件包括高血壓、出血、靜脈血栓栓塞；接受Durva治療需特別關(guān)注的3/4級(jí)不良事件包括脂肪酶升高（10.7、3.4、10.6%）和AST（3.6、3.4、17.9%）升高。在HCC隊(duì)列中，ORR為11%，DCR為61%，mOS為10.7個(gè)月，mPFS為4.4個(gè)月。基線PD-L1高表達(dá)患者療效更佳，ORR達(dá)18%，mOS達(dá)16.5個(gè)月。Ram聯(lián)合Durva未產(chǎn)生非預(yù)期毒性，并表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性。高PD-L1表達(dá)的HCC患者的結(jié)果值得進(jìn)一步探索。BangYJ,etal.2019ASCOPoster2528.HCCCohortPD-L1subgroup(asdefinedinthefigurekey)Total(n=28)High(n=11)Low(n=15)Objectiveresponserate(ORR),n(%)3(11)2(18)0Diseasecontrolrate(DCR)(CR+PR+SD),n(%)17(61)8(73)7(47)Mediandurationofresponse,mo(95%CI)-(5.6,-)--MedianPFS,mo(95%CI)4.4(1.6,5.7)5.6(1.5,-)2.8(0.7,5.5)MedianOS,mo(95%CI)10.7(5.1,18.4)16.5(5.1,18.4)5.7(1.9,14.4)MedianOSfollow-up,mo(95%CI)20.0(12.9,31.0)--31.免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)II

—2019ASCOAbstract4098病理緩解（%）KasebAO,etal.2019ASCOAbstract4098.本研究是一項(xiàng)評(píng)估nivolumab（A組）或nivolumab聯(lián)合ipilimumab（B組）作為可切除HCC患者術(shù)前治療的隨機(jī)、II期探索性研究。A組患者給予nivolumab240mg，每2周一次，共6周；B組患者同時(shí)接受ipilimumab1mg/kg治療，每6周一次。在最后一個(gè)治療周期后4周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除?；颊咴谇谐g(shù)后繼續(xù)接受輔助免疫治療達(dá)2年。研究主要目的是評(píng)估nivolumab+/-ipilimumab的安全性和耐受性，次要目的包括總緩解率、完全緩解率和疾病進(jìn)展時(shí)間，探索性目的包括評(píng)價(jià)治療前后腫瘤組織和外周血中的免疫學(xué)變化。在本次可切除HCC圍手術(shù)期免疫治療II期初步研究的中期分析中，pCR率為29%，安全性良好，未出現(xiàn)手術(shù)切除延遲。該研究正在進(jìn)行中，其結(jié)果可能有助于HCC圍手術(shù)期治療模式的轉(zhuǎn)變。32.免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)III

—2019ASCOAbstract4012CheckMate040研究的一個(gè)隊(duì)列結(jié)果披露。患者被隨機(jī)分為3組：[A組]NIVO1mg/kg聯(lián)合IPI3mg/kgQ3W（用藥4次）或[B組]NIVO3mg/kg聯(lián)合IPI1mg/kgQ3W（用藥4次），隨后分別給予NIVO240mgq2w或[C組]NIVO3mg/kgQ2W聯(lián)合IPI1mg/kgQ6W。治療持續(xù)至出現(xiàn)不可耐受毒性或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)包括安全性和耐受性。次要研究終點(diǎn)包括ORR（盲法獨(dú)立中心審查根據(jù)RECISTv1.1評(píng)估）、DOR、DCR和OS。總體人群ORR為31%（7例達(dá)到CR），中位DOR為17個(gè)月，DCR為49%，24個(gè)月OS率為40%。A組患者的mOS為23個(gè)月，4例患者達(dá)到CR?？傮w而言，NIVO聯(lián)合IPI的耐受性良好；37%的患者發(fā)生了3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE；最常見(jiàn)為瘙癢和皮疹）；5%的患者發(fā)生了3-4級(jí)導(dǎo)致停藥的TRAE。ORR(%)Yau,etal.2019ASCOAbstract4012.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0036912151821242730333639Time(months)OverallSurvivalRate(%)ArmB12.5ArmC12.7msArmA22.8No.atriseNIVO1+IPIQ3WMVO3

+IPIQ3WMVO3Q2w

+IPIQ3W50494945414239363632302729262427182225142225142023142021132019131572421200033.免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)IV

—2019ASCOAbstract4072KudoM,etal.2019ASCOAbstract4072.N=22RECISTv1.1mRECISTforHCCORR,%(95%CI)13.6(2.9-34.9)31.8(13.9-54.9)DCR,%(95%CI)68.2(45.1-86.1)68.2(45.1-86.1)Bestoverallresponse,n(%)CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluable03(13.6)12(54.5)6(27.3)1(4.5)2(9.1)5(22.7)8(36.4)6(27.3)1(4.5)Median,mo(95%CI)PFS*DOR?TTPTTP?OS*5.5(1.9-7.4)5.5(3.7-7.3)5.5(1.9-7.31.9(1.9-3.7)12.7(8.0-NE)3.8(1.9-7.3)5.6(1.9-7.3)3.8(1.9-7.3)1.9(1.8-3.7)12.7(8.0-NE)Event-freerateat6mo,%(95%CI)PFS*38.1(18.3-57.8)33.3(14.9-53.1)Event-freerateat12mo,%(95%CI)OS*54.5(32.1-72.4)一項(xiàng)avulumab聯(lián)合阿西替尼一線治療晚期HCC患者的1b期研究，晚期/轉(zhuǎn)移性HCC患者接受avelumab10mg/kgIVQ2W聯(lián)合阿昔替尼5mgBID，治療直至進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受毒性或退出研究，研究終點(diǎn)包括安全性和客觀緩解率。根據(jù)RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6%（95%CI，2.9%-34.9%）和31.8%（95%CI，13.9%-54.9%）其中9%患者達(dá)到PR（mRECIST），mOS為12.7個(gè)月，1年OS達(dá)54.5%，mPFS為3.9個(gè)月，后續(xù)研究仍在繼續(xù)。34.免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)V

—2019ASCOAbstract4074本研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂、多中心II期臨床研究，初治晚期HCC或BTC患者接受卡瑞利珠單抗（3mg/kgi.v.，q2w）聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX治療方案。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECISTv1.1評(píng)估的ORR和根據(jù)CTCAE4.03評(píng)估的安全性。在34例可評(píng)價(jià)HCC患者中，ORR為26.5%，DCR為79.4%，中位至緩解時(shí)間（TTR）為2.0個(gè)月（1.5-5.7），9例緩解患者中有6例緩解仍在持續(xù)，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）（3.3-11.5+個(gè)月）。中位PFS為5.5個(gè)月，中位總生存期未達(dá)到。LlovetJ,etal.2019ASCOAbstract4074.HCC(n=34)Confirmedobjectiveresponse,nCompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluable091870ORRinevaluablepatients(%;95%CI)9(26.5;12.9-44.4)DCRinevaluablepatients(%;95%CI)27(79.4;62.1-91.3)TTR(mo),median(range)2.0(1.5-5.7)DoR(mo),median(range)NotreachedOngoing,n/N(%)6/9(66.7)TumorresponsesofHCCTumorresponsesofHCC0100200300400500600700StudyDaysCRPRSDPDOngoing35.OralLBA39：GO30140：atezolizumab+貝伐珠單抗

作用于初治不可切的HCC患者的隨機(jī)有效性和安全性結(jié)果該研究納入了首次免疫檢查點(diǎn)抑制劑+VEGF抑制劑vs.免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥的隨機(jī)分析分層因素為地理分布（初日本外的亞洲vs.世界其余地域），大血管侵犯和/或肝外擴(kuò)散（是vs.否）和AFP水平（<400ng/mLvs.≥400ng/ml）允許crossover組A組F目的評(píng)價(jià)不可切HCC患者使用atezolizumab+貝伐珠單抗的安全性和有效性評(píng)價(jià)不可切HCC患者使用atezolizumab+貝伐珠單抗vs.atezolizumab的安全性和有效性主要終點(diǎn)ORR（IRF評(píng)價(jià)的RECIST1.1）安全性PFS（IRF評(píng)價(jià)的RECIST1.1）安全性關(guān)鍵次要終點(diǎn)其他有效性終點(diǎn)（INV-和IRF-評(píng)價(jià)的RECIST1.1和IRF評(píng)價(jià)的HCCmRECIST）OS2019ESMOLBA39入組患者：按照RECIST1.1可度量的疾病ECOGPS0/1合適的血液學(xué)和器官功能Child-Pugh評(píng)分A組高于B7，F(xiàn)組為A既往無(wú)系統(tǒng)治療，包括抗CTLA-4，抗PD-1或抗PD-L1抗體組A：1LHCCatezolizumab

1200mgIVq3w+貝伐珠單抗15mg/kgIVq3w組F：1LHCCatezolizumab

1200mgIVq3w+貝伐珠單抗15mg/kgIVq3watezolizumab

1200mgIVq3w直至失去臨床獲益或不可接受的毒性生存隨訪R1:1不可切HCC患者的治療選擇較少，IO聯(lián)合VEGF受體拮抗劑是潛在的治療選擇。此項(xiàng)Ib期研究是第一個(gè)隨機(jī)研究來(lái)評(píng)價(jià)atezolizumab±貝伐珠單抗（組F），以及atezolizumab單藥聯(lián)合貝伐珠單抗（組A）的安全性和有效性。免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)Ⅵ

—2019ESMOOralLBA39,GO30140：atezolizumab+貝伐珠單抗作用于初治不可切的HCC患者的隨機(jī)有效性和安全性結(jié)果36.—2019ESMOOralLBA39,GO30140組A主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)atezolizumab+貝伐珠單抗（N=104）IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1確認(rèn)的ORR,n(%)(95%CI)CR,n(%)PR,n(%)37(36)(26-46)12(12)25(24)41(39)(30-50)16(15)25(24)34(33)(24-43)3(3)31(30)SD,n(%)PD,n(%)DCR,n(%)37(36)25(24)74(71)33(32)25(24)74(71)44(42)20(19)78(75)進(jìn)行中的緩解,n(%)n=3728(76)n=4128(68)n=3424(71)中位DCR，月(95%CI)NE(11.8-NE)NE(11.8-NE)NE(11.7-NE)DCR范圍，月

≥9個(gè)月,n(%)

≥12個(gè)月,n(%)1.6+-31.0+20(54)11(30)1.6+-31.0+25(61)11(27)3.5–31.0+21(62)12(35)主要終點(diǎn)：確認(rèn)的ORR中位隨訪12.4個(gè)月atezolizumab+貝伐珠單抗（N=104）PFSIRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1事件數(shù)(%)69(66)69(66)75(72)中位PFS(95%CI),月7.3(5.4-9.9)7.3(5.4-9.9)7.4(5.6-10.7)6個(gè)月PFS率,%54555612個(gè)月PFS率,%353538OS死亡數(shù)(%)47(45)中位OS(95%CI),月17.1(13.8-NE)6個(gè)月OS率,%8212個(gè)月OS率,%63次要終點(diǎn)：PFS和OS2019ESMOLBA3937.—2019ESMOOralLBA39,GO301402019ESMOLBA39IRFRECIST1.1IRFHCCmRECISTINVRECIST1.1阿特珠+貝伐(n=60)阿特珠(n=59)阿特珠+貝伐(n=60)阿特珠(n=59)阿特珠+貝伐(n=60)阿特珠(n=59)事件數(shù)(%)35(58%)39(66%)34(57%)39(66%)35(58%)44(75%)HR(80%CI)0.55(0.40-0.74)0.54(0.40-0.74)0.44(0.33-0.60)mPFS，月(95%CI)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.6(3.6-7.4)3.4(1.9-5.2)5.7(3.5-9.3)2.0(1.9-3.7)中位隨訪6.6個(gè)月IRF評(píng)價(jià)的RECIST1.112100IRF評(píng)價(jià)的HCCmRECIST月atezolizumab+貝伐珠單抗(n=60)atezolizumab

(n=59)908070605040302010036912++++++P=0.0108PFS(%)月atezolizumab+貝伐珠單抗(n=60)atezolizumab

(n=59)0369100908070605040302010+++++0INV評(píng)價(jià)的RECIST1.1月atezolizumab+貝伐珠單抗(n=60)atezolizumab

(n=59)++1009080706050403020100036912+++++6028177502502atezolizumab+貝伐珠單抗(n=60)atezolizumab

(n=59)60281775025026028150502503組F主要終點(diǎn)：聯(lián)合組PFS顯著長(zhǎng)于單藥組38.—2019ESMOOralLBA39,GO301402019ESMOLBA39組F關(guān)鍵次要終點(diǎn)：聯(lián)合組緩解率優(yōu)于單藥組IRFRECIST1.1atezo+貝伐(n=60)atezo(n=59)確認(rèn)的ORR,n(%)(95%CI)12(20)(11-32)10(17)(8-29)CR1(2)3(5)PR11(18)7(12)SD,n(%)28(47)19(32)非CR/非PD,n(%)01(2)PD,n(%)17(28)25(42)DCR,n(%)40(67)29(49)中位DCR，月(95%CI)NE(NE)NE(3.7-NE)39.—2019ESMOOralLBA39,GO301402019ESMOLBA39組F：聯(lián)合組安全性和耐受性良好最常見(jiàn)Aes(≥15%的患者),n(%)atezo+貝伐(n=60)atezo

(n=58)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)蛋白尿14(23)3(5)1(2)0食欲減退8(13)09(15)0疲乏12(20)06(10)0皮疹12(20)06(10)0腹瀉9(15)1(2)7(12)0高血壓9(15)3(5)1(2)1(2)腹部疼痛9(15)04(7)0最常見(jiàn)SAEs(≥2%的患者),n(%)阿特珠+貝伐(n=60)阿特珠(n=58)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)肺炎2(3)1(2)00骨折002(3)1(2)最常見(jiàn)的AESIs(≥5%的患者),n(%)atezo+貝伐(n=60)atezo

(n=58)任何級(jí)別3-4級(jí)任何級(jí)別3-4級(jí)AtezolizumabAESI

皮疹12(20)06(10)0

AST升高3(5)2(3)8(14)2(3)

腹水4(7)02(3)0

血膽紅素升高4(7)2(3)7(12)1(2)

ALT升高3(5)05(9)0

甲狀腺功能減退3(5)01(2)0貝伐珠單抗AESI

蛋白尿14(23)3(5)1(2)0

高血壓9(15)3(5)1(2)1(2)

鼻出血7(12)01(2)0AESI：特殊的不良事件組A數(shù)據(jù)顯示atezolizumab+貝伐珠單抗的臨床緩解有意義且可持續(xù)組F數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合用藥與單藥相比的優(yōu)越性兩組治療均可耐受，毒性可管理atezolizumab+貝伐珠單抗可能成為不可切HCC患者的治療選擇40.免疫聯(lián)合治療的新數(shù)據(jù)Ⅵ

—2019ESMOPoster747P,Lenvatinib+pembrolizumab用于不可切HCC患者的Ib期研究：更新結(jié)果lenvatinib12或8mg/d（基于體重），口服+pembrolizumab200mgIV，

第一天，q3wDLT試驗(yàn)（第一部分）n=6患者不適用于其他療法在第一個(gè)周期使用DLT評(píng)估耐受性擴(kuò)大試驗(yàn)（第二部分）n=~94既往無(wú)uHCC的系統(tǒng)治療主要入組標(biāo)準(zhǔn)uHCCBCLCB期（不適用TACE）或C期Child-PughAECOGPS0-1依據(jù)mRECIST至少一個(gè)可測(cè)量的靶病灶主要終點(diǎn)安全性和耐受性O(shè)RR和DOR（基于IIR的mRECIST和RECIST1.1）次要終點(diǎn)和探索性終點(diǎn)PFSTTPOSPKPembrolizumab的抗藥性抗體腫瘤評(píng)價(jià)根據(jù)IR和IIR的mRECIST，和IIR的RECIST1.1DLT：劑量限制性毒性

uHCC：不可切的HCCIR：研究者評(píng)估IIR：獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估2019ESMOabstract747Plenvatinib是一個(gè)多激酶抑制劑，pembrolizumab是一個(gè)抗PD-1抗體，lenvatinib單藥已被批準(zhǔn)用于uHCC的一線治療，pembrolizumab單藥也在二線治療中顯示顯著療效，本項(xiàng)Ib期研究旨在探索兩藥聯(lián)合用于uHCC治療的安全性和有效性41.有效性截止2018.12.31，共納入67例患者（第一部分，n=6，第二部分，n=61）中位隨訪時(shí)間：第一部分：27.1個(gè)月；第二部分：8.6個(gè)月；總體：11.7個(gè)月有效性匯總lenvatinib+pembrolizumab（N=67）mRECISTIRmRECISTIIRRECIST1.1IIR最佳客觀緩解,n(%)CRPR

未確認(rèn)的PR

SD

PD

未知/不可評(píng)估4(6.0)24(35.8)2(3.0)28(41.6)6(9.0)5(7.5)5(7.5)26(38.8)4(6.0)26(38.8)5(7.5)5(7.5)1(1.5)21(31.3)5(7.5)35(52.2)6(9.0)4(6.0)ORR，n(%)95%CI28(41.8)(29.8-54.5)31(46.3)(34.0-58.9)22(32.8)(28.5-45.4)ORR(包括未確認(rèn)的緩解)n(%)95%CI30(44.8)(32.6-57.4)35(52.2)(39.7-64.6)27(40.3)(28.5-53.0)中位DOR，月（95%CI）18.7(6.9-NE)9.0(6.9-NE)11.0(5.6-NE)中位TTR，月（范圍）2.6(1.2-11.8)2.4(1.1-7.6)2.8(1.3-7.7)DCR，n(%)95%CI56(83.6)(72.5-91.5)57(85.1)(74.3-92.6)57(85.1)(74.3-92.6)中位PFS，月（95%CI）9.7(7.5-26.3)9.7(5.3-13.8)9.5(5.6-11.8)中位TTP，月（95%CI）26.3(9.7-26.3)11.8(9.6-18.0)9.7(7.7-NE)中位OS，月（95%CI）20.4(11.0-NE)2019ESMOabstract747P腫瘤體積變化百分比（mRECISTIIR）與基線的改變百分比(%)周正在治療的患者治療中斷的患者-10040200-20-40-60-80600612182430364248546066787284909630%50%75%PFS和OS（mRECISTIIR）百分比(%)月mPFS=9.7個(gè)月（95%CI5.3-13.8）mOS=20.4個(gè)月（95%CI11.0-NE）十審查0.70.90.60.51.00.80.40.30.20.10.0012345678910111213141516171819202122232425262728最大縮瘤百分比（mRECISTIIR）與基線的改變百分比(%)DLT部分(n=6,m=6)擴(kuò)大部分(n=61,m=54)40200-20-40-60-80-30%-50%-75%-100PDPDPDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDPDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDPRPRPRPRPRSDSDPRPRPRPRPRPRSDPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRPRCRCRCRCRCRPRPRPRSD—2019ESMOPoster747P42.—2019ESMOPoster747P安全性研究顯示強(qiáng)大的抗腫瘤活性，ORR為46%，中位PFS為9.7個(gè)月，該療法已被認(rèn)證為突破性療法未觀察到意料外的安全性事件，毒性可管理Lenvatinib+pembrolizumab治療uHCC患者耐受性可接受，抗腫瘤活性良好TEAE：治療誘發(fā)的不良事件TEAElenvatinib+pembrolizumab（N=67）最常見(jiàn)的3或4級(jí)TEAE（≥5%）任何分級(jí)3或4級(jí)高血壓29(43.3)13(19.4)AST升高21(31.3)12(17.9)低鈉血癥12(17.9)8(11.9)ALT升高14(20.9)7(10.4)