急性CO中毒的診治

急性一氧化碳中毒

CO的理化特性

含碳物質(zhì)燃燒不完全，都可產(chǎn)生一氧化碳(CO)CO是無色、無臭、無味的氣體、氣體比重0.967。CO中毒分為：生活性中毒和生產(chǎn)性中毒發(fā)病機(jī)制COCOHb240倍是氧合血紅蛋白(O2Hb)解離速度的1／3600COHb阻止O2Hb解離，血氧不易釋放給組織造成細(xì)胞缺氧。CO＋二價(jià)鐵損害線粒體功能肌球蛋白影響氧從毛細(xì)血管彌散到細(xì)胞內(nèi)的線粒體還原型的細(xì)胞色素氧化酶的二價(jià)鐵結(jié)合抑制細(xì)胞色素氧化酶活性影響細(xì)胞呼吸和氧化過程阻礙對(duì)氧的利用＋血紅蛋白(Hb)病理變化大腦和心臟最易遭受損害能量代謝障礙，腦細(xì)胞內(nèi)水腫、腦細(xì)胞間質(zhì)水腫，腦循環(huán)障礙。心肌細(xì)胞受損可見缺血性損害或心內(nèi)膜下多發(fā)性梗死。機(jī)理：血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧→腫脹，腦血循環(huán)障礙；缺氧時(shí)腦內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物蓄積→血管通透性增加→腦細(xì)胞間質(zhì)水腫。腦循環(huán)障礙→腦血栓形成、皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)局灶性缺血壞死及廣泛的脫髓鞘改變→少數(shù)發(fā)生遲發(fā)性腦病。在24小時(shí)內(nèi)死亡者，血呈櫻桃紅色。各臟器充血水腫和點(diǎn)狀出血臨床表現(xiàn)急性中毒的表現(xiàn)：按中毒程度可分三級(jí)（正常血液中COHb可達(dá)5％～10％）一、輕度中毒

a)出現(xiàn)不同程度的頭痛、頭昏、心悸、四肢無力、惡心、嘔吐等;b)原有冠心病患者可出現(xiàn)心絞痛c）脫離中毒環(huán)境吸入新鮮空氣或氧療，癥狀很快消失。血液碳氧血紅蛋白濃度10%-20%。臨床表現(xiàn)

除有上述癥狀外，患者還可出現(xiàn)呼吸困難、幻覺、視物不清、判斷力下降、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等；意識(shí)障礙表現(xiàn)為嗜睡、意識(shí)模糊或淺昏迷，呼吸、血壓、脈搏可有改變。經(jīng)氧療等搶救后可恢復(fù)正常且無明顯并發(fā)癥。血液碳氧血紅蛋白濃度30%-40%。二、中度中毒臨床表現(xiàn)三、重度中毒

具備以下任何一項(xiàng)者:

1.意識(shí)障礙程度達(dá)深昏迷或去皮質(zhì)綜合征狀態(tài)。

2.患者有意識(shí)障礙且并發(fā)有下列任何一項(xiàng)表現(xiàn)者:a)腦水腫;b)休克或嚴(yán)重的心肌損害;c)肺水腫;d)呼吸衰竭;e)上消化道出血;f)腦局灶損害如錐體系或錐體外系損害體征。碳氧血紅蛋白濃度可高于50%。3.死亡率高，幸存者多有不同程度的后遺癥。急性中毒的表現(xiàn)中毒后遲發(fā)腦病的表現(xiàn)意識(shí)障礙恢復(fù)后，經(jīng)過2～60天，

再次出現(xiàn)一系列神經(jīng)、精神障礙的臨床表現(xiàn)?！凹儆凇本褚庾R(shí)障礙：呈癡呆木僵、譫妄狀態(tài)或去大腦皮層狀態(tài);錐體外系神經(jīng)障礙：出現(xiàn)帕金森氏綜合征的表現(xiàn);表情淡漠、肌張力增強(qiáng)、靜止震顫、前沖步態(tài)。錐體系神經(jīng)損害：如偏癱、病理反射陽性或小便失禁等大腦皮質(zhì)局灶性功能障礙：如失語、失明、不能站立、繼發(fā)性癲癇。腦神經(jīng)及周圍神經(jīng)損害：視神經(jīng)萎縮、聽神經(jīng)損害、周圍神經(jīng)病變其它癥狀急性一氧化碳中毒時(shí)還可出現(xiàn)腦外其他器官的異常，如受壓部位皮膚可出現(xiàn)紅腫和水泡、肌肉腫痛、心電圖或肝、腎功能異常，單神經(jīng)病或聽覺前庭器官損害等。這些異常均不如中樞神經(jīng)癥狀出現(xiàn)得早，僅見于部分患者，或?yàn)橐贿^性。實(shí)驗(yàn)室檢查血液COHb測(cè)定加堿法1~2滴血，3~4ml水，1~2滴10%氫氧化鈉COHb增多正常血液分光鏡檢查法腦電圖檢查：可發(fā)現(xiàn)中度及高度異常，可見彌漫性低波幅慢波，與缺氧性腦病進(jìn)展相平行。頭部CT檢查：可發(fā)現(xiàn)腦部有病理性密度減低區(qū)。COHb≥50％時(shí)才呈陽性反應(yīng)脫離中毒現(xiàn)場(chǎng)8小時(shí)以內(nèi)盡早抽取靜脈血淡紅色綠色診斷原則

根據(jù)吸入較高濃度一氧化碳的接觸史和急性發(fā)生的中樞神經(jīng)損害的癥狀和體征，結(jié)合血中碳氧血紅蛋白(HbCO)及時(shí)測(cè)定的結(jié)果，現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查及空氣中一氧化碳濃度測(cè)定資料，并排除其他病因后，可診斷為急性一氧化碳中毒。

鑒別診斷

輕度急性一氧化碳中毒需與感冒、高血壓、食物中毒、美尼爾氏綜合征等鑒別，中度及重度中毒者應(yīng)注意與其他病因(如糖尿病、腦卒中、腦膜炎、安眠藥中毒等)引起的昏迷鑒別，對(duì)遲發(fā)腦病患者，需與其他精神病、帕金森氏病、腦血管病等進(jìn)行鑒別診斷。

治療脫離CO的接觸糾正缺氧吸人純氧30—40分鐘3個(gè)大氣壓的純氧20分鐘高壓氧艙治療迅速糾正缺氧吸人新鮮空氣4小時(shí)防治腦水腫目前最常用20%甘露醇快速靜滴，也可注射呋塞米脫水。三磷酸腺苷、糖皮質(zhì)激素也有助于緩解腦水腫。頻繁抽搐首選地西泮10-20mg靜脈注射，抽搐停止后可實(shí)施人工冬眠。治療促進(jìn)腦細(xì)胞代謝能量合劑（三磷酸腺苷、輔酶A、細(xì)胞色素C）；大量維生素C；甲氯芬酯（氯酯醒）250-500mg肌注；胞磷膽堿500-1000mg加入5%葡萄糖溶液250ml靜滴，每日一次。對(duì)遲發(fā)腦病者，可給予高壓氧、糖皮質(zhì)激素、血管擴(kuò)張劑或抗帕金森氏病藥物與其他對(duì)癥與支持治療。防治并發(fā)癥和后發(fā)癥治療a)輕度中毒者，可給予氧氣吸入及對(duì)癥治療;b)中度及重度中毒者應(yīng)積極給予常壓口罩吸氧治療，有條件時(shí)應(yīng)給予高壓氧治療。c）呼吸停止時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行人工呼吸和機(jī)械通氣?？偨Y(jié)急性一氧化碳中毒患者如繼發(fā)腦水腫(意識(shí)障礙加重，出現(xiàn)抽搐或去大腦強(qiáng)直，病理反射陽性，腦電圖慢波增多或視神經(jīng)乳頭水腫)、肺水腫、呼吸衰竭、休克、嚴(yán)重心肌損害或上消化道出血，皆提示病情嚴(yán)重?？偨Y(jié)血液碳氧血紅蛋白(COHb)如果高于10%，可提示有較高濃度一氧化碳接觸史，對(duì)本病診斷及鑒別診斷有參考意義。但脫離中毒現(xiàn)場(chǎng)后，血中COHb濃度即下降，并與臨床表現(xiàn)程度有時(shí)可不平行。故COHb檢測(cè)若不及時(shí)，不宜作為診斷分級(jí)的依據(jù)。停止接觸一氧化碳8h以上的患者，因COHb多在10%以下，一般已無必要進(jìn)行COHb檢查。

總結(jié)CO中毒引起的組織缺氧，造成一定時(shí)間內(nèi)全腦缺血缺氧。臨床上輕則頭昏嘔吐，重則昏迷抽搐，呼吸循環(huán)衰竭和死亡。部分一氧化碳中毒后存活的病人，無再接觸CO，在中毒癥狀消失后2～60天（平均5.7天）再出現(xiàn)腦功能異常，這就是一氧化碳中毒比較特異的損傷--遲發(fā)性神經(jīng)精神癥（delayedneuropsychiatricseguelea,DNS）亦稱遲發(fā)性腦病。主要表現(xiàn)為：頭痛、煩燥、淡漠，注意力不集中，認(rèn)知障礙，遺忘癥、緘默癥、尿便失禁、步態(tài)失調(diào)等?？偨Y(jié)急性一氧化碳中毒遲發(fā)腦病與后遺癥不同。后者的癥狀直接由急性期延續(xù)而來，而遲發(fā)腦病系指急性一氧化碳中毒昏迷蘇醒后，經(jīng)過一段時(shí)間的假愈期，突然出現(xiàn)以意識(shí)精神障礙、錐體外系或錐體系損害為主的腦病表現(xiàn)，故中度及重度急性一氧化碳中毒患者昏迷清醒后，應(yīng)觀察2個(gè)月，在觀察期間宜暫時(shí)脫離一氧化碳作業(yè)?；仡櫺匝芯恐赋觯阂谎趸贾卸竞髞碓\病人中2%～30%出現(xiàn)DNS。謝謝！急性移植物抗宿主病的防治2013年9月急性GVHD的防治一般概念及發(fā)病機(jī)制影響因素診斷與鑒別診斷預(yù)防一線治療及療效判定二線治療HLA配型與急性GVHD的發(fā)生020406080100%Grades2-4GVHDHLA-identical

related1-Ag-mismatched

related2/3-Ag-mismatched

relatedHLA-matched

unrelated1-Ag-mismatched

unrelatedAdaptedfromSzydloR,JClinOncol1997CausesofDeathafterTransplantsperformedin

2008-2009（CIBMTR）UnrelatedDonorInfection(16%)Other(29%)Organ

Failure(6%)PrimaryDisease(33%)NewMalignancy(1%)GVHD(15%)SUM-WW11_17.pptHLA-identicalSiblingInfection(12%)Other(21%)PrimaryDisease(47%)GVHD(14%)OrganFailure(4%)NewMalignancy(1%)GVHD發(fā)生的條件移植物必須含有免疫活性細(xì)胞受者必須表達(dá)供者沒有的組織相容性抗原(主要或次要)受者必須無力發(fā)動(dòng)摧毀植入細(xì)胞的相關(guān)反應(yīng)

（Billingham，1966）GVHD的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

主要組織相容性抗原（MHC）

次要組織相容性抗原（MiHA）其它非HLA基因

KIR遺傳多態(tài)性

細(xì)胞因子基因多態(tài)性

GVHD病理生理學(xué)的三個(gè)動(dòng)因

GVHD是供者淋巴細(xì)胞對(duì)所遇到的來自宿主的“異物”作出的正常反應(yīng)，是一種過度的生理炎癥反應(yīng)在Allo-HSCT中，供者淋巴細(xì)胞被輸入一個(gè)已有嚴(yán)重?fù)p害的宿主體內(nèi)?；A(chǔ)疾病、移植前感染、預(yù)處理，均使內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞發(fā)生了炎癥前改變GVHD的靶器官皮膚、腸道和肝臟（肺、骨髓、…）均廣泛暴露在細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)胞炎性分子之中，這些物質(zhì)可觸發(fā)并放大局部炎癥

急性GVHD病理生理學(xué)：三個(gè)階段細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)學(xué)說組織損傷宿主細(xì)胞分泌炎性因子抗原遞呈供者T細(xì)胞激活、增殖、分泌↓

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”↑效應(yīng)階段急性GVHD靶器官和組織損害Pathophysiologyofacutegraft-versus-hostdisease主要靶器官經(jīng)典靶器官皮膚肝臟腸道其他靶器官？肺骨髓……HSC,HPC?Cytokines?Niche?OsteoblastsvascularendothelialprecucersOtherBoneMarrowaGVHDShonoetal.Blood,2010115:5401-5411SuppressionofHematopoiesisCytopenia

DelayedImmunerecoveryAnemiaSeverinfectionBleedingComplicationsGVHDTargets:Bonemarrow?重度aGVHD患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細(xì)胞減少，對(duì)造血刺激因子治療反應(yīng)欠佳，治療上依賴成分輸血。

aGVHD是造血功能低下的主要危險(xiǎn)因素，血小板減少是影響預(yù)后的因素之一。aGVHD合并造血抑制者預(yù)后差NoGVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(onelineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%NonRelapseMortality%GVHDCytopenia(onelineage)BicytopeniaPancytopeniaIncidence%36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNonRelapseMortality%15.3%42.6%38TheroleofdonorderivedCD4+andCD8+cellsinthedevelopmentofcGVHDcGVHDinmurinemodelsismoredonorTcelldoseandsurvivaltimedependentHDdonorCD4+cellsaremorepotentininductionofaGVHD,LDdonorCD8+TcellsaremorepotentininductionofcGVHDDonorCD8+cellsintransplantsaresufficienttoinduceaGVHD,thesubsequentdevelopmentofcGVHDrequireshelpfromdenovo-generateddonor-derivedTcellsdevelopingintheGVHDdamagedthymusdenovo-generateddonor-derivedCD4+TcellsbutnotCD8+TcellscanmediatethymicdamageandcGVHDdevelopmentDamagetomTECsbydonorCD8+Tcellsleadstodefectivenegativeselectionofdenovo-generatedautoreactiveTcellsearlyafterHCTWuTao,etal.JI2013急性GVHD的危險(xiǎn)因素

供者方面因素

受者方面因素供者方面因素HLA相合的程度（親緣/無關(guān)）：主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。性別不同（女性→男性）：H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見較嚴(yán)重GVHD的主要原因。有妊娠(流產(chǎn))史或輸血的女供男性，急性GVHD發(fā)生率較高，妊娠或輸血通過異基因抗原使女性供者致敏。干細(xì)胞來源：急性GVHD發(fā)生程度從強(qiáng)至弱：外周血移植﹥骨髓移植﹥臍血移植。受者方面因素年齡因素：受者年齡(包括供者年齡)越大，GVHD的發(fā)生率增加感染因素：感染可觸發(fā)GVHD，細(xì)菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反應(yīng)，受感染細(xì)胞可更強(qiáng)地表達(dá)HLA抗原輸血因素：受者移植前反復(fù)多次輸血，急性GVHD風(fēng)險(xiǎn)增加預(yù)處理方案：增強(qiáng)預(yù)處理的強(qiáng)度(特別是TBI)，急性GVHD發(fā)生率增高GVHD的預(yù)防：預(yù)防方案、藥物種類及用藥劑量均對(duì)GVHD有影響預(yù)防GVHD清髓性預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防:CsA+短程MTX,他克莫司+MTX與其等效ATG可包括在無關(guān)供者移植的預(yù)防方案中，可減少無關(guān)供者移植的cGVHD發(fā)生率、提高QOLEBMT–ELNrecommendations，2013預(yù)防GVHD—RIC標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案為CsA和MMF。ATG可減少無關(guān)供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其預(yù)防方案，劑量和用法同清髓性預(yù)處理CsA：可予靜注或口服，劑量與清髓性移植相同?？诜┝繛?2?mg/kg/day，–1d開始，分2次,1/12h。其余與清髓移植相同。MMF：劑量為30mg/kg/d，分兩次口服，+1d起，劑量據(jù)毒性調(diào)整。同胞移植應(yīng)用1月，無關(guān)的或不匹配供體移植應(yīng)用3個(gè)月。難治復(fù)發(fā)者可提早減量停藥。EBMT–ELNrecommendations，201345預(yù)防GVHD的免疫抑制藥物APCTnaiveAgIL-1,TNFApoptosis

Agprocessing/presentation

Thalidomide,Chloroquine,TresperimusT-cellreceptor

ATG,OKT3，Visilizumab（抗CD3）Co-stimulation

ATG,CTLA4-Ig,anti-CD40/CD40LEarlyactivation

Cyclosporine,TacrolimusLateactivation

Sirolimus,LeflunomideIL-2receptor

Daclizumab,BasiliximabCellcycle

Methotrexate,MycophenolateCytokines

Methotrexate,Mycophenolate,anti-TNFApoptosis

ATG,Campath-1（anti-CD52）IL-2rIL-2Infliximab體外或體內(nèi)T細(xì)胞去除（TCD）體外TCD：成熟的T淋巴細(xì)胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細(xì)胞后能有效地預(yù)防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同時(shí)移植物排斥率和白血病復(fù)發(fā)率上升。體內(nèi)TCD：使用ATG或抗CD25單克隆抗體，通常用于無關(guān)供體移植或HLA單倍體相合移植GVHD的預(yù)防。但要注意免疫抑制劑有時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生。診斷與預(yù)后標(biāo)志物1、IL2Rα、TNFR1、HGF、IL82、彈力素（Elafin），一種有抗菌作用的蛋白酶，可以作為皮膚GVHD的血漿標(biāo)志物3、再生胰島衍生蛋白3α(REG3α)，小腸內(nèi)一種抗細(xì)菌蛋白，可作為腸道GVHD的標(biāo)志物，可鑒別感染、預(yù)處理毒副作用，并且可以預(yù)測(cè)對(duì)激素的治療反應(yīng)，血漿濃度高提示激素耐藥。

AndrewC.Harris.BritishJofHaematology.160,288–302(2013)

Plasmaprotein急性GVHD臨床表現(xiàn)發(fā)生率：約40%（10%-80%）發(fā)生時(shí)間：通常在移植后100天內(nèi)發(fā)生主要靶器官：皮膚（81%）、肝臟（54%）、胃腸道（50%）其他表現(xiàn)：發(fā)熱和造血功能不良等

累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟★皮膚GVHD(斑丘疹)：最常見和最早發(fā)生,HLA相合同胞移植發(fā)生中位天數(shù)20天★腸道GVHD（腹瀉）：往往出現(xiàn)在皮膚

GVHD之后，常在1個(gè)月之內(nèi)發(fā)生★肝臟GVHD（黃疸）：出現(xiàn)相對(duì)較晚，常在移植后30-40天之后出現(xiàn)主要靶器官表現(xiàn)主要靶器官aGVHD的分期分期皮膚肝臟腸道Ⅰ斑丘疹體表面積＜25%膽紅素：34～50μmol/L腹瀉量＞500ml/日Ⅱ斑丘疹體表面積＜50%膽紅素：51～102μmol/L腹瀉量＞1000ml/日Ⅲ全身廣泛紅斑丘疹體表面積>50%膽紅素：103～255μmol/L腹瀉量＞1500ml/日Ⅳ全身廣泛紅斑丘疹伴水皰或皮膚剝脫膽紅素：>255μmol/L大量腹瀉伴腹痛，腸梗阻五、急性GVHD診斷及分度分度皮膚腸道肝臟生活能力Ⅰ(輕度)Ⅰ-Ⅱ00正常Ⅱ(中度)Ⅰ-ⅢⅠⅠ輕度降低Ⅲ(重度)Ⅱ-ⅢⅡ-ⅢⅡ-Ⅲ明顯降低Ⅳ(極重度)Ⅱ-ⅣⅡ-ⅣⅡ-Ⅳ極度降低急性GVHD的鑒別診斷藥物副作用感染性疾病急性GVHD的治療急性GVHD的治療指征:

常定為Ⅱ度GVHD，但需全面考慮病情；通常認(rèn)為當(dāng)皮疹面積≥50%，或有肝臟、胃腸損害持續(xù)48小時(shí)或在24h內(nèi)迅速進(jìn)展，就應(yīng)開始GVHD治療。甲基強(qiáng)的松龍(MP):MP是治療急性GVHD的常用藥物，治療劑量從1mg-20mg(kg·d)均有使用，臨床多采用2mg(kg·d)劑量并分次(1次/6h-12h)給予；通常與CsA聯(lián)用。一線治療MP2mg/kg/d與MP10mg/kg/d治療aGVHD，兩者實(shí)際生存率無明顯差異一線治療MP如何減藥H.JoachimDeeg.BLOOD,2007,109:4119-4226治療有反應(yīng)：5天后劑量減半至1mg/kg；1mg/kg之后減藥：10-30天減半治療無反應(yīng)：二線治療一線治療—激素如何減量用多長(zhǎng)時(shí)間可以完成減量？一項(xiàng)研究：30例aGVHD經(jīng)強(qiáng)的松60mg/m2治療14天，隨機(jī)分配到“短”或“長(zhǎng)”周期減量組短者用86天完成減量，強(qiáng)的松總量2,275mg/m2長(zhǎng)者用147天完成減量，總劑量為6300mg/m2二組GVHD緩解的中位時(shí)間分為42天和30天（P<0.01)二組在減量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相關(guān)并發(fā)癥、前6個(gè)月住院天數(shù)及6個(gè)月生存率均相似ASBMTrecommendations，2012一線治療—激素如何減量激素減量的最佳速率尚未確定減量過快aGVHD癥狀可能加重或復(fù)發(fā)減量過慢可能增加激素相關(guān)毒副作用在一個(gè)近3倍范圍的總激素劑量并未影響結(jié)果減量應(yīng)在GVHD表現(xiàn)明顯改善后盡快開始最初減量速率推薦為每3到5天減量0.2mg/kg/day當(dāng)強(qiáng)的松劑量已減到20-30mg/day后，減量應(yīng)放緩最佳的減量策略有待于aGVHD的多中心臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行BMTCTN

0302和0802ASBMTrecommendations，2012一線治療—合并用藥甲強(qiáng)龍或強(qiáng)的松單獨(dú)使用，仍然是aG